Соединения циклического амина

Соединения циклического амина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям циклического амина, которые оказывают ингибирующее действие как на клеточную адгезию, так и на клеточную инфильтрацию, и полезны в качестве противоастматических средств, противоаллергических средств, противоревматических средств, противоартериосклеротических средств, противовоспалительных средств, средств против синдрома Шегрена и т.п., и к лекарственным средствам, содержащим такие соединения.

Описание предшествующего уровня техники

При различных воспалительных заболеваниях наблюдается инфильтрация лейкоцитов в воспаленные участки. Например, описана инфильтрация эозинофилов в бронхи при астме (Ohkawara Y. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 4-12 (1995)), инфильтрация макрофагов и Т-клеток в аорту при артериосклерозе (Sakai A. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 17, 310-316 (1997)), инфильтрация Т-клеток и эозинофилов в кожу при атопическом дерматите (Wakita H. et al., J. Cutan. Pathol., 21, 33-39 (1994)) или контактном дерматите (Satoh T. et al., Eur. J. Immunol., 27, 85-91 (1997)), а также инфильтрация различных лейкоцитов в ревматоидную синовиальную ткань (Tak PP. et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 77, 236-242 (1995)).

Синдром Шегрена у людей представляет собой органоспецифическое аутоиммунное заболевание, характеризующееся инфильтрацией лейкоцитов в слюнные и слезные железы, вызывающей разрушение гландулярной системы и появление таких симптомов, как сухость во рту и сухость в глазах в результате недостаточной секреции желез (Fox RI. et al. "Sjogren's syndrome: proposed criteria for classification", Arthritis Rheum., 1986, 29: 577-585).

Инфильтрация таких лейкоцитов вызвана цитокинами, хемокинами, липидами и комплементами, продуцируемыми на воспаленных участках (Albeda SM. et al., FASEB J., 8, 504-512 (1994)). Активированные лейкоциты в крови прилипают к васкулярным эндотелиальным клеткам в результате взаимодействия, называемого "вращением" или "связыванием" с эндотелиальными клетками, активированными подобным образом. Затем лейкоциты трансмигрируют через эндотелий, проникая в воспаленные участки (Springer TA., Annu. Rev. Physiol., 57, 827-872 (1995)). При адгезии лейкоцитов к васкулярным эндотелиальным клеткам во время данного процесса важную роль играют различные клеточные адгезионные молекулы, такие как надсемейство иммуноглобулинов (ICAM-1, VCAM-1 и т.п.), семейство селектинов (Е-селектин и т.п.), семейство интегринов (LFA-1, VLA-4 и т.п.) и CD44, индуцируемые на поверхности клеток в результате стимуляции цитокинами и т.п. ("Rinsho Meneki (Clinical Immune)", 30, Supple. 18 (1998)), при этом отмечается связь между нарушенным состоянием и аберрантной экспрессией молекул клеточной адгезии.

