Конденсированные гетероциклические сукцинимидные соединения

Конденсированные гетероциклические сукцинимидные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к конденсированным циклическим соединениям, к способам использования таких соединений для лечения заболеваний, связанных с рецептором ядерного гормона, таких как раковые заболевания, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Уровень техники

Рецепторы ядерного гормона (NHR) составляют многочисленное надсемейство лиганд-зависимых и специфичных к последовательности факторов транскрипции. Члены этого надсемейства оказывают влияние на транскрипцию либо непосредственно, через специфическое связывание с промотором целевых генов (Evans, Science 240: 889-895 (1988)), либо косвенно, через белок-белковые взаимодействия с другими факторами транскрипции (Jonat et al., Cell 62: 1189-1204 (1990), Schuele et al., Cell 62: 1217-1226 (1990), и Yang-Yen et al., Cell 62: 1205-1215 (1990)). Надсемейство рецепторов ядерного гормона (также известное как "надсемейство рецепторов стеорид/тиреоидных гормонов") включает рецепторы для множества гидрофобных лигандов, включая кортизол, альдостерон, эстроген, прогестерон, тестостерон, витамин D3, тиреоидный гормон и ретиноевую кислоту (Evans, 1988, supra). Дополнительно к этим обычным рецепторам ядерного гормона надсемейство включает ряд белков, которые не имеют известных лигандов, называемые орфановыми рецепторами ядерных гормонов (Mangelsdorf et al., Cell 83: 835-839 (1995), O'Malley et al., Mol. Endocrinol. 10: 1293 (1996), Enmark et al., Mol. Endocrinol. 10, 1293-1307 (1996) и Giguere, Endocrin. Rev. 20, 689-725 (1999)). Обычные рецепторы ядерных гормонов вообще являются трансактиваторами в присутствии лиганда и могут быть активными репрессорами или транскрипционно инертными в отсутствие лиганда. Некоторые из орфановых рецепторов проявляют себя так, как если бы они были транскрипционно инертными в отсутствие лиганда. Остальные, тем не менее, проявляют себя как существенные активаторы или репрессоры. Эти орфановые рецепторы ядерного гормона находятся под контролем повсеместных лигандов, которые являются неидентифицированными или не нуждаются в связывании лигандами для проявления их активности.

Одновременно с другими факторами транскрипции рецепторы ядерного гормона имеют модульную структурную формулу, включающую три отдельные области: N-конечный домен вариабельной длины, содержащий транскрипционную активационную функцию AF-I, высоко сохраненный ДНК-связанный домен и умеренно сохраненный лиганд-связанный домен. Лиганд-связанный домен ответственен не только за связывание специфического лиганда, но также содержит транскрипционную активационную функцию, называемую AF-2, и димеризационный домен (Wurtz et al., Nature Struc. Biol. 3, 87-94 (1996), Parker et al. Nature Struc. Biol. 3, 113-115 (1996) и Kumar et al. Steroids 64, 310-319 (1999)). Хотя полная белковая последовательность этих рецепторов может значительно изменяться, все они проявляют как общее структурное расположение, показывающее отклонение от родового архитипа, так и существенную гомологию (особенно идентичность последовательности) на лиганд-связанном домене.

Связанные со стероидом рецепторы ядерного гормона (SB-NHR) составляют надсемейство рецепторов ядерного гормона. Эти рецепторы похожи тем, что они проявляют более сильную гомологию последовательности друг к другу, особенно в лиганд-связанном домене (LBD), по сравнению с другими членами NHR надсемейства (Evans, 1988, supra), и все они используют лиганды, основанные на стероиде. Некоторыми примерами этого надсемейства NHR являются андрогеновый рецептор (AR), эстрогеновый рецептор (ER), прогестероновый рецептор (PR), глюкокортикоидный рецептор (GR), минералокортикоидный рецептор (MR), альдостероновый рецептор (ALDR) и рецептор стероида и ксенобиотика (SXR) (Evans et al, WO 99/35246). На основании сильной гомологии последовательности LBD, некоторые орфановые рецепторы могут также являться членами SB-NHR подсемейства.

Согласно высокой гомологической последовательности, обнаруженной у LBD для каждого SB-NHR, природные лиганды для каждого происходят от общего стероидного ядра. Примеры некоторых лигандов, основанных на стероиде и используемых членами SB-NHR, включают кортизол, альдостерон, эстроген, прогестерон, тестостерон и дигидротестостерон. Специфичность конкретного лиганда, основанного на стероиде, по отношению одного SB-NHR к другому, получают различным замещением в стероидном ядре. Высокое сродство связывания с конкретным SB-NHR, определяемое высоким уровнем специфичности по отношению к этому конкретному SB-NHR, может достигаться только незначительными структурными изменениями в стероидном ядре (например, Waller et al., Toxicol. AppI Pharmacol. 137, 219-227 (1996) и Mekenyan et al., Environ. Sd. Technol. 31, 3702-3711 (1997), сродство связывания для прогестерона по отношению к андрогенному рецептору в сравнении с тестостероном).

