Способ получения самостоятельно мелко эмульгирующейся фармацевтической композиции

Способ получения самостоятельно мелко эмульгирующейся фармацевтической композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к перорально доставляемым, самостоятельно мелко эмульгирующимся фармацевтическим композициям, которые включают препарат с низкой растворимостью в воде, конкретнее к таким композициям, где препарат находится в растворенной форме, и к способу получения таких композиций.

Предпосылки изобретения

Жидкие лекарственные формы, например растворы, подходящие для перорального введения, стали важным способом, посредством которого препараты доставляются индивидуумам, в частности, когда желательно быстрое начало терапевтического эффекта. В качестве альтернативы непосредственно всасываемым жидким композициям препарата известна также инкапсуляция жидких композиций, например, в мягкие и твердые желатиновые капсулы, для создания дискретной лекарственной формы.

К сожалению, многие полезные препараты имеют низкую растворимость в воде, и поэтому трудно получать их композиции в подходящих концентрациях в виде растворов в водном носителе. Даже когда находят подходящий растворитель в качестве носителя для такого препарата, часто наблюдаются, в частности у кристаллического препарата с низкой растворимостью в воде, выпадение в осадок из раствора и/или кристаллизация, когда препарат вступает в контакт с водой, например, в водной среде желудочно-кишечного тракта. После выпадения в осадок и/или кристаллизации препарат может затем агломерироваться с образованием более крупных частиц, что дополнительно задерживает всасывание. Такое выпадение в осадок и/или кристаллизация, особенно если они сопровождаются агломерацией, может свести на нет или снизить потенциальную ценность быстрого начала действия, которое ожидается от композиции препарата в виде раствора.

Предпринимались попытки облегчить всасывание в желудочно-кишечном тракте препаратов, плохо растворимых в воде, из композиции в виде раствора добавлением относительно больших количеств поверхностно-активного вещества; однако успех указанных попыток оказался ограниченным. Кроме того, польза от использования больших количеств поверхностно-активных веществ может быть ограничена такими проблемами, как вспенивание, которое может вызвать захват газа и раздражение желудочно-кишечного тракта.

Известны жидкие лекарственные формы, включающие инкапсулированные жидкие лекарственные формы плохо растворимых в воде препаратов в виде самостоятельно эмульгирующихся композиций. Эти композиции в целом призваны образовывать эмульсии, в некоторых случаях микроэмульсии, при смешивании с жидкостью желудочно-кишечного тракта. Такая самостоятельно эмульгирующаяся композиция может помочь поддерживать препарат в солюбилизированной форме в течение достаточного периода времени для обеспечения усиленного всасывания, но даже в составе такой композиции определенные препараты тем не менее имеют тенденцию к выпадению в осадок и/или кристаллизации в жидкости желудочно-кишечного тракта. Кроме того, высокие нагрузки поверхностно-активными веществами часто необходимы для обеспечения приемлемого поведения самостоятельного эмульгирования, что ведет к указанным выше сопутствующим проблемам.

Поэтому в данной области существует необходимость в усовершенствованных жидких композициях плохо растворимых в воде препаратов, в частности в таких композициях, которые являются мелко самостоятельно эмульгирующимися в жидкости желудочно-кишечного тракта. Термин «мелко самостоятельно эмульгирующиеся» означает здесь способность образовывать эмульсию, где по меньшей мере около 25 об.% частиц эмульсии имеют диаметр не более чем приблизительно 1 мкм. Когда распределение размера частиц эмульсии включает большую пропорцию более крупных частиц, считается, что существует большая тенденция к агрегации частиц препарата и/или снижается возможность быстрого всасывания.

Иллюстративным классом препаратов, для которых очевидна указанная необходимость, является класс селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2), с низкой растворимостью в воде.

Сообщалось о многочисленных соединениях, обладающих терапевтически и/или профилактически полезным эффектом селективного ингибирования СОХ-2, которые были описаны как средства, которые можно применять при лечении или профилактике определенных расстройств, опосредованных СОХ-2, или таких расстройств в целом. Среди таких соединений находится большое количество замещенных пиразолилбензолсульфонамидов, как сообщено в патенте США № 5466823, выданном Talley et al., включающих, например, соединение 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид, также именуемый здесь целекоксибом (I), и соединение 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид, также именуемый здесь деракоксибом (II).

