Производные пиримидина, способ их получения (варианты), фармацевтические композиции (варианты) и способ ингибирования

Производные пиримидина, способ их получения (варианты), фармацевтические композиции (варианты) и способ ингибирования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к пиримидиновым производным или к их фармацевтически приемлемым солям или in vivo гидролизуемым сложным эфирам, которые обладают активностью, направленной на ингибирование клеточного цикла, и в соответствии с этим являются эффективными ингибиторами пролиферации клеток (таких как раковые клетки), и поэтому они могут быть использованы в способах лечения человека или животного. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных пиримидиновых производных, к фармацевтическим композициям, содержащим эти производные, и к их применению в изготовлении лекарственных средств для ингибирования пролиферации клеток у теплокровного животного, такого как человек.

Семейство внутриклеточных белков, называемых циклинами, играет центральную роль в клеточном цикле. Синтез и деградация циклинов жестко регулируется, так что уровень их экспрессии варьируется на протяжении клеточного цикла. Циклины связываются с циклин-зависимыми сериновыми/треониновыми киназами (CDK), и это связывание играет важную роль в стимуляции активности CDK (таких как CDK1, CDK2, CDK4 и/или CDK6) в клетке. Хотя точно неизвестно, каким образом все эти факторы сочетаются для регуляции CDK-активности, однако, баланс между двумя этими факторами определяет способность данной клетки продолжать свой жизненный цикл.

Недавнее объединение исследований, направленных на онкогены и гены супрессии опухолей, привело к идентификации регуляции начала клеточного цикла как ключевой контрольной точки митогенеза в опухолях. Кроме того, очевидно, что CDK являются более поздними участниками ряда путей передачи сигнала онкогенами. Нарушение CDK-активности путем активации циклинов и/или делеции эндогенных ингибиторов является, очевидно, важным связующим звеном между митогенными путями передачи сигнала и пролиферацией опухолевых клеток.

В связи с этим было установлено, что ингибитор киназ, участвующих в клеточном цикле, в частности ингибиторы CDK2, CDK4 и/или CDK6 (которые действуют в S-фазе, G1-S-фазе и G1-S-фазе соответственно), должен действовать как селективный ингибитор пролиферации клеток, таких как раковые клетки млекопитающих.

Настоящее изобретение основано на неожиданном обнаружении того факта, что некоторые пиримидиновые соединения селективно ингибируют действие киназ CDK2, CDK4 и CDK6 на клеточный цикл и поэтому обладают способностью ингибировать пролиферацию клеток. Предполагается, что это свойство имеет важное значение для лечения патологических состояний, ассоциированных с нарушением клеточных циклов и пролиферации клеток, таких как рак (твердые опухоли и лейкоз), фибропролиферативные расстройства и расстройства, ассоциированные с нарушением дифференцировки клеток, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши, гемангиома, острая и хроническая нефропатия, атерома, атеросклероз, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острые и хронические воспалительные заболевания, болезни костей и глазные болезни с пролиферацией сосудов сетчатки.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

где R¹ представляет галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, С_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил;

р=0-4, где R¹ могут быть одинаковыми или различными;

R² представляет сульфамоил или группу В-Е-;

q=0-2, где R² могут быть одинаковыми или различными и где р+q=1-5;

R³ представляет водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_3-8циклоалкил, где R³ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими М;

R⁴ представляет С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-8циклоалкил или гетероциклил, где R⁴ может быть необязательно замещен одним или несколькими М и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из Z,

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное у атома углерода одним или несколькими М, где, если указанное гетероциклическое кольцо содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из Q;

В выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкилС_1-6алкила, фенила, гетероциклической группы, фенилС_1-6алкила или (гетероциклическая группа)С_1-6алкила, где В может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими D и где, если указанная гетероциклическая группа содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

Е представляет -С(О)-, -N(R^а)С(О)-, -С(О)N(R^а)-, -S(O)_r-, -SO₂N(R^a)- или -N(R^a)SO₂-, где R^а представляет водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими D, и r равно 1-2;

D независимо выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6алкокси, С_1-6алканоила, С_1-6алканоилокси, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алканоиламино, N-(С_1-6алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_1-6алкилS(O)_a, где а равно 0-2, С_1-6алкоксикарбонила, N-(С_1-6алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила, где D может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими V;