Описаны многочисленные синтетически полученные стероидные и нестероидные агонисты и антагонисты членов SB-NHR семейства. Многие из этих лигандов агонистов и антагонистов используются клинически для лечения множества медицинских заболеваний у человека. RU486 является примером синтетического агониста PR, который используется в качестве средства для контроля родов (Vegeto et al., Cell 69: 703-713 (1992)), и Флутамид является примером антагониста AR, который используется для лечения рака простаты (Neri et al, Endo. 91,427-437 (1972)). Тамоксифен является примером тканевого специфического модулятора функции ER, который используется для лечения рака груди (Smigel, J. Nati Рак Inst. 90, 647-648 (1998)). Тамоксифен может действовать как антагонист ER в ткане груди и как агонист ER в кости (Grese et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14105-14110 (1997)). Из-за тканеизбирательных действий, проявляемых Тамоксифеном, этот агент и подобные ему агенты, называются "частичным агонистом" или "частичным антагонистом". Дополнительно к синтетически полученным неэндогенным лигандам, неэндогенные лиганды для NHR могут быть получены из пищевых продуктов (Regal et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 223, 372-378 (2000) и Hempstock et al., J. Med. Food 2, 267-269 (1999)). Флаваноидные фитоэстрогены являются примером неприродного лиганда для SB- NHR, которые легко получают из пищевых продуктов, таких как соя (Quella et al., J. din. Oncol. 18, 1068-1074 (2000) и Banz et al., J. Med. Food 2, 271-273 (1999)). Способность модулировать транскрипционную активность индивидуального NHR добавлением небольшой молекулы лиганда делает их идеальными мишенями для разработки фармацевтических средств для множества заболеваний.

Как указано выше, неприродные лиганды могут быть синтетически получены для использования в качестве модуляторов функции NHR. В случае с NHR получение неприродного лиганда может включать идентификацию ядра структуры, которое имитирует систему ядра природного стероида. Это может достигаться случайным скринингом против некоторых NHR или направленными подходами, используя доступные кристаллические структуры множества NHR лиганд-связанных доменов (Bourguet et al., Nature 375, 377-382 (1995), Brzozowski, et al., Nature 389, 753-758 (1997), Shiau et al., Cell 95, 927-937 (1998) и Tanenbaum et al., Proc. Natl. Acad. Sd. USA 95, 5998-6003 (1998)). Различное замещение в таком стероид-имитирующем ядре может привести к получению агентов с селективностью для одного рецептора по отношению к другому.

Дополнительно, такие модификации могут использоваться для получения агентов с агонистической или антагонистической активностью для конкретного SB-NHR. Различное замещение в стероид-имитирующем ядре может привести к получению ряда высоко специфичных агонистов и антагонистов со специфичностью, например, для ER по отношению к PR, по отношению к AR, по отношению к GR, по отношению к MR. Такой подход различного замещения сообщался, например, для модуляторов, основанных на хинолине, для стероидного NHR в J. Med. Chem., 41, 623 (1999); WO 9749709; US 5696133; US 5696130; US 5696127; US 5693647; US 5693646; US 5688810; US 5688808 и WO 9619458, все включены в настоящее изобретение в качестве ссылок.

Соединения настоящего изобретения включают ядро, которое выступает как имитатор стероида, и являются полезными в качестве модуляторов функции связанных со стероидом рецепторов ядерного гормона, а также других NHR, описанных далее.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к конденсированным циклическим соединениям формулы I и их солям, которые в особенности полезны в качестве модуляторов функции рецептора ядерного гормона:

Как используют в формуле I, а также в описании, радикалы имеют следующие значения, если иное не обозначено, и являются для каждого случая независимо выбранными из:

G, которая представляет собой арильную или гетероцикло (например, гетероарильную) группу, где