Другие соединения, которые по сообщениям обладают терапевтически и/или профилактически полезным эффектом селективного ингибирования СОХ-2, представляют собой замещенные изоксазолилбензолсульфонамиды, как сообщено в патенте США № 5633272, выданном Talley et al., включая соединение 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид, также именуемый здесь валдекоксиб (III).

Еще одни соединения, которые по сообщениям обладают терапевтически и/или профилактически полезным эффектом селективного ингибирования СОХ-2, представляют собой замещенные (метилсульфонил)фенилфураноны, как сообщено в патенте США № 5474995, выданном Ducharme et al., включающих соединение 3-фенил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5Н-фуран-2-он, также именуемый здесь рофекоксиб (IV).

В патенте США № 5981576, выданном Belley et al., раскрыт ряд (метилсульфонил)фенилфуранонов, которые считают полезными в качестве селективных ингибиторов СОХ-2, включая 3-(1-циклопропилметокси)-5,5-диметил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5Н-фуран-2-он и 3-(1-циклопропилэтокси)-5,5-диметил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5Н-фуран-2-он.

В патенте США № 5861419, выданном Dube et al., раскрыты замещенные пиридины, которые считают полезными в качестве селективных ингибиторов СОХ-2, включая, например, соединение 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин, также именуемое здесь эторикоксибом (V).

В заявке на Европейский патент № 0863134 раскрыто соединение 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он, которое считают полезным в качестве селективного ингибитора СОХ-2.

В патенте США № 6034256, выданном Carter et al., раскрыт ряд бензопиранов, которые считают полезными в качестве селективных ингибиторов СОХ-2, включая соединение (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновую кислоту (VI).

В международной патентной публикации № 00/24719 раскрыты замещенные пиридазиноны, которые считают полезными в качестве селективных ингибиторов СОХ-2, включая соединение 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(2Н)-пиридазинон.

Существует необходимость в композициях препаратов, селективно ингибирующих СОХ-2, в частности композиций таких препаратов с быстрым началом действия. Системы доставки препаратов с быстрым началом действия могут обеспечить много преимуществ по сравнению с обычными лекарственными формами. В целом, препараты с быстрым началом действия обеспечивают более непосредственный терапевтический эффект, чем стандартные лекарственные формы. Например, при лечении острой боли, например при головной боли или мигрени, лекарственные формы с быстрым началом действия могли бы использоваться для обеспечения быстрого облегчения боли.

Заявки на патент Австралии № 200042711, № 200043730 и № 200043736 раскрывают композиции, включающие препарат, селективно ингибирующий СОХ-2, агонист 5НТ₁ рецепторов и кофеин, который, как считают, можно использовать для лечения мигрени.

В патенте США № 5993858, выданном Crison & Amidon, раскрыта композиция эксципиента для увеличения биологической доступности плохо растворимого в воде препарата. Считается, что композиция является самостоятельно эмульгирующейся и включает масло или другой липидный материал, поверхностно-активное вещество и гидрофильное совместное поверхностно-активное вещество. Считается, что выбор поверхностно-активного вещества менее существен, чем выбор совместного поверхностно-активного вещества, которое, как сообщается, должно иметь число HLB (гидрофильный-липофильный баланс) больше 8. Считается, что предпочтительным примером такого совместного поверхностно-активного вещества является Labrasol^TM Gattefosse, идентифицированный как продукт, «состоящий из среднецепочечных триглицеридов, полученных из кокосового масла», имеющий HLB, равное 14. Полученная композиция, содержащая 15 мг нифедипина в капсуле размера 1 (0,5 мл), т.е. в концентрации 30 мг/мл, описана как «прозрачный раствор» при 70°С, но «полутвердое вещество» при комнатной температуре.