М независимо выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6алкокси, С_1-6алканоила, С_1-6алканоилокси, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алканоиламино, N-(С_1-6алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С₁₆алкилS(O)_a, где а равно 0-2, С_1-6алкоксикарбонила, N-(С_1-6алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила, С_3-8циклоалкила, фенила или гетероциклической группы, где М может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими Р и где, если указанная гетероциклическая группа содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из Т;

Р, Х и V независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, трифторметила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, метила, этила, метокси, этокси, ацетила, ацетокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-этиламино, ацетиламино, N-метилкарбамоила, N-этилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, N,N-диэтилкарбамоила, N-метил-N-этилкарбамоила, метилтио, этилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, мезила, этилсульфонила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, N-метилсульфамоила, N-этилсульфамоила, N,N-диметилсульфамоила, N,N-диэтилсульфамоила или N-метил-N-этилсульфамоила и

G, Q, T и Z независимо выбраны из С_1-4алкила, С_1-4алканоила, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкоксикарбонила, карбамоила, N-(С_1-6алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила, где G, Q и Т могут быть необязательно замещены у атома углерода одним или несколькими Х;

или к его фармацевтически приемлемой соли или к in vivo гидролизуемому сложному эфиру.

В описании данной заявки термин "алкил" означает прямые и разветвленные алкильные группы, но он может также означать и отдельные алкильные группы, такие как "пропил", которые являются специфичными только для прямой цепи. Так, например, термин "С_1-6алкил" включает С_1-4алкил, С_1-3алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Однако данный термин означает также отдельные алкильные группы, такие как "пропил", которые являются специфичными только для прямой цепи, и отдельные разветвленные алкильные группы, такие как "изопропил", которые являются специфичными только для разветвленной цепи. Аналогичное определение относится также и к другим радикалам, например, термин "фенилС_1-6алкил" включает фенилС_1-4алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

Если указано, что необязательные заместители выбраны из "одной или нескольких" групп, то подразумевается, что это понятие включает все заместители, выбранные из одной конкретной группы, или все заместители, выбранные из двух или нескольких конкретных групп.

Термин "гетероциклическая группа" означает насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 4-12 атомов, из которых, по крайней мере, один атом выбран из азота, серы или кислорода, и которые, если не оговорено особо, могут быть связаны с углеродом или с азотом, где группа -СН_2- может быть необязательно заменена -С(О)-, а атом азота в кольце может необязательно нести С_1-6алкильную группу и образовывать четвертичное соединение, либо атом азота и/или атом серы в кольце могут быть необязательно окислены с образованием N-оксида и/или S-оксидов. Подходящими примерами таких "гетероциклических групп" являются морфолино, пиперидил, пиридил, пиранил, пирролил, изотиазолил, индолил, хинолил, тиенил, 1,3-бензодиоксолил, тиадиазолил, пиперазинил, тиазолидинил, пирролидинил, тиоморфолино, пирролинил, гомопиперазинил, 3,5-диоксапиперидинил, тетрагидропиранил, имидазолил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, N-метилпирролил, 4-пиридон, 1-изохинолон, 2-пирролидон, 4-тиазолидон, пиридин-N-оксид и хинолин-N-оксид. "Гетероциклическая группа" предпочтительно представляет насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, из которых, по крайней мере, один выбран из азота, серы или кислорода, и, если не оговорено особо, может быть связан с углеродом или азотом, группа -СН₂- может быть необязательно заменена -С(О)-, а атом серы в кольце может быть необязательно окислен с образованием S-оксидов. В другом аспекте настоящего изобретения термин "гетероциклическая группа" предпочтительно означает насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, из которых, по крайней мере, один выбран из азота, серы или кислорода, и, если не оговорено особо, может быть связан с углеродом или азотом, группа -СН₂- может быть необязательно заменена -С(О)-, а атом серы в кольце может быть необязательно окислен с образованием S-оксидов. Более предпочтительной "гетероциклической группой" является тетрагидрофурил, пиридил, пирролидинонил, морфолино, имидазолил, пиперидинил или пирролидинил. Особенно предпочтительной "гетероциклической группой" является тетрагидрофурил или морфолино. В другом аспекте настоящего изобретения конкретной "гетероциклической группой" является морфолино, тетрагидрофурил, пиперидинил, пиридил, имидазолил, пиперазинил, пирролидинил, триазолил, диоксанил и диоксоланил.