указанная группа представляет собой моно- или полициклическую группу, замещенную по одному или более положениям, предпочтительно водородом, алкилом или замещенным алкилом, алкенилом или замещенным алкенилом, алкинилом или замещенным алкинилом, галогеном, циклоалкилом или замещенным циклоалкилом, циклоалкенил или замещенным циклоалкенилом, арилом или замещенным арилом, гетероцикло или замещенным гетероцикло, арилалкилом или замещенным арилалкилом, гетероциклоалкилом или замещенным гетероциклоалкилом, CN, R¹OC=О, R¹C=О, R¹C=S, R¹HNC=О, R¹R²NC=О, HOCR³R³', нитро, R¹OCH₂, R¹O, NH₂, NR⁴R⁵, SR¹, S=OR¹, SO₂R¹, SO₂OR¹, SO₂NR¹R¹', (R¹O)(R¹O)P=О, оксо, (R¹)(R^1')P=О, или (R^1')(NHR¹)P=О;

Z₁ представляет собой О, S, NH или NR⁶;

Z₂ представляет собой О, S, NH или NR⁶;

a₁ представляет собой CR⁷ или N;

А₂ представляет собой CR⁷ или N;

Y представляет собой J-J'-J'', где J представляет собой (CR⁷R^7')n и n=0-3, J' представляет собой связь или О, S, S=О, SO₂, NH, NR⁷, С=О, ОС=O, NR¹C=O, CR⁷R⁷', С=CR⁸R⁸', R²P=О, R²P=S, R²OP=О, R²NHP=О, ОР=OOR², ОР=ONHR², ОР=OR², OSO₂, С=NR⁷, NHNH, NHNR⁶, NR⁶NH, N=N, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикло или замещенный гетероцикло или арил или замещенный арил и J'' представляет собой (CR⁷R⁷)n и n=0-3, где Y не является связью;

W представляет собой CR⁷R^7'-CR⁷R⁷', CR⁸=CR⁸', CR⁷R^7'-C=О, NR⁹-CR⁷R^7', N=CR⁸, N=N, NR⁹-NR⁹', S-CR⁷R^7', SO-CR⁷R⁷', SO₂-CR⁷R⁷', циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикло или замещенный гетероцикло или арил или замещенный арил, где когда W не является NR⁹-CR⁷R^7', N=CR⁸, N=N, NR⁹-NR⁹', S-CR⁷R⁷', SO-CR⁷R⁷', SO₂CR⁷R⁷ или гетероцикло или замещенным гетероцикло, тогда J' должен быть О, S, S=О, SO₂, NH, NR⁷, ОС=О, NR¹C=О, ОР=OOR², ОР=ONHR², OSO₂, NHNH, NHNR⁶, NR⁶NH, или n=N;

Q₁ представляет собой Н, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, арилалкил или замещенный арилалкил, алкинил или замещенный алкинил, арил или замещенный арил, гетероцикло (например, гетероарил) или замещенный гетероцикло (например, замещенный гетероарил), галоген, CN, R¹ОС=О, R⁴С=O, R⁵R⁶C=O, HOCR⁷R⁷', нитро, R¹OCH₂, R¹O, NH₂, C=OSR¹, SO₂R¹ или NR⁴R⁵;

Q₂ представляет собой Н, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, арилалкил или замещенный арилалкил, алкинил или замещенный алкинил, арил или замещенный арил, гетероцикло (например, гетероарил) или замещенный гетероцикло (например, замещенный гетероарил), галоген, СН, R¹OC=О, R⁴C=О, R⁵R⁶NC=О, HOCR⁷R⁷', нитро, R¹OCH₂, R¹O, NH₂, C=OSR¹, SO₂R^l или NR⁴R⁵;

L представляет собой связь, (CR⁷R^7')n NH, NR⁵, NH (CR⁷R^7')n, или NR⁵(CR⁷R⁷')n, где n=0-3;

R¹ и R¹ каждый независимо представляют собой Н, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикло или замещенный гетероцикло, циклоалкилалкил или замещенный циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или замещенный циклоалкенилалкил, гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, арил или замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;

R² представляет собой алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикло или замещенный гетероцикло, циклоалкилалкил или замещенный циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или замещенный циклоалкенилалкил, гетероциклоалкил или замещенным гетероциклоалкил, арил или замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил;

R³ и R³ каждый независимо представляют собой Н, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикло или замещенный гетероцикло, циклоалкилалкил или замещенный циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или замещенный циклоалкенилалкил, гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, арил или замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил, галоген, CN, гидроксиламин, гидроксамид, алкокси или замещенный алкокси, амино, NR¹R², тиол, алкилтио или замещенный алкилтио;

R⁴ представляет собой Н, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкения или замещенный циклоалкенил, гетероцикло или замещенный гетероцикло, циклоалкилалкил или замещенный циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или замещенный циклоалкенилалкил, гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, арил или замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил, R¹C=О, R¹NHC=О, SO₂OR¹ или SO₂NR¹R¹';