В приведенном выше патенте США № 5993858 имеется ссылка на работу Farah et al., в которой самостоятельно эмульгирующаяся композиция была исследована на улучшение растворения in vitro индометацина. По сообщению, композиция Farah et al. содержала материал масляной фазы Grelecire^TM корпорации Gattefosse вместе с продуктом полиэтиленгликолькапринового/каприлового глицерида, имеющим HLB, равное 10, продуктом лаурата пропиленгликоля, имеющим HLB, равное 4, и простым моноэтиловым эфиром диэтиленгликоля.

Препараты с низкой растворимостью в воде иногда вводят перорально в суспензии во всасываемой водной жидкости. Например, суспензия целекоксиба в виде частиц в носителе из яблочного сока раскрыта в являющейся совместной собственностью международной патентной заявке № WO 00/32189, включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Здесь также описан разбавленный раствор целекоксиба в смеси PEG-400 (полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу приблизительно 400) и воды в соотношении 2:1 по объему.

Композиции в виде суспензии и раствора, раскрытые в WO 00/32189, имеют сравнимую биологическую доступность. Однако после перорального введения собакам время, затрачиваемое для достижения максимального уровня концентрации целекоксиба в сыворотке крови (T_max), было короче в случае композиции в виде раствора, чем в случае суспензии.

В приведенном выше патенте США № 5760068 указано, что обсуждаемые пиразолилбензолсульфонамидные соединения, примерами которых являются целекоксиб и деракоксиб, можно вводить парентерально в виде изотонических растворов в различных растворителях, включая полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В нем также раскрыто, что обсуждаемые соединения могут альтернативно присутствовать в композиции контролируемого высвобождения в капсуле или таблетке для перорального введения, например такое соединение может быть диспергировано в гидроксипропилметилцеллюлозе (НРМС).

В приведенном выше патенте США № 5633272 указано, что обсуждаемые изоксазолилбензолсульфонамиды, примерами которых является валдекоксиб, можно вводить парентерально в виде изотонических растворов в диапазоне растворителей, включающих полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В нем также раскрыто, что обсуждаемые соединения могут альтернативно присутствовать в композиции контролируемого высвобождения в капсуле или таблетке для перорального введения, например такое соединение может быть диспергировано в НРМС.

В приведенном выше патенте США № 5474995 указано, что обсуждаемые (метилсульфонил)фенилфураноны, примером которых является рофекоксиб, можно вводить парентерально в виде изотонического раствора в 1,3-бутандиоле. Там также раскрыты эмульсии масла в воде, сиропов и эликсиров для перорального введения, составленные с подслащивающими средствами, такими как пропиленгликоль, и водные суспензии, составленные с суспендирующими агентами, включая метилцеллюлозу и НРМС.

В приведенном выше патенте США № 5861419 указано, что обсуждаемые пиридины, примером которых является эторикоксиб, можно вводить парентерально в виде изотонического раствора в 1,3-бутандиоле. Там также раскрыты эмульсии масла в воде, сиропов и эликсиров для перорального введения, составленные с подслащивающими средствами, такими как пропиленгликоль, и водные суспензии, составленные с суспендирующими агентами, включая метилцеллюлозу и НРМС.

Многие соединения, селективно ингибирующие СОХ-2, включая целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб и эториксиб, имеют низкую растворимость в водных средах. Кроме того, некоторые из них, например целекоксиб, требуют применения относительно высоких доз. Указанные свойства создают практические проблемы при формировании концентрированных растворов препаратов, являющихся селективными ингибиторами СОХ-2, для быстрого начала действия после перорального введения. В отношении таких препаратов, применяемых в высоких дозах и имеющих низкую растворимость, размер капсулы или объем раствора, требуемый для обеспечения терапевтической дозы, становится ограничивающим фактором. Например, препарат, который имеет растворимость 10 мг/мл в данном растворителе и терапевтическую дозу 400 мг/д, потребовал бы приема внутрь 40 мл раствора. Такой объем может быть неудобным или неприемлемым для композиции во всасываемой форме; данный объем также представляет особые проблемы, когда желательна инкапсулированная лекарственная форма, потому что капсулы, которые содержат более чем от около 1,0 мл до около 1,5 мл жидкости, в целом считаются слишком большими для комфортного глотания. Таким образом, когда раствор вводят в капсульной форме, потребовалось бы принимать внутрь множество капсул для обеспечения требуемой дозы. Во избежание таких проблем необходимо выбрать растворитель, в котором препарат имеет относительно высокую растворимость.