Если R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, то указанное "гетероциклическое кольцо" представляет собой насыщенное, частично насыщенное или полностью ненасыщенное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 4-12 атомов, из которых, по крайней мере, один атом представляет азот, с которым связаны R³ и R⁴, а другими атомами являются либо все атомы углерода, либо атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где группа -СН₂- может быть необязательно заменена -С(О)-, а атом азота в кольце может необязательно нести С_1-6алкильную группу и образовывать четвертичное соединение, либо атом азота и/или атом серы в кольце могут быть необязательно окислены с образованием N- и/или S-оксида. При этом следует отметить, что если R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют "гетероциклическое кольцо", то этот атом азота не является кватернизированным, т.е. образуется нейтральное соединение. Подходящими примерами такой "гетероциклической группы" являются азетидинил, морфолино, пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, тиоморфолино, пирролинил, гомопиперазинил, пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолидинил и триазолил. Предпочтительной "гетероциклической группой" является морфолино. В другом аспекте настоящего изобретения предпочтительной "гетероциклической группой" является морфолино, пиперидино, пирролидин-1-ил или пиперазин-1-ил.

Термин "гетероциклил" означает насыщенное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 4-12 атомов, из которых, по крайней мере, один атом выбран из азота, серы или кислорода и которые, если не оговорено особо, могут быть связаны с углеродом или с азотом, где группа -СН₂- может быть необязательно заменена -С(О)-, а атом серы в кольце может быть необязательно окислен с образованием S-оксида(ов). Примерами "гетероциклила" являются морфолинил, пиперидил, пиперазинил, тиазолидинил, пирролидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, гомопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-пирролидон и 4-тиазолидон. В одном из аспектов настоящего изобретения термин "гетероциклил" представляет насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, из которых, по крайней мере, один атом выбран из азота, серы или кислорода, и, если не оговорено особо, может быть связан с углеродом или азотом, группа -СН₂- может быть необязательно заменена -С(О)-, а атом серы в кольце может быть необязательно окислен с образованием S-оксида(ов). В другом аспекте настоящего изобретения термин "гетероциклил" означает тетрагидрофурил.

Примером "С_1-6алканоилокси" является ацетокси. Примеры "С_1-6алкоксикарбонила" включают С_1-4алкоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н- и трет-бутоксикарбонил. Примеры "С_1-6алкокси" включают метокси, этокси и пропокси. Примеры "С_1-6алканоиламино" включают формамидо, ацетамидо и пропиониламино. Примеры "С_1-6алкилS(O)_a, где а равно 0-2" включают С_1-6алкилсульфонил, метилтио, этилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, мезил и этилсульфонил. Примеры "С_1-6алкилS(O)_r, где r равно 1-2" включают метилсульфинил, этилсульфинил, мезил и этилсульфонил. Примеры "С_1-6алканоила" включают С_1-4алканоил, пропионил и ацетил. Примеры "N-С_1-6алкиламино" включают метиламино и этиламино. Примеры "N,N-(С_1-6алкил)₂амино" включают ди-N-метиламино, ди-(N-этил)амино и N-этил-N-метиламино. Примерами "С_2-6алкенила" являются винил, аллил и 1-пропенил. Примерами "С_2-6алкинила" являются этинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Примерами "N-(С_1-6алкил)сульфамоила" являются N-(метил)сульфамоил и N-(этил)сульфамоил. Примерами "N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила" являются N,N-(диметил)сульфамоил и N-(метил)-N-(этил)сульфамоил. Примерами "N-(С_1-6алкил)карбамоила" являются N-(С_1-4алкил)карбамоил, метиламинокарбонил и этиламинокарбонил. Примерами "N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоила" являются N,N-(С_1-4алкил)₂карбамоил, диметиламинокарбонил и метилэтиламинокарбонил. Примерами "С_3-8циклоалкила" являются циклопропил, циклобутил, циклопропил и циклогексил. Примеры "(гетероциклическая группа)С_1-6алкила" включают пиридилметил, 3-морфолинопропил и 2-пиримид-2-илэтил. Примерами "С_3-8циклоалкилС_1-6алкила" являются циклопропилэтил, циклобутилметил, 2-циклопропилпропил и циклогексилэтил.

Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения настоящего изобретения является, например, кислотно-аддитивная соль соединения настоящего изобретения, которое является достаточно основным, например кислотно-аддитивная соль, образованная, например, неорганической или органической кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того, подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения настоящего изобретения, которое является достаточно кислотным, является соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например соль кальция или магния, аммониевая соль или соль, образованная органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например соль, образованная метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.

Соединения формулы (I) могут быть введены в форме пролекарства, которое разлагается в организме человека или животного с образованием соединения формулы (I). Примеры пролекарств включают in vivo гидролизуемые сложные эфиры соединения формулы (I).

In vivo гидролизуемым сложным эфиром соединения формулы (I), содержащим карбокси- или гидроксигруппу, является, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают С_1-6алкоксиметиловые эфиры, например метоксиметил, С_1-6алканоилоксиметиловые эфиры, например пивалоилоксиметил, фталидиловые сложные эфиры, С_3-8циклоалкоксикарбонилоксиС_1-6алкиловые эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметил; и С_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтил, и такие эфиры могут быть образованы у любой карбоксигруппы соединений настоящего изобретения.

In vivo гидролизуемые сложные эфиры соединения формулы (I), содержащего гидроксигруппу, включают сложные эфиры неорганических кислот, такие как эфиры фосфорной кислоты и α-ацилоксиалкиловые эфиры, и родственные соединения, которые в результате in vivo-гидролиза сложного эфира разлагаются с образованием исходной гидроксигруппы. Примеры α-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Подходящие группы, образующие in vivo гидролизуемый сложный эфир у гидроксигруппы, включают алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с образованием эфиров алкилкарбоновой кислоты), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (с образованием карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей у бензоила включают морфолино и пиперазин-1-ил, связанные с атомом азота в кольце посредством метиленовой группы в положении 3 или 4 данного бензоильного кольца.

Некоторые соединения формулы (I) могут иметь хиральные центры и/или геометрические изомерные центры (Е- и Z-изомеры), и при этом следует отметить, что настоящее изобретение относится ко всем указанным оптическим изомерам, диастереоизомерам и геометрическим изомерам, которые обладают CDK-ингибирующей активностью.

Настоящее изобретение относится к любым и ко всем таутомерным формам соединений формулы (I), которые обладают CDK-ингибирующей активностью.

Следует также отметить, что некоторые соединения формулы (I) могут присутствовать в сольватированной, а также в несольватированной формах, таких как, например, гидратированные формы. Следует отметить, что настоящее изобретение относится ко всем указанным сольватированным формам, которые обладают CDK-ингибирующей активностью.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

где R¹ представляет галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, С_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил;

р=0-4, где R¹ могут быть одинаковыми или различными;

R² представляет сульфамоил или группу В-Е-;

q=0-2, где R² могут быть одинаковыми или различными и где р+q=1-5;

R³ представляет водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_3-8циклоалкил, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_3-8циклоалкил могут быть необязательно замещены одним или несколькими М;

R⁴ представляет С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С₃-₈циклоалкил, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_3-8циклоалкил могут быть необязательно замещены одним или несколькими М,

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное у атома углерода одним или несколькими М, где, если указанное гетероциклическое кольцо содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из Q;

В выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкилС_1-6алкила, фенила, гетероциклической группы, фенилС_1-6алкила или (гетероциклическая группа)С_1-6алкила, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкилС_1-6алкил, фенил, гетероциклическая группа, фенилС_1-6алкил или (гетероциклическая группа)С_1-6алкил могут быть необязательно замещены у атома углерода одним или несколькими D и где, если указанная гетероциклическая группа содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

Е представляет -С(О)-, -N(R^а)С(О)-, -С(О)N(R^а)-, -S(O)_r-, -SO₂N(R^a)- или -N(R^a)SO₂-, где R^а представляет водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими D, и r равно 1-2;

D независимо выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6алкокси, С_1-6алканоила, С_1-6алканоилокси, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алканоиламино, N-(С_1-6алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_1-6алкилS(O)_a, где а равно 0-2, С_1-6алкоксикарбонила, N-(С_1-6алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила, где D может быть необязательно замещен у атома углерода группой, выбранной из V;