Соответственно, средство, способное ингибировать клеточную адгезию или клеточную инфильтрацию, может быть полезно в качестве средства для предотвращения и лечения аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, дерматит, ринит и конъюнктивит; аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, нефрит, синдром Шегрена, воспалительные заболевания кишечника, диабет и артериосклероз, а также хронических воспалительных заболеваний. Фактически, имеются сообщения о том, что антитела против молекул клеточной адгезии на лейкоцитах, таких как LFA-1, Mac-1 и VLA-4, либо антитела против ICAM-1, VCAM-1, P-селектина, Е-селектина и т.п. на васкулярных эндотелиальных клетках, которые становятся их лигандами, ингибируют инфильтрацию лейкоцитов в воспалительные участки на животных моделях. Например, нейтрализующие антитела против VCAM-1 и VLA-4, представляющие собой их считывающие рецепторы, способны замедлить развитие диабета в мышиной модели NOD, спонтанно вызывающей диабет (Michie SA. et al., Curr. Top. Microbiol. Immunol., 231, 65-83 (1998)). Было также установлено, что антитело против VLA-4 или ICAM-1 и его считывающего рецептора LFA-1 ингибирует инфильтрацию эозинофилов на модели аллергического конъюнктивита у морских свинок и мышей (Ebihara et al., Current Eye Res., 19, 20-25 (1999); Whitcup, SM. et al., Clin. Immuniol., 93, 107-113 (1999)), а моноклональное тело против VCAM-1 ингибирует инфильтрацию лейкоцитов на модели DSS-индуцированного колита у мышей, ослабляя его (Soriano A. et al., Lab. Invest., 80, 1541-1551 (2000)). Кроме того, анти-VLA-4 антитело и анти-CD44 антитело снижают частоту возникновения симптомов заболевания на модели коллаген-индуцированного артрита у мышей (Zeidler A. et al., Autoimmunity, 21, 245-252 (1995)). Даже у мышей с дефицитом молекул клеточной адгезии наблюдается ингибирование инфильтрации лейкоцитов в воспаленные ткани, подобным образом, как в моделях воспаления (Bendjelloul F. et al., Clin. Exp. Immunol., 119, 57-63 (2000); Wolyniec, WW. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 18, 777-785 (1998); Bullard DC. et al., J. Immunol., 157, 3153-3158 (1996)).

Однако разработка лекарственных средств на основе антител затруднительна, поскольку они представляют собой полипептиды и их пероральное введение затруднительно. Более того, проблемой также является возможное побочное действие, вызываемое антигенностью и аллергическими реакциями.

С другой стороны, проводились различные исследования низкомолекулярных соединений, оказывающих ингибирующее действие на клеточную адгезию, с целью обеспечения возможности перорального введения. Такие соединения включают производные бензотиофена (Boschelli DH. et al., J. Med. Chem., 38, 4597-4614 (1995)), производные нафталина (выложенная патентная заявка Японии № 10-147568), производные гидроксибензойной кислоты (выложенная патентная заявка Японии № 10-182550), лигнаны (выложенная патентная заявка Японии № 10-67656), производные 2-замещенных бензотиазолов (выложенная патентная заявка Японии № 2000-086641), конденсированные соединения пиразина (выложенная патентная заявка Японии № 2000-319277, поданная как РСТ), 2,6-диалкил-4-силилфенол (выложенная патентная заявка Японии № 2000-509070) и т.п. Однако в указанных случаях цель зачастую так и не была достигнута. Циклические соединения диамина, описанные в выложенных патентных заявках Японии №№ 9-143075, 11-92382 и WO 02/20477, не оказывают достаточного ингибирующего действия на клеточную адгезию, поэтому необходимо дальнейшее усиление их активности.

Целью настоящего изобретения является разработка вещества, оказывающего ингибирующее действие как на клеточную адгезию, так и на клеточную инфильтрацию, плюс сильное противоастматическое действие, противоаллергическое действие, противоревматическое действие, противоартериосклеротическое действие, противовоспалительное действие и действие против синдрома Шегрена.

Сущность изобретения

С учетом вышеизложенных обстоятельств авторы данного изобретения провели широкие исследования по разработке вещества, ингибирующего клеточную адгезию и клеточную инфильтрацию. В результате было обнаружено, что соединения, представленные общей формулой (1), имеющие фенилпиридильные или бифенильные группы на обоих концах циклического амина, обладают сильным действием по ингибированию клеточной адгезии и клеточной инфильтрации и полезны в качестве противоаллергических средств, противоастматических средств, противоревматических средств, противоартериосклеротических средств, противовоспалительных средств или средств против синдрома Шегрена.