Как описано здесь ниже, лечение препаратами, являющими селективными ингибиторами СОХ-2 с низкой растворимостью в воде, показано при очень широком ряде расстройств и состояний, опосредованных СОХ-2. Поэтому в случае разработки усовершенствованной самостоятельно эмульгирующей композиции, в частности самостоятельно мелко эмульгирующей композиции такого препарата, было бы реализовано значительное продвижение в лечении состояний и расстройств, опосредованных СОХ-2, в частности в лечении острых расстройств, при которых желательно раннее облегчение боли или других симптомов. Это представило бы особенно важное продвижение в данной области для предоставления эффективного способа лечения острой боли, например при головной боли или мигрени с использованием такой композиции.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к перорально доставляемой фармацевтической композиции, включающей препарат с низкой растворимостью в воде и растворяющую жидкость, которая включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую жирную кислоту и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый органический амин, где (а) существенная часть, например по меньшей мере 15 мас.%, препарата находится в растворенной или солюбилизированной форме в растворяющей жидкости и (b) жирная кислота и органический амин присутствуют в таких общих и относительных количествах, что композиция самостоятельно мелко эмульгируется в имитированном желудочном соке.

Изобретение относится также к способу получения такой композиции; способ включает стадии (а) получения по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой жирной кислоты и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого органического амина; (b) получения фармацевтически приемлемого растворителя по меньшей мере для одной фармацевтически приемлемой жирной кислоты и фармацевтически приемлемого растворителя по меньшей мере для одного органического амина; (с) смешивания по меньшей мере с одной жирной кислотой растворителя по меньшей мере для одной жирной кислоты и растворителя по меньшей мере для одного органического амина для формирования премикса, в котором жирная кислота по существу полностью растворена; (d) смешивания с премиксом по меньшей мере одного органического амина для формирования смеси, в которой органический амин по существу полностью растворен; и (е) смешивания со смесью препарата с низкой растворимостью в воде в растворенной и/или солюбилизированной форме для формирования фармацевтической композиции.

Используемый здесь термин «растворяющая жидкость» охватывает все компоненты жидкой среды, в которой растворен или солюбилизирован определенный препарат. Таким образом, «растворяющая жидкость» включает не только один или более растворителей, жирные кислоты и органические амины, но необязательно дополнительные эксципиенты, такие как совместные растворители, поверхностно-активные вещества, совместные поверхностно-активные вещества, стабилизирующие агенты, ингибиторы кристаллизации, антиоксиданты, подслащивающие вещества, отдушки, красители и т.д.

В предпочтительной в настоящее время композиции по изобретению по существу весь препарат находится в растворенной или солюбилизированной форме в растворяющей жидкости и по существу не содержится препарат в форме твердых частиц. Такая композиция именуется здесь «раствором».

Альтернативная композиция по изобретению включает, в дополнение к первой части препарата в растворенной или солюбилизированной форме, вторую часть препарата в форме частиц, диспергированных в растворяющей жидкости. В данном варианте осуществления часть препарата находится в растворе, а часть находится в суспензии. Такая композиция именуется здесь «раствором/суспензией».

«Имитированный желудочный сок», обозначенный здесь аббревиатурой "SGF", представляет собой водный раствор 0,01М хлористоводородной кислоты и 0,15М хлорида натрия, имеющий рН около 2.

В предпочтительной в настоящее время композиции по изобретению раствор или раствор/суспензия инкапсулирован в одну или более капсул, имеющих стенку, которая разрушается в желудочно-кишечной жидкости для высвобождения препарата в пределах короткого периода времени после попадания в желудочно-кишечный тракт.