М независимо выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6алкокси, С_1-6алканоила, С_1-6алканоилокси, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алканоиламино, N-(С_1-6алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_1-6алкилS(O)_a, где а равно 0-2, С_1-6алкоксикарбонила, N-(С_1-6алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила, С_3-8циклоалкила, фенила или гетероциклической группы, где М может быть необязательно замещен у атома углерода группой, выбранной из Р, и где в случае, если указанная гетероциклическая группа содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из Т, и

Р и V независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, трифторметила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, метила, этила, метокси, этокси, ацетила, ацетокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-этиламино, ацетиламино, N-метилкарбамоила, N-этилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, N,N-диэтилкарбамоила, N-метил-N-этилкарбамоила, метилтио, этилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, мезила, этилсульфонила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, N-метилсульфамоила, N-этилсульфамоила, N,N-диметилсульфамоила, N,N-диэтилсульфамоила или N-метил-N-этилсульфамоила;

G, Q и T независимо выбраны из С_1-4алкила, С_1-4алканоила, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкоксикарбонила, карбамоила, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила,

и/или

к его фармацевтически приемлемой соли или к in vivo гидролизуемому сложному эфиру.

Предпочтительные значения для R¹, R², R³, R⁴, p и q определены ниже. Указанные значения могут быть использованы, где это необходимо, в любых определениях, в формуле изобретения или в вариантах осуществления изобретения, определенных выше или ниже.

R¹ предпочтительно представляет галоген или С_1-2алкил.

Более предпочтительно R¹ представляет фтор, хлор или метил.

В частности, R¹ представляет фтор или хлор.

Предпочтительно p равно 0-2, где R¹ могут быть одинаковыми или различными.

Более предпочтительно p равно 0 или 1.

В одном из аспектов настоящего изобретения p предпочтительно равно 0.

В другом аспекте настоящего изобретения p предпочтительно равно 1.

В еще одном аспекте настоящего изобретения p предпочтительно равно 2, где R¹ могут быть одинаковыми или различными.

Предпочтительно, если p равно 1, а R¹ находится в мета-положении по отношению к аминогруппе анилина формулы (I).

R² предпочтительно представляет сульфамоил или группу В-Е-, где

В выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкилС_1-6алкила, фенилС_1-6алкила или (гетероциклическая группа)С_1-6алкила, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкилС_1-6алкил, фенилС_1-6алкил или (гетероциклическая группа)С_1-6алкил могут быть необязательно замещены у атома углерода одним или несколькими D, и где, если указанная гетероциклическая группа содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

Е представляет -N(R^a)SO₂-, где R^а представляет водород;

D независимо выбран из галогена, гидрокси, С_1-6алкокси или N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино и

G представляет С_1-4алкил.

Более предпочтительно R² представляет сульфамоил или группу В-Е-, где

В выбран из С_1-6алкила или (гетероциклическая группа)С_1-6алкила, где указанные С_1-6алкил или (гетероциклическая группа)С_1-6алкил могут быть необязательно замещены у атома углерода одним или несколькими D;

Е представляет -N(R^a)SO₂-, где R^а представляет водород;

D независимо выбран из гидрокси или N-(С_1-6алкил)амино.

В частности, R² выбран из сульфамоила, N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)сульфамоила,

N-(3-(N-изопропиламино)пропил)сульфамоила или N-(тетрагидрофур-2-илметил)сульфамоила.

В другом аспекте настоящего изобретения R² предпочтительно представляет сульфамоил или группу В-Е;

В выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила или (гетероциклическая группа)С_1-6алкила, где В может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими D и где, если указанная гетероциклическая группа содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

Е представляет -S(О)_r- или -N(R^a)SO₂-, где R^а представляет водород или С_1-6алкил и r равно 2;

D независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, амино, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алканоиламина и С_1-6алкилS(O)_a, где а равно 0-2 и где D может быть необязательно замещен у атома углерода группой, выбранной из V;

V выбран из гидрокси и диметиламино и

G выбран из С_1-4алкила.