Настоящее изобретение предусматривает соединение циклического амина, представленное следующей общей формулой (1):

где каждый из R¹, R² и R³ независимо представляет собой атом водорода, атом галогена либо гидрокси, алкил, галогензамещенный алкил, алкокси, алкилтио, карбоксил, алкоксикарбонил или алканоил;

каждый из W¹ и W² независимо представляет собой N или СН;

Х представляет собой О, NR⁴, CONR⁴ или NR⁴CO;

каждый из R⁴ независимо представляет собой атом водорода либо алкил, алкенил, алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный гетероаралкил и каждый из l, m и n представляет собой число 0 или 1,

либо его кислотно-аддитивную соль или его гидрат.

В соответствии с настоящим изобретением также предусматривается лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вышеуказанное соединение циклического амина, его кислотно-аддитивную соль или его гидрат.

В соответствии с настоящим изобретением также предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая вышеуказанное соединение циклического амина, его кислотно-аддитивную соль или его гидрат и фармацевтически приемлемый носитель.

В соответствии с настоящим изобретением также предусматривается применение вышеуказанного соединения циклического амина, его кислотно-аддитивной соли или его гидрата для изготовления лекарственного средства.

В соответствии с настоящим изобретением также предусматривается способ лечения заболевания, вызванного клеточной адгезией и/или клеточной инфильтрацией, включающий введение эффективного количества вышеуказанного соединения циклического амина, его соли или его гидрата пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

Соединение настоящего изобретения отличается тем, что циклический амин имеет на обоих своих концах две фенилпиридильные или бифенильные группы. До настоящего времени было неизвестно, что соединения, имеющие такую структуру, оказывают сильное действие по ингибированию как клеточной адгезии, так и клеточной инфильтрации.

В общей формуле (1) атомы галогена для R¹, R² и R³ включают атомы фтора, хлора, брома и йода.

Алкильная группа для R¹, R², R³ и R⁴ обычно включает прямые, разветвленные или циклические С₁-С₈алкильные группы, такие как прямые, разветвленные или циклические С₁-С₈алкильные группы, например метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил и октильные группы, и С₃-С₈циклоалкильные группы, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил и циклогексилэтил. Среди них особенно предпочтительными являются С₁-С₆алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и т.п.

Галогензамещенная алкильная группа для R¹, R² и R³ обычно включает С₁-С₈алкильные группы, замещенные 1-3 атомами галогена. Среди них особенно предпочтительными являются С₁-С₆алкильные группы, замещенные 1-3 атомами галогена, такие как трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и т.д.

Алкоксигруппа обычно включает прямые, разветвленные или циклические С₁-С₈алкоксигруппы, такие как прямые, разветвленные или циклические С₁-С₈алкоксигруппы, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилоксигруппы, а также С_3-С₈циклоалкилоксигруппы, например циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогексилметилокси и циклогексилэтилоксигруппы. Среди них особенно предпочтительными являются С₁-С₆алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутилоксигруппы.

Алкилтиогруппа обычно включает С₁-С₈алкилтиогруппы и предпочтительно представляет собой С₁-С₆алкилтиогруппу, такую как, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио и т.п.

Алкоксикарбонильная группа обычно включает С_1-С₆алкоксикарбонильные группы и предпочтительно представляет собой С₁-С₄алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.

Алканоильная группа обычно включает С₁-С₆алканоильные группы и предпочтительно представляет собой С₁-С₄алканоильную группу, такую как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.п.

Алкенильная группа для R⁴ обычно включает С₃-С₈алкенильные группы и предпочтительно представляет собой С₃-С₆алкенильную группу, такую как 2-пропенил, 3-бутенил и т.п. Алкинильная группа обычно включает С₃-С₈алкинильные группы и предпочтительно представляет собой С₃-С₆алкинильную группу, такую как 2-пропинил, 3-бутинил и т.п.

Арильная группа для R⁴ обычно включает С₆-С₁₄арильные группы и предпочтительно представляет собой фенил, нафтил, антрил, инденил, инданил, 5,6,7,8-тетрагидронафтил и т.п.