R⁵ представляет собой алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикло или замещенный гетероцикло, циклоалкилалкил или замещенный циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или замещенный циклоалкенилалкил, гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, арил или замещенным арил, арилалкил или замещенный арилалкил, R¹C=О, R¹NHC=О, SO₂R¹, SO₂OR¹ или SO₂NR¹R¹';

R⁶ представляет собой алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикло или замещенный гетероцикло, циклоалкилалкил или замещенный циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или замещенный циклоалкенилалкил, гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, арил или замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил, CN, ОН, OR¹, R¹C=О, R¹NHC=О, SO₂R¹, SO₂OR¹ или SO₂NR¹R¹';

R⁷ и R⁷ каждый независимо представляют собой Н, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикло или замещенный гетероцикло, циклоалкилалкил или замещенный циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или замещенный циклоалкенилалкил, гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, арил или замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил, галоген, CN, OR¹, нитро, гидроксиламин, гидроксиламид, амино, NHR⁴, NR²R⁵, NOR¹, тиол, алкилтио или замещенный алкилтио, R¹С=О, R¹OC=О, R¹NHC=О, SO₂R¹,SOR¹, РО₃R¹R¹', R¹R¹NC=О, С=OSR¹, SO₂R¹, SO₂OR¹, или SO₂NR¹R¹', или, где

A₁ или А₂ содержит группу R⁷ и W содержит группу R⁷, указанные R⁷ групп A₁ или А₂ и W вместе образуют гетероциклическое кольцо;

R⁸ и R^8' каждый независимо представляют собой Н, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикло или замещенный гетероцикло, циклоалкилалкил или замещенный циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или замещенный циклоалкенилалкил, гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, арил или замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил, нитро, галоген, CN, OR¹, амино, NHR⁴, NR²R⁵, NOR¹, алкилтио или замещенный алкилтио, С=OSR¹, R¹OC=О, R¹С=О, R¹NHC=О, R¹R^1'NC=О, SO₂ OR¹, S=OR¹, SO₂R¹, PO₃R¹R¹', или SO₂NR¹R¹'; и

R⁹ и R^9' каждый независимо представляют собой Н, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикло или замещенный гетероцикло, циклоалкилалкил или замещенный циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или замещенный циклоалкенилалкил, гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, арил или замещенный арил, арилалкил или замещенный арилалкил, CN, ОН, OR¹, R¹С=О, R¹OC=О, R¹NHC=О, SO₂R¹, SO₂ OR¹ или SO₂NR¹R¹';

Соединения формулы I являются новыми, предпочтительная подгруппа имеет следующую формулу Ia:

где G, L, Z₁, Z₂, A₁, A₂, Q₁ и Q₂ имеют значения, определенные выше;

Y' представляет собой J-J'-J", где J представляет собой (CR⁷R^7')n и n=0-3, J' представляет собой связь или О, S, S=О, SO₂, NH, NR⁷, CR⁷R⁷', R²P=О, R²P=S, R²OP=O, R²NHP-O, OP=OOR², OP=ONHR², OSO₂. NHNH, NHNR⁶, NR⁶NH, N=N, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил или гетероцикло или замещенный гетероцикло и J'' представляет собой (CR⁷ R⁷')n и n=0-3, где Y не является связью; и

W' представляет собой CR⁷R^7'-CR⁷R^7', CR⁷R⁷'-C=О, NR⁹-CR⁷R⁷', N=CR⁸, N=N, NR⁹-

NR⁹', циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикло или замещенный гетероцикло или арил или замещенный арил, где, когда W не является NR⁹-CR⁷R⁷', N=CR⁸, N=N, NR⁹-NR⁹' или гетероцикло или замещенный гетероцикло, тогда J¹ может быть О, S, S=О, SO₂, NH, NR⁷, ОР=OOR², ОР=ONHR², OSO₂, NHNH, NHNR⁶, NR⁶NH или N=N; или альтернативно,

Y' представляет собой NR⁷-CR⁷R^7' и W представляет собой CR⁸=CR⁸'; или альтернативно,

Y' представляет собой CR⁷R^7'-C=О и W' представляет собой NR⁹-CR⁷R⁷';

где R², R⁶, R⁷, R^7', R⁸, R⁹ и R⁹' являются, как определено выше, и при условии, что (1) когда Y является -О-, Q₁ и Q₂ являются водородом, Z₁ и Z₂ являются О, W' является -СН₂-СН₂-, и A₁ и А₂ представляют собой СН, тогда G-L не является фенилом, однозамещенным фенилом или фенилом, который является замещенным двумя или больше следующими группами: метокси, галоген, NO₂, метилом, СН₃-S-, ОН, CO₂Н, трифторметилом, -С(O)-С₆Н₅, NH₂,4-7-эпокси, гексагидро-1N-изоиндол-1,3(2Н)дионом или -С(O)-СН₃;