В другом аспекте настоящего изобретения, более предпочтительно, R² представляет сульфамоил или группу В-Е-;

В выбран из метила, этила, пропила, бутила, 2,2-диметилпропила, пентила, аллила, 2-пропинила, пирролидин-2-илметила, пирид-3-илметила, 1,4-диоксан-2-илметила, пирид-2-илметила, 2-морфолиноэтила, 2-1,3,4-триазол-2-илэтила, 2-пиперидиноэтила, 2-пирид-2-илэтила, 2-пирид-4-илэтила, 2-пирролидин-1-илэтила, 2-имидазол-4-илэтила, 3-имидазол-1-илпропила, 3-морфолинопропила, 3-пиперидинопропила или тетрагидрофур-2-илметила, где В может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими D и где, если указанная гетероциклическая группа содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

Е представляет -S(О)_r- или -N(R^a)SO₂-, где R^а представляет водород или С_1-6алкил и r равно 2;

D независимо выбран из фтора, циано, гидрокси, амино, метила, метокси, этокси, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, ацетамидо, этилтио и мезила, где D может быть необязательно замещен у атома углерода группой, выбранной из V;

V выбран из гидрокси и диметиламино и

G выбран из этила.

В другом аспекте настоящего изобретения R², в частности, представляет сульфамоил, мезил, этилсульфонил,

2-этоксиэтилфульфонил, пропилсульфонил,

3-изопропиламинопропилсульфонил, 4-изопропиламинобутилсульфонил,

N-(тетрагидрофур-2-илметил)сульфамоил,

N-(пирид-3-илметил)сульфамоил, N-(пирид-2-илметил)сульфамоил,

N-(1,4-диоксан-2-илметил)сульфамоил, N-(метил)сульфамоил,

N-(2-метоксиэтил)сульфамоил, N-(2-этилтиоэтил)сульфамоил,

N-(2-морфолиноэтил)сульфамоил, N-(2-пиперидиноэтил)сульфамоил,

N-(2-пирид-2-илэтил)сульфамоил,

N-(2-пирролидин-1-илэтил)сульфамоил,

N-(2-имидазол-4-илэтил)сульфамоил,

N-(2-изопропиламиноэтил)сульфамоил, N-(2-мезилэтил)сульфамоил,

N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]сульфамоил,

N-[2-(1-этилпирролидин-2-ил)этил]сульфамоил,

N-(2-пирид-2-илэтил)сульфамоил, N-(2-диэтиламиноэтил)сульфамоил,

N-(2-пирид-4-илэтил)сульфамоил, N-(2-ацетамидоэтил)сульфамоил,

N-(2-диметиламиноэтил)сульфамоил,

N-2-[(5-метил-1,3,4-триазол-2-ил)этил]сульфамоил,

N-(2-гидроксиэтил)сульфамоил, N-(2-цианоэтил)сульфамоил,

N-(2-диэтиламиноэтил)-N-(метил)сульфамоил,

N-(2-метоксиэтил)-N-(метил)сульфамоил,

N-(2,2,2-трифторэтил)сульфамоил,

N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)сульфамоил,

N-(3-изопропиламинопропил)сульфамоил,

N-(3-метоксипропил)сульфамоил,

N-(3-имидазолил-1-илпропил)сульфамоил,

N-(2-гидрокси-3-аминопропил)сульфамоил,

N-(3-гидроксипропил)сульфамоил, N-(3-этоксипропил)сульфамоил,

N-[3-(2-диметиламиноэтил)пропил]сульфамоил,

N-(3-морфолинопропил)сульфамоил, N-(2-гидроксипропил)сульфамоил,

N-(2-гидрокси-3-пиперидинопропил)сульфамоил,

N-(3-пиперидинопропил)-N-(метил)сульфамоил,

N-(2-гидроксибутил)сульфамоил, N-(пентил)сульфамоил,

N-(5-гидроксипентил)сульфамоил, N-(аллил)сульфамоил или

N-(2-пропинил)сульфамоил.

Предпочтительно Е представляет -NHSO₂-.

В другом аспекте настоящего изобретения Е предпочтительно представляет -NHSO₂-, -N(Ме)SO₂- или -SO₂-.

Предпочтительно q равно 0 или 1.

В одном из аспектов настоящего изобретения q предпочтительно равно 0.

В другом аспекте настоящего изобретения q предпочтительно равно 1.

В еще одном аспекте настоящего изобретения q предпочтительно равно 2; где R² могут быть одинаковыми или различными.

Предпочтительно р+q=1 или 2.

Более предпочтительно р+q=1.

Предпочтительно, если q равно 1, то R² находится в мета- или пара-положении по отношению к аминогруппе в анилине формулы (I).