Гетероарильная группа для R⁴ обычно включает гетероарильные группы с 5- или 6-членным кольцом, содержащие 1-4 атома азота в кольце, и предпочтительно представляет собой имидазолил, пиридил, пиримидинил и т.п.

Аралкильная группа обычно включает С₆-С₁₄арилС₁-С₆алкильные группы, такие как фенил С₁-С₆алкильные группы и нафтилС_1-С₆алкильные группы, например бензил, нафтилметил, фенилэтил, фенилпропил и т.д. Гетероаралкильная группа для R⁴ обычно включает гетероарилС₁-С₆алкильные группы с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1-4 атома азота кольца, такие как имидазолил-С₁-С₆алкил, пиридилС₁-С₆алкил, пиримидинилС₁-С₆алкил и т.д.

Группы, которые могут замещать вышеуказанные арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил, включают 1-3 группы или атома, выбранных из алкила, алкокси, галогензамещенного алкокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогена, нитро, амино, ацетиламино, трифторметила и алкилендиокси, где указанные алкил, алкокси и алкилтио включают значения, проиллюстрированные для R¹˜R³. Алкильная группа, содержащаяся в алкилсульфинильных и алкилсульфонильных группах, включает С₁-С₃алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил и изопропильные группы. Галогензамещенный алкокси включает С₁-С₈алкоксигруппы, замещенные 1-3 атомами галогена, и предпочтительно представляет собой С₁-С₄алкоксигруппу, замещенную 1-3 атомами галогена, такую как трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси. Алкилендиоксигруппа обычно включает С₁-С₃алкилендиоксигруппы, такие как метилендиокси, этилендиокси и пропилендиоксигруппы.

Х предпочтительно представляет собой NR⁴. Более предпочтительно Х представляет собой NR⁴, где R⁴ представляет собой замещенную или незамещенную С₆-С₁₄арильную группу или замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 5- или 6-членным кольцом, содержащую 1-4 атома азота в кольце. Как показано ниже в примере испытаний 1, соединения формулы (1), в которой Х представляет собой NR⁴, оказывают особенно сильное действие по ингибированию клеточной адгезии.

R¹, R² и R³ предпочтительно присоединены к фенильной группе в положениях 3, 4 и 5. В данном случае особенно предпочтительно, чтобы R¹ и R³ (в положениях 3 и 5 фенильного кольца) представляли собой алкоксигруппу или галоген. Также предпочтительно, чтобы R² (в положении 4 фенильного кольца) представлял собой атом водорода, атом галогена либо гидрокси, алкил, галогензамещенный алкил, алкокси, алкилтио, карбокси, алкоксикарбонил или алканоил.

l означает 0 или 1, предпочтительно 1.

W¹ предпочтительно представляет собой N.

W² предпочтительно представляет собой N.

Предпочтительные соединения включают соединения формулы (1), в которой Х представляет собой NR⁴, где R⁴ представляет замещенную или незамещенную С₆-С₁₄арильную группу либо замещенную или незамещенную гетероарильную группу с 5- или 6-членным кольцом, содержащую 1-4 атома азота в кольце. Особенно предпочтительно R⁴ представляет фенильную или пиридильную группу, которая может быть замещена одной или двумя группами либо одним или двумя атомами, выбранными из галогена, алкила, алкокси, алкилтио, трифторметила и алкилендиокси.

Кислотно-аддитивные соли соединений (1) в соответствии с данным изобретением не имеют особых ограничений, при условии, что они представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли минеральных кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты и фосфаты, а также кислотно-аддитивные соли органических кислот, такие как бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, оксалаты, малеаты, фумараты, тартраты, цитраты и ацетаты.

Соединения формулы (1) могут присутствовать в виде сольватов, примером которых являются гидраты, при этом такие сольваты входят в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (1) могут быть получены в соответствии со следующими способами А˜L.