(2) когда Y¹ является -О-, Q₁ и Q₂ являются водородом, Z₁ и Z₂ являются О, W' представляет собой СН₂-СН₂, и один из A₁ и А₂ представляет собой СН и другой является CR⁷, тогда G-L не является незамещенным фенилом;

(3) когда Y' является -О-, Q₁ и Q₂ являются водородом, Z₁ и Z₂ являются О, W' является СН₂-СН₂, и один из A₁ и А₂ является СН и другой является С-СН₃, тогда G-L не является фенилом, замещенным хлором и/или метилом;

(4) когда Y¹ является -О- или -S-, Q₁ и Q₂ являются водородом, Z₁ и Z₂ являются О, W' является СН₂-СН₂ и один из A₁ и А₂ является СН, а другой является СН или С-алкилом, тогда G-L не является N-замещенным пиперазин-алкил- или N-замещенным имидазолидин-алкил-;

(5) когда Y' является -О-; Q₁ и Q₂ являются водородом, Z₁ и Z₂ являются О, W' является CH₂-CH₂, и A₁ и А₂ являются СН, тогда G-L не является оксазолом или триазолом;

(6) когда Y¹ является -О-; Q₁ и Q₂ являются водородом или метилом, Z₁ и Z₂ являются О, W' является СН₂-СН₂, и A₁ и А₂ являются СН или С-СН₃, тогда G-L не является тиазолом или замещенным тиазолом (кроме того, такие соединения, где G-L является необязательно замещенным тиадиазолом или частично насыщенным тиазолом необязательно удаляют при условии, когда A₁ и А₂ оба являются СН);

(7) когда Y' содержит группу J¹, выбранную из S, S=О, SO₂, NH, NR⁷, R²P=O, R²P=S, R²OP=O, R²NHP=О, ОР=OOR², ОР=ONHR², OSO₂, NHNH, NHR⁶, NR⁶NH или N=N, W является CR⁷R⁷'-CR⁷R⁷', и Z₁ и Z₂ являются О, тогда G-L не является незамещенным фенилом;

(8) когда Y¹ является NR⁷, W' является незамещенным или замещенным фенилом, и Q₁ и Q₂ являются водородом, тогда Z₁ и Z₂ не являются О;

(9) когда Y¹ является -О-, Q₁ и Q₂ являются водородом, Z₁ и Z₂ являются О, W является дигидроизоксазолом, несущим необязательно замещенную фенильную группу и A₁ и А₂ являются СН, тогда G-L не является незамещенным фенилом или дихлорфенилом;

(10) когда Y' является О, Q₁ и Q₂ являются водородом, Z₁ и Z₂ являются О, W' является этиленоксидом и A₁ и А₂ являются СН, тогда G-L не является метилфенилом или хлорфенилом;

(11) когда Y¹ является NR⁷-CR⁷R^7', W является CR⁸=CR⁸', Q₁ и Q₂ являются водородом, A₁ и A₂ являются СН, С-СН₃, С-СН₂-С₆Н₅ или С-CH₂-СН₃, и Z₁ и Z₂ являются О, тогда G-L не является незамещенным фенилом, однозамещенным фенилом или метилпиридинилом;

(12) когда Y¹ является CR⁷R^7'-C=О, W' является NR⁹-CR⁷R⁷', Q₁ и Q₂ являются водородом, A₁ и А₂ являются СН, и Z₁ и Z₂ являются О, тогда G-L не является незамещенным фенилом;

(13) когда Y' является CHR⁷-NR^7', где R⁷ является незамещенным фенилом, метокси или этокси и R⁷ является незамещенным фенилом, метилом или -С(O)-С₆Н₅, W является диметоксифениленом или незамещенным фениленом, Z₁ и Z₂ являются О, Q₁ и Q₂ являются водородом, и A₁ и А₂ являются СН, C-CN, С-С(О)-С₆Н₅, или -С(O)-диметоксифенилом, тогда G-L не является незамещенным фенилом;

(14) соединение формулы Ia не является 6,10-эпитио-4Н-тиено-[3',4':5,6]циклоокт[1,2-f]изоиндол-7,9(5Н,8Н)-дионом, 8-(3,5-дихлорфенил)-6,6а,9а, 10,11,12,-гексагидро-1,3,6,10-тетраметил-2,2,13-триоксидом, (6R,6aR,9aS,10S);