Более предпочтительно, если q равно 1, то R² находится в пара-положении по отношению к аминогруппе в анилине формулы (I).

Предпочтительно R³ представляет водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил могут быть необязательно замещены одним или несколькими М, и

R⁴ представляет С_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил могут быть необязательно замещены одним или несколькими М;

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное у атома углерода одним или несколькими М, где, если указанное гетероциклическое кольцо содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из Q.

Более предпочтительно R³ представляет водород или С_1-6алкил, где указанный С_1-6алкил может быть необязательно замещен одним или несколькими М, и

R⁴ представляет С_1-6алкил или С_2-6алкенил, где указанные С_1-6алкил или С_2-6алкенил могут быть необязательно замещены одним или несколькими М,

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, где

М независимо выбран из галогена, циано, С_1-6алкокси, С_1-6алкоксикарбонила или гетероциклической группы.

В частности, R³ представляет водород или С_1-4алкил и

R⁴ представляет С_1-4алкил или С_2-4алкенил, где указанные С_1-4алкил или С_2-4алкенил могут быть необязательно замещены одним или несколькими М,

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолино, где

М независимо выбран из фтора, циано, метокси, этокси, этоксикарбонила или морфолино.

Более предпочтительно R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолино, изобутиламино, этиламино, 2-фторэтиламино, 3-этоксипропиламино, бутиламино, (N-метил)аллиламино, (N-метил)этоксикарбонилметиламино, (N-метил)-2-цианоэтиламино, N,N-диэтиламино, (N-метил)-2-метоксиэтиламино, 2,2,2-трифторэтиламино, N,N-ди-(2-цианоэтил)амино или 3-морфолинопропиламино.

В другом аспекте настоящего изобретения R³ предпочтительно представляет водород или С_1-6алкил, где R³ может быть необязательно замещен одним или несколькими М, и

R⁴ представляет С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_3-8циклоалкил, где R⁴ может быть необязательно замещен одним или несколькими М,

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное у атома углерода одним или несколькими М, где, если указанное гетероциклическое кольцо содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из Q;

М независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алкоксикарбонила, С_3-8циклоалкила или гетероциклической группы, где М может быть необязательно замещен у атома углерода группой, выбранной из Р;

Р и Х независимо выбраны из гидрокси и метокси и

Q выбран из С_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонила или С_1-4алкоксикарбонила, где G может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими Х.

В другом аспекте настоящего изобретения более предпочтительно R³ представляет водород, метил или этил, где R³ может быть необязательно замещен одним или несколькими М, и

R⁴ представляет метил, этил, бутил, изобутил, пропил, аллил, 2-пропинил, циклопропил или циклогексил, где R⁴ может быть необязательно замещен одним или несколькими М,

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолино, пиперидино, пирролидин-1-ил или пиперазин-1-ил, необязательно замещенные у атома углерода одним или несколькими М, где указанный пиперазин-1-ил может быть необязательно замещен у атома азота группой, выбранной из Q;

М независимо выбран из фтора, циано, гидрокси, метила, метокси, этокси, диметиламино, метоксикарбонила, этоксикарбонила, бутоксикарбонила, циклопропила, тетрагидрофурила, пиридила, имидазолила, диоксоланила или морфолино, где М может быть необязательно замещен у атома углерода группой, выбранной из Р;

Р и Х независимо выбраны из гидрокси и метокси и

Q выбран из метила, этила, изопропила, этилсульфонила или этоксикарбонила, где G может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими Х.

В частности, R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют изобутиламино, этиламино,

2-фторэтиламино, 3-этоксипропиламино, бутиламино,

2,2,2-трифторэтиламино, 3-морфолинопропиламино,

циклопропиламино, циклопропилметиламино, циклогексиламино,

тетрагидрофур-2-иламино, 2-диметиламиноэтиламино,

цианометиламино, пирид-3-илметиламино,

бутоксикарбонилметиламино, 2-(метоксикарбонил)этиламино,

2-гидроксиэтиламино, метиламино, 2-пропиниламино,

2-метоксиэтиламино, 2-имидазол-4-илэтиламино,

2-(2-гидроксиэтокси)этиламино, 2,3-дигидроксипропиламино,

2,2-диметилдиоксолан-4-илметиламино, пропиламино,

N-метил-N-аллиламино, N-метил-N-этоксикарбо