Способ А: получение соединения формулы (1), в которой l=1, m=0, n=1 и Х=CONR⁴

где W¹, W², R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше, W³ имеет такие же значения, как W¹ или W², и В означает удаляемую группу, такую как атом галогена, либо метансульфонилокси или п-толуолсульфонилоксигруппа.

Соединение (2) и производное N-(2-нитробензолсульфониламина (3) подвергают взаимодействию, получая соединение (4). Полученное соединение (4) обрабатывают тиофенолом в присутствии основания, такого как карбонат калия, для удаления 2-нитробензолсульфонильной группы, получая в результате соединение амина (5). Альтернативно, если R⁴ представляет собой Н, то соединение (2) может быть подвергнуто взаимодействию с фталимидом калия и затем полученное производное фталимида (6) может быть подвергнуто обработке гидразином с получением соответствующего соединения амина (5).

С другой стороны, соединение (2) подвергают взаимодействию с этилизонипекотатом (7) в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, толуол, бензол и т.д., в присутствии основания, такого как карбонат калия и т.п., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение ночи, получая соединение (8). Соединение (8) подвергают обычному щелочному гидролизу с получением соответствующего соединения карбоновой кислоты (9).

Соединение карбоновой кислоты (9) подвергают взаимодействию с соединением амина (5), используя дегидратирующий конденсирующий агент, такой как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (растворимый в воде карбодиимид), гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU) и т.п., в растворителе, таком как хлороформ, дихлорэтан, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 12 часов, получая конечный продукт (1А).

Способ В: получение соединения формулы (1), в которой l=1, m=0, n=1, и Х=O

где В, W¹, W², R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, и J означает защитную группу, такую как бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацетил, бензоил или бензил.

Между прочим, в реакционных схемах, представленных выше и ниже, выражение "(W²→W¹)" означает, что W² в формуле, представляющей соединение (2), заменено W¹. То же самое касается реакционных схем, представленных ниже.

Соединение 4-гидроксипиперидина (10) с защищенной аминогруппой подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии гидрида натрия или йодида калия в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 2 дней, получая соединение (11). Защитную группу в соединении (11) удаляют известным способом. Полученное соединение (12) подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, получая конечный продукт (1В).

Способ С: получение соединения формулы (1), в которой l=1, m=0, n=0, Х=NR⁴CO, где R⁴=Н или Ме

где В, W¹, W², R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, и R⁴ означает атом водорода или метил.

Изонипекотамид (13) подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия и т.п., в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, получая соединение (14). Соединение (14) подвергают реакции перегруппировки Хофмана, получая соединение амина (15).

С другой стороны, подвергая соединение (14) реакции перегруппировки Хофмана в этаноле, получают соединение карбамата (16). Затем, подвергая соединение (16) реакции восстановления с использованием литийалюминийгидрида, получают соединение метиламина (17).

В результате взаимодействия соединения карбоновой кислоты (18) с соединением амина (15) или соединением метиламина (17) подобно реакции конденсации в Способе А получают конечное соединение (1С).

Способ D: получение соединения формулы (1), в которой l=1, m=0, n=1 и Х=NR⁴

где В, W¹, W², R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше и R⁴ означает алкил, алкенил, алкинил, аралкил или гетероаралкил.

Приведенное выше соединение амина (15) подвергают взаимодействию с 2-нитробензолсульфонилхлоридом (19) в соответствии с известным способом, получая соединение (20). Соединение (20) подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, получая соединение (21). Бензолсульфонильную группу соединения (21) удаляют согласно методике, применяемой для соединения (4) в Способе А, получая конечное соединение (1D) (R⁴=H). Соединение (1D) подвергают взаимодействию с R⁴-B в присутствии основания, такого как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п., в растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ, диоксан, хлороформ, дихлорметан, ДМФА, ДМСО и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при 80°С в течение 12 часов, получая соединение (1D').

С другой стороны, соединение метиламина (17) подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, получая соединение (1D") (R⁴=Me).

