Производные пиперидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Производные пиперидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии.

Хемокины играют важную роль в иммунных и воспалительных ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включающих в себя астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз. Эти небольшие секретируемые молекулы представляют собой увеличивающееся надсемейство белков массой 8-14 кДа, характеризуемых консервативным фрагментом из четырех цистеинов. Надсемейство хемокинов можно разделить на две основные группы, обладающие характерными структурными фрагментами: семейства Cys-X-Cys (С-Х-С) и Cys-Cys (C-C). Их различают на основании единственной аминокислотной вставки между МН-проксимальной парой цистеиновых остатков и идентичности последовательностей.

Хемокины С-Х-С включают в себя несколько сильных хемоаттрактантов и активаторов нейтрофилов, таких как интерлейкин-8 (ИЛ-8) и нейтрофилактивирующий пептид 2 (NAP-2).

Хемокины C-C включают в себя сильные хемоаттрактанты моноцитов и лимфоцитов, но не нейтрофилов, такие как моноцитарные хемотаксические белки человека 1-3 (МСР-1, МСР-2 и МСР-3), RANTES (регулируемый активацией фактор, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками), эотаксин и макрофагальные воспалительные белки 1α и 1β (MIP-1α и MIP-1β).

Исследования продемонстрировали, что действия хемокинов опосредованы подсемействами рецепторов, сопряженных с G-белком, среди которых имеются рецепторы, обозначенные CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 и CXCR4. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарств, поскольку агенты, которые модулируют эти рецепторы, могут быть полезны в лечении расстройств и заболеваний, таких как расстройства и заболевания, упомянутые выше.

Поэтому в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение общей формулы

где m представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆галогеноалкил, С₁-С₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), С₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или С₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

р представляет собой 0 или 1;

Z¹ представляет собой связь или группу (CH₂)_q, где q представляет собой 1 или 2;

Z² представляет собой связь или группу СН₂, при условии, что оба Z¹ и Z² одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН₂ или NH;

R² представляет собой группу

;

n представляет собой 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо представляет собой С₁-С₆алкильную, С₁-С₆алкоксикарбонильную, -СН₂OH или карбоксильную группу;

каждый R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу либо R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁-С₄алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла, либо каждый R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R⁸ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкильную группу или он связан с R⁴, как определено выше;

каждый R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу либо R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

каждый R¹¹ и R¹² независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу;

R¹⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁵ представляет собой карбоксил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонилС₁-С₆алкил или группу -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂CH₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OCH₂C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)OR¹⁹ или -NHC(O)R²⁰;

t представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆галогеноалкил, С₁-С₆галогеноалкокси, -NR²¹R²², С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), С₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR²³R²⁴, -NR²⁵C(O)(NH)_vR²⁶, фенил или С₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

каждый R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом, либо R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R¹⁹ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R²⁰ представляет собой группу С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₁-С₆циклоалкил, адамантил, С₅-С₆циклоалкенил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, включающую в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, каждая из которых может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонила, С₁-С₆алкоксикарбонила, фенила и -NHC(O)-R²⁷;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, либо R²¹ и R²² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

каждый R²³ и R²⁴ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

v представляет собой 0 или 1;

R²⁵ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу;

R²⁶ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкоксикарбонилом, и

R²⁷ представляет собой С₁-С₆алкил, амино (-NH₂) или фенильную группу;

либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

Применительно к настоящему описанию алкильная замещающая группа или алкильная группировка в замещающей группе может быть линейной или разветвленной. Когда R⁹ и R¹⁰ (или R¹⁷ и R¹⁸, или R²¹ и R²²) представляют собой насыщенный гетероцикл, понятно, что единственный присутствующий гетероатом представляет собой атом азота, к которому присоединены R⁹ и R¹⁰ (или R¹⁷ и R¹⁸, или R²¹ и R²²). В определении R²⁰ следует отметить, что насыщенная или ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система может быть алифатической или ароматической.

Целое число m предпочтительно представляет собой 1 или 2.

Каждый R¹ независимо представляет собой галоген (например, хлор, фтор, бром или иод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), С₁-С₆, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄галогеноалкил (например, трифторметил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄галогеноалкокси (например, трифторметокси), -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилтио (например, метилтио или этилтио), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Наиболее предпочтительно каждый R¹ независимо представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор), циано, нитро, С₁-С₆алкокси (в частности, метокси), С₁-С₆алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил) или С₁-С₆алкилкарбониламино (в частности, метилкарбониламино). Каждый R¹, в частности, представляет собой атом галогена.

Q предпочтительно представляет собой атом кислорода.

Каждый R³ независимо представляет собой С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), -CH₂OH или карбоксильную группу. Предпочтительно R³ представляет собой метил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, -СН₂0Н или карбоксильную группу.

Каждый R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁-С₄алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла (например, циклогексила или предпочтительно циклопентила), либо каждый R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл (предпочтительно циклопентил).

R⁸ представляет собой атом водорода, С₁-С₆, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или он связан с R⁴, как определено выше.

Каждый R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

Каждый R¹¹ и R¹² независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонильной замещающей группой.