(15) когда Y' является О, W' является -СН₂-СН₂-, Q₁ и Q₂ являются метилом, Z₁ и Z₂ являются О, и A₁ и А₂ являются СН, тогда G-L не является незамещенным фенилом, фенилом, замещенным метокси, фенилалкилом-, или морфолиналкилом, и ни одно из соединений не присоединено само к себе через группу L, которая является алкиленовой, чтобы образовывать биссоединение;

(16) когда Y' является -O-, Q₁ и Q₂ являются водородом, Z, и Z₂ являются О, W' является CR⁷R⁷'-CR⁷R^7' и A₁ и А₂ являются СН, тогда G-L не является незамещенной фенильной группой; и

(17) когда Y¹ является -О-, Q, и Q₂ являются водородом, Z₁ и Z₂ являются О, W' является циклопентилом, циклогексилом, 3-фенил-2-изоксазолином или CR⁷R^7'-

CR⁷R^7', где R⁷ и R^7' каждый независимо определен как Cl, Br, H и 4-бутиролактон и R⁷ и R^7' не являются все одновременно Н и A₁ и А₂ являются СН, тогда G-L не является незамещенным нафтиловым кольцом или однозамещенным фенильным кольцом, где указанный заместитель является метокси, Br, Cl, NO₂, метилом, этилом, СН₂-фенилом, S-фенилом, или O-фенилом.

Предпочтительно, соединения формулы I являются мономерными и не содержат внутри других олигомеров или полимеров.

Другой предпочтительной новой подгруппой являются соединения следующей формулы Ib:

где G, Z₁, Z₂, Q₁ и Q₂ являются, как определено выше;

Y' представляет собой J-J'-J", где J представляет собой (CR⁷R^7')n и n=0-3, J' представляет собой связь или О, S, S=О, SO₂, NH, NR⁷, CR⁷R^7'', R²P=О, R²P=S, R²OP=O, R²NHP=О, ОР=OOR², OP=ONHR², OSO₂, NHNH, NHNR⁶, NR⁶NH, N=N, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил или гетероцикло или замещенный гетероцикло и J" представляет собой (CR⁷R^7')n и n=0-3, где Y не является связью; и

W' представляет собой CR⁷R⁷'-CR⁷R⁷', CR⁷R⁷'-C=О, NR⁹-CR⁷R⁷', N=CR⁸, N=N, NR⁹-NR⁹'-, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикло или замещенный гетероцикло или арил или замещенный арил, где,

когда W' не представляет собой NR⁹-CR⁷R⁷', N=CR⁸, N=N, NR⁹-NR⁹' или гетероцикло или изамещенный гетероцикло, тогда J' может быть О, S, S=О, SO₂, NH, NR⁷, ОР=OOR², ОР=ONHR², OSO₂, NHNH, NHNR⁶, NR⁶NH или N=N; или альтернативно,

Y' представляет собой CR⁷R⁷'-C=О и W представляет собой NR⁹- CR⁷R⁷';

L представляет собой связь; и

A₁ и А₂ являются, как определено выше, в особенности, когда А и/или А₂ являются алкилом или необязательно замещенным алкилом (предпочтительно такими необязательными заместителями являются одна или больше групп V¹, определенные ниже), при условии, что когда Y'=О и W'=-СН₂-СН₂-, тогда по крайней мере один из А₁ или A₂ не является CH;

при дополнительных условиях (2), (3), (6), (7) и (8), как указано выше.

Соединения формулы I и их соли содержат ядро, которое может служить в качестве имитатора стеорида, ( и не требующего присутствия типичного стеорида (например, аналог циклопентанопергидрофенантреновый структурный аналог).

Подробное описание изобретения

Далее следуют определения терминов, используемых в описании к настоящему изобретению. Первоначальные определения предназначены для группы или для термина, принадлежащего к этой группе по настоящему изобретению или к термину как таковому, употребляющемуся на протяжении описания или или относящемуся к части другой группы, если иное не обозначено.