Например, можно использовать композиции по изобретению, в которых препарат представляет собой препарат, являющийся селективным ингибитором СОХ-2, и, как было обнаружено, они удивительно эффективным образом разрешают по меньшей мере некоторые из упомянутых выше трудностей. Таким образом, в соответствии с изобретением препарат с низкой растворимостью в воде теперь предоставлен в композиции мелко самостоятельно эмульгирующегося раствора. Предпочтительно, такая композиция представлена в лекарственной форме, которая удобна для перорального введения. Композиции по изобретению имеют особенные преимущества, потому что они обеспечивают возможность высокой концентрации препарата, удобны для инкапсуляции и, после перорального введения, могут обеспечить возможность быстрого всасывания препарата в поток крови посредством образования эмульсии в водной среде желудочно-кишечного тракта. Посредством указанного быстрого всасывания композиции по изобретению могут обеспечить быстрое начало терапевтического действия.

Теоретически можно предположить, что плохо растворимый в воде препарат может обеспечить более быстрое начало терапевтического эффекта при пероральном введении в растворе, в частности в самостоятельно эмульгирующемся растворе, чем в форме частиц, потому что не требуется процесс растворения в желудочно-кишечном тракте. Можно предположить даже большее преимущество по сравнению с твердой композицией, такой как таблетка, потому что в случае композиции в виде растворе не требуется ни распад, ни растворение.

Кроме того, препарат, введенный во впитываемом растворе, может быть доступен для всасывания на более высоком уровне в пищеварительном тракте, например в полости рта и пищеводе, чем препарат, доступный для всасывания только после распада композиции носителя в желудке или кишечнике.

Дополнительное преимущество жидких лекарственных форм, таких как впитываемые растворы и растворы/суспензии, для многих индивидуумов состоит в том, что указанные лекарственные формы легко глотать. Еще одно преимущество впитываемых жидких лекарственных форм состоит в том, что отмериваемые дозы могут непрерывно варьировать, обеспечивая очень большую гибкость дозы. Выгоды легкости глотания и гибкости доз имеют особые преимущества для младенцев, детей и пожилых лиц.

При инкапсуляции раствор или раствор/суспензия может обеспечить индивидууму характеристики благоприятного быстрого всасывания, связанные с жидкими композициями в дополнение к удобству дискретной, легко проглатываемой капсульной формы.

Высококонцентрированные растворы, предоставляемые настоящим изобретением, благоприятны по нескольким причинам. Во-первых, концентрированные растворы дешевле в упаковке и легче в транспортировке и обращении с ними, чем разбавленные растворы. Во-вторых, концентрированные растворы обеспечивают гибкость при введении, поскольку их можно вводить при любой желаемой степени разведения. И в-третьих, концентрированные растворы препарата, особенно при инкапсуляции, не требуют потребления больших объемов жидкости, что может быть неудобным для многих популяций пациентов.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу обезболивания, включающему пероральное введение нуждающемуся в обезболивании индивидууму эффективного облегчающего боль количества композиции препарата, избирательно ингибирующего СОХ-2, по изобретению. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики головной боли или мигрени, включающему пероральное введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, композиции препарата, избирательно ингибирующего СОХ-2, по изобретению и сосудистого модулятора, например метилксантина, причем препарат, избирательно ингибирующий СОХ-2, и сосудистый модулятор вводят в эффективных облегчающих боль общих и относительных количествах. Препарат, избирательно ингибирующий СОХ-2, и сосудистый модулятор можно вводить в виде компонентов отдельных композиций или одной композиции. Такая одна композиция, включающая (а) препарат, избирательно ингибирующий СОХ-2, составленный в композицию, как указано здесь, и (b) сосудистый модулятор, представляет собой еще один вариант осуществления изобретения. Предпочтительным в настоящее время метилксантином является кофеин.

Другие признаки настоящего изобретения будут описаны и объяснены ниже.