R¹³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R¹⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкокси или С₁-С₆-, предпочтительно, С₁-С₄алкоксикарбонилом.

R¹⁵ представляет собой карбоксил, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), С₁-С₆алкоксикарбонилС₁-С₆алкил, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонил С₁-С₄алкил (например, метоксикарбонилметил или метоксикарбонилэтил), или группу -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂CH₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OCH₂C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)OR¹⁹ или -NHC(O)R²⁰.

Предпочтительно R¹⁵ представляет собой С₁-С₄алкокси (в частности, метокси), С₁-С₄алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил или этилкарбонил), С₁-С₄алкоксикарбонилС₁-С₄алкил (в частности, метоксикарбонилметил или метоксикарбонилэтил), -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂СН₃, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸ или, в особенности, -NHC(O)R²⁰.

Каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген (например, хлор, фтор, бром или иод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄галогеноалкил (например, трифторметил), С₁-С₆-, предпочтительно, С₁-С₄галогеноалкокси (например, трифторметокси), -NR²¹R²², С₃-С₆циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилтио (например, метилтио или этилтио), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилсульфонил (например, метилсульфонил,этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(О)NR²³R²⁴, -NR²⁵C(О)-(NH)vR²⁶, фенил или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Предпочтительно, каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор), циано, С₁-С₄алкокси (в частности, метокси), С₁-С₄алкоксикарбонил (в частности, метоксикарбонил), С₁-С₄галогеноалкил (в частности, трифторметил), С₁-С₄алкилкарбонил (в частности, метилкарбонил), фенил или С₁-С₄алкил (например, метил или трет-бутил).

Каждый R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом или, более предпочтительно, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонилом, в особенности метоксикарбонилом, либо R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

R¹⁹ представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно, С₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом или, более предпочтительно, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонилом, в особенности метоксикарбонилом,

R²⁰ представляет собой С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₆алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), С₂-С₆-, предпочтительно С₂-С₄алкенил, С₃-С₆циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), адамантил, С₅-С₆циклоалкенил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, включающую в себя по меньшей мере один гетероатом (например, один, два, три или четыре гетероатома), выбранный из азота, кислорода и серы, каждая из которых может быть возможно замещена одним или более чем одним (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), карбоксила, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкила (например, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила или н-гексила), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилтио (например, метилтио или этилтио), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкилкарбонила (например, метилкарбонила, этилкарбонила, н-пропилкарбонила, изопропилкарбонила, н-бутилкарбонила, н-пентилкарбонила или н-гексилкарбонила), С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила или этоксикарбонила), фенила и -NHC(O)-R²⁷.

Насыщенная или ненасыщенная 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической) и может включать в себя до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры кольцевых систем, которые могут использоваться, включают в себя пирролидинил, пиперидинил, пиразолил, тиазолидинил, тиенил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, фуранил, тиазолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, триазолил, тетразолил или пиридинил.

Каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), либо R²¹ и R²² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

Каждый R²³ и R²⁴ независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонильной замещающей группой.

R²⁵ представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R²⁶ представляет собой атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкокси или С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонилом.

R²⁷ представляет собой С₁-С₆-, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), амино или фенильную группу.

Предпочтительные соединения по данному изобретению включают в себя следующие:

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидинил]амино}гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

N-[5-хлор-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид,

N-[4-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)[1,1'-дифенил]-3-ил]ацетамид,

N-[3-ацетил-2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-фторфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-гидроксипропокси)фенил]изобутирамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]-2,2-диметилпропионамид,

N-[5-хлор-2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-фторфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-5-цианофенил]ацетамид,

би(трифторацетат) N-(2-{[(2S)-3-({-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидроксипропил]окси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(2R)-3-[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)ацетамид,

N-(2-{[3-({1-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил}амино)-2-гидрокси-2-метилпропил]окси}фенил)ацетамид,

N-(2-{(2S)-3-[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}-фенил)ацетамид,

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамид,

N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,

N-{4-фтор-2-[((2S)-3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]фенил}ацетамид,

N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,

N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-фторфенил]ацетамид,

N-[4-фтор-2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-хлорбензил)пирролидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-бромбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]бензамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метоксифенил]ацетамид,

N-[2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-6-фторфенил]ацетамид,

N-[2-фтор-6-(3-{[1-(4-фторбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)фенил]ацетамид,

2-(3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропокси)-N-метилбензамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)бензамид,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)бензамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)бензамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-6-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид,

2-{3-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид,

2-{3-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид,

2-{3-[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид,

2-{3-[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-N-метилбензамид,

(2-{3-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[1-(3-хлорбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

(2-{3-[1-(3-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)амид 3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,

N-(2-{3-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3-хлор-4-фторбензил)-пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}-фенил)-ацетамид,

N-(2-{3-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид и

N-(2-{3-[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-иламино]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения формулы (I), как оно определено выше, при котором

(а) соединение общей формулы

где m, n, Z¹, Z², R¹ и R³ являются такими, как определено в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в формуле (I), или

(б) соединение общей формулы

где m, n, Z¹, Z², R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где L¹ представляет собой атом водорода или уходящую группу (например Li, когда Q представляет собой СН₂), a Q и R² являются такими, как определено в формуле (I), или

(в) соединение общей формулы

где m, n, Z¹, Z², R¹ и R³ являются такими, как определено в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в формуле (I),

и, возможно, после (а), (б) или (в) превращают соединение формулы (I) в еще одно соединение формулы (I) и/или образуют фармацевтически приемлемые соль или сольват соединения формулы (I).