Термины "алкил" и "алк" относится к прямому или разветвленному цепочечному алкановому (углеводородному) радикалу, содержащему от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, андецил, додецил и подобные. "Замещенный алкил" относится к алкильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, по любому доступному месту присоединения. Примеры заместителей включают, без ограничения, одну или более следующих групп: галоген (например, отдельный галогеновый заместитель или множественные галогеновые заместители образующие, в последнем случае, такие группы, как перфторалкильная группа или алкильные группы, несущие Cl₃ или CF₃), алкокси, алкилтио, гидрокси, карбокси (то есть, -СООН), алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, амино (то есть, -NH₂), карбамоил или замещенный карбомоил, карбамат или замещенный карбамат, мочевину или замещенную мочевину, амидинил или замещенный амидинил, тиол (то есть -SH), арил, гетероцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, -S-арил, -S-гетероцикл, -S=O-арил, -S=O-гетероцикл, арилалкил -O-, -S(O)₂-арил, -S(O)₂-гетероцикл, -NHS(O)₂-арил, -NHS(O)₂-гетероцикл, -NHS(O)₂NH-арил, -NHS(O)₂NH-гетероцикл, -Р(O)₂-арил, -Р(O)₂-гетероцикл, -NHP(O)₂-арил, -NHP(O)₂-гетероцикл, -NHP(O)₂NH-арил, -NHP(O)₂NH-гетероцикл, -O-арил, -O-гетероцикл, -NH-арил, -NH-гетероцикл, -NHC=O-арил, -NHC=O-алкил, -NHC=O-гетероцикл, -ОС=O-арил, -ОС=O-гетероцикл, -NHC=ONH-арил, -NHC=ONH-гетероцикл, -ОС=OO-арил, -ОС=OO-гетероцикл, -ОС=ONH-арил. -ОС=ONH-гетероцикл, -NHC=OO-арил, -NHC=OO-гетероцикл, -NHC=OO-алкил, -С=ONH-арил, -С=ONH-гетероцикл, -С=OO-арил, -С=OO-гетероцикл, -N(алкил)S(O)₂-арил, -N(алкил)S(O)₂-гетероцикл, -N(алкил)S(O)₂NH-арил, -N(алкил)S(O)₂NH-гетероцикл,-N(алкил)P(O)₂-арил,-N(алкил)Р(O)₂-гетероцикл, -N(алкил)P(O)₂NH-арил, -N(алкил)P(O)₂NH-гетероцикл, -N(алкил)-арил, -N(алкил)-гетероцикл, -N(алкил)С=O-арил, -N(алкил)С=O-гетероцикл, -N(алкил)С=ONH-арил, -N(алкил)С=ONH-гетороцикл,-OC=ON(алкил)-арил,-ОС=ON(алкил)-гетероцикл, -N(алкил)С=OO-арил, -N(алкил)С=OO-гетероцикл, -С=НА(алкил)-арил, -С=ON(алкил)-гетероцикл,-NHS(O)₂N(алкил)-арил,-NHS(O)₂N(алкил)-гетероцикл, -NHP(J)₂N(алкил)-арил, NHP(O)₂N(алкил)-гетероцикл, -NHC=ON(алкил)-арил, -NHC=ON(алкил)-гетероцикл,-N(алкил)S(O)₂N(алкил)-арил, (алкил)S(O)₂N(алкил)-гетероцикл, -N(алкил)Р(O)₂N(алкил)-арил, N(алкил)P(O)₂N(алкил)-гетероцикл, -N(алкил)С=ON(алкил)-арил, и -N(алкил)С=ON(алкил)-гетероцикл. В упомянутых выше определениях заместителей, в каждом случае, группы, такие как "алкил", "арил" и "гетероцикл" могут сами быть необязательно замещенными; например, "алкил" в группе "NCH=OO-алкил", упомянутый выше, может быть необязательно замещенным так, что оба "NHCOO-алкил" и "NHC=OO-замещенный алкил" являются примерами типичных заместителей. Примеры алкильные заместителей также включают группы, такие как "Т" и "T-R¹²" (которые определены ниже), в особенности, для замещенных алкильных групп внутри A₁ или А₂.

Термин "алкенил" относится к прямому или разветвленному цепочечному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 12 атомов углерода и по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры таких групп включают этенил или аллил. "Замещенный алкенил" относится к алкенильной группе, замещенной одним или более заместителей, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любом доступном месте присоединения. Примеры заместителей включают, без ограничения, алкил или замещенный алкил, так же как те группы, которые упомянуты выше как примеры алкильных заместителей.

Термин "алкинил" относится к прямому или разветвленному цепочечному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 12 атомов углерода и по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры таких групп включают этинил. "Замещенный алкинил" относится к алкинильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любом доступном месте присоединения. Примеры заместителей включают, без ограничения, алкил или замещенный алкил, так же как те группы, которые упомянуты выше как примеры алкильных заместителей.

Термин "циклоалкил" относится к полностью насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 кольца и от 3 до 8 углеродов в кольце. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и так далее. "Замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любом доступном месте присоединения. Примеры заместителей включают, без ограничения, нитро, циано, алкил или замещенный алкил, так же как те группы, которые упомянуты выше как примеры алкильных заместителей, и как предварительно упомянутые как предпочтительные арильные заместители в определение для G. Примеры заместителей также включают спиро-присоединенные или конденсированные циклические заместители, главным образом циклоалкенил или замещенный циклоалкенил.