Подробное описание изобретения

Новые фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают одну или более перорально доставляемых стандартных доз. Термин «перорально доставляемая» означает здесь дозу, пригодную для перорального введения. Термин «пероральное введение» здесь включает любую форму доставки терапевтического средства или его композиции индивидууму, при котором средство или композицию помещают в полость рта индивидуума независимо от того, глотает ли он средство или композицию или нет. Таким образом, «пероральное введение» включает введение за щеку, под язык, а также в пищевод. Всасывание средства может происходить в любой части или частях желудочно-кишечного тракта, включая ротовую полость, пищевод, желудок, 12-перстную кишку, тощую кишку, подвздошную кишку и ободочную кишку. Термин «стандартная доза» означает здесь часть фармацевтической композиции, которая содержит количество терапевтического средства, подходящего для однократного перорального введения для обеспечения терапевтического эффекта. Обычно одна стандартная доза или несколько стандартных доз (приблизительно до 4) обеспечивает достаточное количество средства для обеспечения желательного эффекта.

Препарат с низкой растворимостью в воде

Каждая стандартная доза или несколько стандартных доз включает в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве препарат с низкой растворимостью в воде. Используемые здесь термины «препарат с низкой растворимостью в воде» или «препарат, плохо растворяющийся в воде», относятся к любому лекарственному соединению, имеющему растворимость в воде, измеренную при 37°С, не более чем приблизительно 10 мг/мл, а предпочтительно не более чем приблизительно 1 мг/мл. Предусмотрено, что композиции по изобретению особенно предпочтительны для препаратов, имеющих растворимость в воде, измеренную при 37°С, не более чем приблизительно 0,1 мг/мл.

Растворимость в воде для многих препаратов можно легко определить из стандартных фармацевтических справочников, например, The Merck Index. 11th ed., 1989 (published by Merck & Co., Inc., Rahway, NJ); the United States Pharmacopoeia. 24th ed. (USP 24), 2000; The Extra Pharmacopoeia. 29th ed., 1989 (published by Pharmaceutical Press, London); и the Physicians Desk Reference (PDR), 2001 ed. (published by Medical Economics Co., Montvale, NJ), каждый из которых отдельно включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Например, отдельные препараты с низкой растворимостью, как определено здесь, включают препараты, которые классифицируются как «незначительно растворимые», «очень незначительно растворимые», «практически нерастворимые» и «нерастворимые» в 24-й Фармакопее США, стр. 2254-2298; и препараты, которые классифицируются как требующие 100 мл или более воды для растворения 1 г препарата, как перечислено в Фармакопее США, стр. 2299-2304.