Способ по данному изобретению может быть легко осуществлен в растворителе, например органическом растворителе, таком как спирт (например, метанол или этанол), углеводород (например, толуол) или ацетонитрил, при температуре, например, 15°С или выше, такой как температура, находящаяся в диапазоне от 20 до 120°С.

Соединения формул (II), (III), (IV), (V), (VI) и (VII) или имеются в продаже, хорошо известны из литературы, или могут быть легко получены с использованием известных способов.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в дополнительные соединения формулы (I) с использованием стандартных способов. Например, соединение формулы (I), где R¹⁵ представляет собой -NHC(O)CH₃, может быть превращено в еще одно соединение формулы (I), где R¹⁵ представляет собой -NH₂, путем реакции гидролиза в присутствии соляной кислоты.

Специалисту в данной области техники понятно, что в способе по настоящему изобретению в исходных реактивах или промежуточных соединениях может потребоваться защита защитными группами некоторых функциональных групп, таких как гидроксильная или аминогруппы. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать в себя на подходящей стадии удаление одной или более чем одной защитной группы.

Введение и удаление защиты с функциональных групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), и "Protective Groups in Organic Synthesis", 2^nd edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-lnterscience (1991).

Соединения формулы (I) выше могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соль или сольват, предпочтительно соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах. Понятно, что данное изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров соединений формулы (I) и их смесей, включая рацематы. Применение таутомеров и их смесей также составляет аспект настоящего изобретения. Предпочтительные оптические изомеры представляют собой (S)-энантиометры.

Соединения формулы (I) обладают активностью в качестве фармацевтических препаратов, в частности в качестве модуляторов активности хемокиновых рецепторов (в частности, рецептора хемокина MIP-1α), и могут применяться в лечении аутоиммунных, воспалительных, пролиферативных, гиперпролиферативных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, включающих в себя отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Примеры этих состояний следующие:

(1) (респираторный тракт) заболевания дыхательных путей, включающие в себя хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), такое как необратимое ХОЗЛ; астму, такую как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная и пылевая астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей); бронхит; острый, аллергический, атрофический ринит и хронический ринит, включающий в себя хронический ринит с образованием казеозных масс, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит и медикаментозный ринит; пленчатый ринит, включающий в себя крупозный, фибринозный и псевдомембранозный ринит, и скрофулезный ринит; сезонный ринит, включающий в себя нервный ринит (сенную лихорадку) и вазомоторный ринит; саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит и родственные заболевания, пневмосклероз и идиопатическую интерстициальную пневмонию;

(2) (кости и суставы) ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена и системный склероз;

(3) (кожа) псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиодерматиты, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, увеит, гнездная алопеция и весенний конъюнктивит;

(4) (желудочно-кишечный тракт) глютенчувствительная целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пищевые аллергии, которые имеют проявления, не связанные с кишечником, например мигрень, ринит и экзема;

(5) (другие ткани и системное заболевание) рассеянный склероз, атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), красная волчанка, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, тяжелая псевдопаралитическая миастения, диабет типа I, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, синдром Джоба, лепроматозная лепра, синдром Сезари и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

(6) (отторжение аллотрансплантата) острое и хроническое, например, после трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы; хроническая гомологичная болезнь;

(7) виды рака, в частности немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и сквамозная саркома;

(8) заболевания, при которых ангиогенез связан с повышенными уровнями хемокинов (например, NSCLC), и

(9) муковисцидоз, удар, реперфузионное повреждение в сердце, головном мозге, периферических конечностях и сепсис.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определены выше, для применения в терапии.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше, в изготовлении лекарства для применения в терапии.

Применительно к настоящему описанию термин "терапия" также включает в себя "профилактику", если не указано иначе. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует интерпретировать соответствующим образом.

Согласно данному изобретению также предложен способ лечения воспалительного заболевания у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше.

Согласно данному изобретению также предложен способ лечения заболевания дыхательных путей у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть им, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены выше.

Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка будет, безусловно, изменяться в зависимости от используемого соединения, способа ведения, желаемого лечения и указанного расстройства. Суточная дозировка соединения формулы (I) может находиться в диапазоне от 0,001 до 30 мг/кг.

Соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут использоваться сами по себе, но, как правило, вводятся в форме фармацевтической композиции, где соединение формулы (I)/соль/сольват (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно включает в себя от 0,05 до 99 мас.% (процент по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, причем все проценты по массе рассчитаны исходя из массы всей композиции.

Согласно