Термин "циклоалкенил" относится к частично ненасыщенной циклической углеводородной группе, содержащей. от 1 до 4 колец и от 3 до 8 углеродов в кольце. Примеры таких групп включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и так далее "Замещенный циклоалкенил" относится к циклоалкенильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любом доступном месте присоединения. Примеры заместителей включают, без ограничения нитро, циано, алкил или замещенный алкил, так же как те группы, которые упомянуты выше как примеры алкильных заместителей, и как предварительно упомянутые как предпочтительные арильные заместители в определении для G. Примеры заместителей также включают спиро-прикрепленные или конденсированные циклические заместители, главным образом циклоалкил или замещенный циклоалкил.

Термины "алкокси" или "алкилтио" относятся к алкильным группам, как описано выше, связанным через кислородный мостик (-O-) или мостик из серы (-S-) соответственно. Термины "замещенный алкокси" или "замещенный алкилтио" относится к замещенным алкильным группам, как описано выше, связанным через кислородный мостик или мостик из серы соответственно.

Термин "алкоксикарбонил" относится к алкоксигруппе, связанной через карбонильную группу.

Термин "алкилкарбонил" относится к алкильным группам, связанным через карбонильную группу.

Термин "алкилкарбонилокси" относится к алкилкарбонильной группе, связанной через кислородный мостик.

Термины "арилалкил", "замещенный арилалкил," "циклоалкилалкил," "замещенный циклоалкилалкил," "циклоалкенилалкил", "замещенный циклоалкенилалкил", "гетероциклоалкил" и "замещенный гетероциклоалкил" относятся к арилу, циклоалкилу, циклоалкенилу и гетероциклогруппе, связанным через алкильные группы, замещенные арильной, циклоалкильной, циклоалкенильной или гетероцикло и/или алкильной группой, которая обозначена как "замещенная."

Термин "арил" относится к циклическим, ароматическим углеводородным группам, которые имеют от 1 до 5 ароматических колец, главным образом моноциклической или бициклической группам, таким как фенильная, бифенильная или нафтиловая, которая содержит два или больше ароматических кольца (бициклическое, и так далее), ароматические кольца арильной группы могут быть объединены в одной точке (например, бифенил) или сконденсированы (например, нафтил, фенантренил и подобные). "Замещенный арил" относится к арильной группе, замещенной с помощью одного или более заместителей, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, в любом месте присоединения. Примеры заместителей включают, без ограничения, нитро, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, циано, алкил-S(O)_m- (m=0,1 или 2), алкил или замещенный алкил, так же как те группы, которые упомянуты выше как примеры алкильных заместителей и как предварительно упомянутые в качестве предпочтительных арильных заместителей в определении для G. Примеры заместителей также включают конденсированные "циклические заместители, такие как гетероцикло или циклоалкенил или замещенный гетероцикло или циклоалкенильные группы (например, таким образом образованный фторенил, тетрагидронафталинильная или дигидроинденильная группа).

"Карбамоил" относится к группе -CONH-, которая связана по одному концу с остатком молекулы и по другому - с водородом или органическим компонентом (таким как алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикл, алкилкарбонил, гидроксил и замещенный азот). "Карбамат" относится к группе -O-CO-NH-, которая связана по одному концу с остатком молекулы и по другому - с водородом или органическим компонентом (таким, как указан выше). "Мочевина" относится к группе -NH-CO-NH-, которая связана по одному концу с остатком молекулы и по другому с водородом или органическим компонентом (таким, как указан выше). "Амидинил" относится к группе -С(= NH)(NH₂). "Замещенный карбамоил," "замещенный карбамат," "замещенная мочевина" и "замещенный амидинил" относятся к карбамоильной, карбаматной, мочевинной или амидинильной группам, как описано выше, в который одна или больше водородных групп являются замененные органическим компонентом (таким, как указан выше).

Термины "гетероцикл", гетероциклический" и "гетероцикло" относится к полностью насыщенным или частично или полностью ненасыщенным, включая ароматические (то есть "гетероарил") циклическим группам (например, от 3 до 7 членным моноциклическим, от 7 до 11 членным бициклическим или от 10 до 16-членным трициклическим кольцевым системам), которые имеют по крайней мере одним гетероатом по крайней мере в одном углеродсодержащем кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом может иметь 1,2, 3, или 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окисленными и гетероатомы азота м