Иллюстративно, подходящие препараты с низкой растворимостью в воде включают, без ограничения, препараты из следующих классов: средства, вызывающие аборт, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, α- и β-адренергические агонисты, α- и β-адренергические блокаторы, средства, подавляющие кору надпочечников, адренокортикотропные гормоны, средства, вызывающие отвращение к алкоголю, ингибиторы альдозоредуктазы, антагонисты альдостерона, анаболики, анальгетики (включая наркотические и не наркотические анальгетики), андрогены, антагонисты рецепторов II ангиотензина, средства, снижающие аппетит, антацидные средства, противоглистные средства, средства против угревой сыпи, антиаллергические средства, средства против облысения, антиамебные средства, антиандрогены, средства против стенокардии, антиаритмические средства, антисклеротические средства, средства против артрита/против ревматизма (включая избирательные ингибиторы СОХ-2), антиастматические средства, антибактериальные средства, вспомогательные антибактериальные средства, антихолинергические средства, антикоагулянты, противосудорожные средства, антидепрессанты, антидиабетические средства, средства против диареи, антидиуретические средства, антидоты против яда, средства против дискинезий, средства против экземы, противорвотные средства, антиэстрогены, средства против фиброза, средства против метеоризмов, противогрибковые средства, средства против глаукомы, антигонадотропины, средства против подагры, антигистаминные препараты, средства против гиперактивности, средства против гиперлипопротеинемии, средства против гиперфосфатемии, средства против гипертонии, средства против гипертиреоза, средства против гипотонии, средства против гипотиреоза, противовоспалительные средства, средства против малярии, средства против маниакальных состояний, средства против метгемоглобинемии, средства против мигрени, антимускариновые средства, антимикобактериальные средства, средства и вспомогательные средства против новообразований, средства против нейтропении, средства против остеопороза, средства для лечения болезни Педжета, средства против паркинсонизма, средства против феохромоцитомы, средства против пневмоцистоза, средства против гипертрофии предстательной железы, средства против простейших, средства против зуда, антипсориатические средства, антипсихотические средства, жаропонижающие средства, средства против рикеттсиоза, антисеборрейные средства, антисептики/дезинфицирующие средства, спазмолитические средства, противосифилитические средства, средства против тромбоцитемии, антитромботические средства, средства от кашля, противоязвенные средства, средства против мочекаменной болезни, противоядия, противовирусные средства, анксиолитические средства, ингибиторы ароматазы, вяжущие средства, безодиазепиновые антагонисты, ингибиторы резорбции костей, средства, вызывающие брадикардию, антагонисты брадикинина, бронхолитические средства, блокаторы кальциевых каналов, регуляторы кальция, ингибиторы карбоновой ангидразы, средства, стимулирующие сердечную деятельность, ингибиторы холецистокинина, хелатообразующие средства, средства, растворяющие желчные камни, желчегонные средства, холинергические средства, ингибиторы холинэстеразы, реактиваторы холинэстеразы, стимуляторы ЦНС, противозачаточные средства, средства для очистки раневой поверхности, противоотечные средства, депигментирующие средства, средства, подавляющие герпетиформный дерматит, средства, способствующие пищеварению, диуретики, агонисты допаминовых рецепторов, антагонисты допаминовых рецепторов, средства для уничтожения эктопаразитов, рвотные средства, ингибиторы энкефалиназы, ферменты, ферментные кофакторы, эстрогены, отхаркивающие средства, антагонисты рецепторов фибриногена, добавки фторидов, стимуляторы желудочной и панкреатической секреции, средства защиты желудочных клеток, ингибиторы желудочного протонного насоса, ингибиторы желудочной секреции, гастропрокинетические средства, глюкокортикоиды, ингибиторы α-глюкозидазы, факторы, стимулирующие половые железы, ингибиторы гормона роста, факторы, высвобождающие гормон роста, стимуляторы роста, средства, повышающие уровень гемоглобина в крови, гематопоэтические средства, гемолитические средства, гемостатические средства, антагонисты гепарина, индукторы печеночных ферментов, средства, защищающие печень, антагонисты Н₂ рецепторов гистамина, ингибиторы протеазы ВИЧ, ингибиторы HMG CoA редуктазы, иммуномодуляторы, иммуносуппрессанты, инсулиновые сенсибилизаторы, ионообменные смолы, кератолитические средства, гормоны, стимулирующие лактацию, слабительные/очищающие кишечник средства, антагонисты лейкотриена, агонисты люлиберина, липотропные средства, ингибиторы 5-липоксигеназы, средства, подавляющие красную волчанку, ингибиторы матричной металлопротеиназы, минералокортикоиды, миотические средства, ингибиторы моноаминоксидазы, муколитические средства, мышечные релаксанты, средства, расширяющие зрачок, наркотические антагонисты, нейропротективные средства, ноотропные средства, гормоны яичников, средства, стимулирующие родовую деятельность, ингибиторы пепсина, средства, вызывающие пигментацию, средства, увеличивающие объем плазмы, средства, активирующие/открывающие калиевые каналы, прогестогены, ингибиторы пролактина, простагландины, ингибиторы протеазы, радиологические фармацевтические средства, ингибиторы 5α-редуктазы, стимуляторы дыхания, ингибиторы обратной транскриптазы, седативные/снотворные средства, серенические средства, ингибиторы обратного захвата серотонина норадреналина, агонисты рецепторов серотонина, антагонисты рецепторов серотонина, ингибиторы захвата серотонина, аналоги соматостатина, тромболитические средства, антагонисты А₂ рецепторов тромбоксана, гормоны щитовидной железы, тиреотропные гормоны, средства, снижающие родовую деятельность, ингибиторы топоизомеразы I и II, урикозурические средства, сосудистые модуляторы, включая сосудорасширяющие и сосудосуживающие средства, средства защиты сосудов, ингибиторы ксантиноксидазы и их комбинации.

Неограничивающие примеры подходящих препаратов с низкой растворимостью в воде включают, например, ацетогексамид, ацетилсалициловую кислоту, алклофенак, аллопуринол, атропин, бензтиазид, карпрофен, целекоксиб, хлордиазэпоксид, хлорпромазин, кломидин, кодеин, кодеин фосфат, кодеин сульфат, деракоксиб, диацереин, диклофенак, дилтиазем, эстрадиол, этодолак, этопозид, эторикоксиб, фенбуфен, фенклофенак, фенпрофен, фентиазак, флурбипрофен, гризеофульвин, галоперидол, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, лоразепам, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол, метокссален, метилпреднизон, морфин, морфин сульфат, напроксен, ницерголин, нифедипин, нифлумик, оксапрозин, оксазепам, оксифенбутазон, паклитаксел, фениндион, фенобарбитал, пироксикам, пирпрофен, преднизолон, преднизон, прокаин, прогестерон, пириметамин, рофекоксиб, сульфадиазин, сульфамеразин, сульфисоксазол, сулиндак, супрофен, темазепам, тиапрофеновую кислоту, тиломисол, толметик, валдекоксиб, и т.д.

Количество препарата, включенное в лекарственную форму по изобретению, можно выбирать в соответствии с известными принципами фармации. Особенно предпочтительно терапевтически эффективное количество препарата. Используемый здесь термин «терапевтически и/или профилактически эффективное количество» относится к количеству препарата, которое достаточно для того, чтобы вызвать требуемую или желаемую терапевтическую и/или профилактическую реакцию.

В особенно предпочтительном варианте осуществления препарат представляет собой препарат, селективно ингибирующий СОХ-2, с низкой растворимостью в воде. Можно использовать любой такой препарат, селективно ингибирующий СОХ-2, известный в данной области. Композиции по изобретению особенно полезны для соединений формулы (VII)

где:

А представляет собой заместитель, выбранный из частично ненасыщенного или ненасыщенного гетероциклила и частично ненасыщенных или ненасыщенных карбоциклических колец, предпочтительно, гетероциклильную группу, выбранную из пиразолильной, фуранонильной, изоксазолильной, пиридинильной, циклопентенонильной и пиридазинонильной групп;

Х представляет собой O, S или СН₂;

n = 0 или 1;

R¹ представляет собой по меньшей мере один заместитель, выбранный из гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила или арила, и является необязательно замещенным в замещаемом положении одним или более радикалами, выбранными из алкила, галогеналкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галогена, алкокси и алкилтио;

R² представляет собой метил, амино или аминокарбонилалкил;

R³ представляет собой один или более радикалов, выбранных из гидрида, галогена, алкила, алкенила, алкинила, оксо, циано, карбоксила, цианоалкила, гетероциклилокси, алкилокси, алкилтио, алкилкарбонила, циклоалкила, арила, галогеналкила, гетероциклила, циклоалкенила, аралкила, гетероциклилалкила, ацила, алкилтиоалкила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, аралкенила, алкоксиалкила, арилтиоалкила, арилоксиалкила, аралкилтиоалкила, аралкоксиалкила, алкоксиаралкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, алкиламинокарбонилалкила, карбоксиалкила, алкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкил-N-аралкиламино, N-алкил-N-ариламино, аминоалкила, алкиламиноалкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-ариламиноалкила, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила и N-алкил-N-ариламиносульфонила, причем R³ необязательно замещен в замещаемом положении одним или более радикалами, выбранными из алкила, галогеналкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галогена, алкокси и алкилтио; и

R⁴ выбран из гидрида и галогена.

Композиции по изобретению особенно полезны для селективных ингибиторов СОХ-2 формулы (VIII)

где R⁵ представляет собой метильную или амино группу, R⁶ представляет собой водород или С_1-4алкильную или алкокси группу, Х¹ представляет собой N или CR⁷, где R⁷ представляет собой водород