Способ Е: получение соединения формулы (1), в которой l=1, m=0 или 1, n=1 и Х=NR⁴

где В, J, W¹, W², R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, и R⁴ означает алкил, алкенил, алкинил, аралкил или гетероаралкил.

Производное аминопиперидина формулы (22), в которой аминогруппа в кольце защищена, подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, получая соединение (23). Соединение (23) подвергают взаимодействию с R⁴-B в присутствии основания, такого как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п., в растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ, диоксан, хлороформ, дихлорэтан, ДМФА, ДМСО и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при 80°С в течение 12 часов, получая соединение (24). После удаления защитной группы в соединении (24) полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, получая соединение (1Е).

Способ F: получение соединения формулы (1), в которой l=1, m=0, n=1 и Х=NR⁴

где В, J, W¹, W², R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, и R⁴ означает алкил, алкенил, алкинил, аралкил, гетероаралкил, арил или гетероарил.

4-Пиперидонэтиленкеталь (26) подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, получая соединение (27), которое, в свою очередь, подвергают декетализации, используя кислоту, с получением соединения кетона (28).

С другой стороны, 4-пиперидон (29) подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.п., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, получая соединение (28). В результате применения соединения (28) в соответствии с любым из следующих двух способов синтеза может быть получено соединение амина (30).

Способ синтеза 1: Соединение (28) подвергают взаимодействию с соединением амина формулы R⁴-NH₂ в присутствии молекулярных сит в толуоле или бензоле при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при температуре образования флегмы в течение 12 часов, с последующим взаимодействием с восстановителем, таким как борогидрид натрия или цианборогидрид натрия, при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких минут до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 1 часа, с получением соединения амина (30).

Способ синтеза 2: Соединение (28) подвергают взаимодействию с соединением амина формулы R⁴-NH₂ в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия, в растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, метанол, этанол и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких минут до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, для получения соединения амина (30).

Полученное соединение (30) подвергают взаимодействию с соединением (2) в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, для получения конечного продукта (IF).

Способ G: получение соединения формулы (1), в которой l=1, m=0, n=1 и Х=NR⁴

где В, J, W¹, W², R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, и R⁴ означает алкил, алкенил, алкинил, аралкил, гетероаралкил, арил или гетероарил.

Производное 4-пиперидона формулы (31), в которой аминогруппа защищена, подвергают взаимодействию с соединением амина R⁴-NH₂, аналогично методике получения соединения (30) Способа F, для получения соединения (32). Соединение (32) подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, получая соединение (33). После удаления защитной группы из соединения (33) полученное соединение (34) подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.п., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, получая конечный продукт (1G).

Способ Н: получение соединения формулы (1), в которой l=0, m=0, n=1 и Х=NH

где В, J, W¹, W², R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше.

Производное 3-аминопирролидина (35) с защищенной аминогруппой в кольце подвергают взаимодействию с 2-нитробензолсульфонилхлоридом (19) в обычных условиях, получая производное бензолсульфонила (36). Производное (36) подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, получая соединение (37). Защитную группу аминогруппы удаляют из соединения (37), получая соединение (38), которое, в свою очередь, подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.п., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, с получением соединения (39). Подвергая соединение (39) взаимодействию, подобно получению соединения (5), описанному в Способе А, получают конечный продукт (1Н).

Способ I: получение соединения формулы (1), в которой l=0, m=0, n=1 и Х=NR⁴

где В, J, W¹, W², R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, и R⁴ означает алкил, алкенил, алкинил или аралкил.

Соединение (36) подвергают взаимодействию с R⁴-В в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия и т.д., в растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ, диоксан, хлороформ, дихлорэтан, ДМФА, ДМСО и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при 80°С в течение 12 часов, получая соединение (40). Аминозащитную группу удаляют из соединения (40) и полученное соединение (41) подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.п., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, получая конечный продукт (42). Подвергая соединение (42) взаимодействию, подобно получению соединения (5), описанному в Способе А, получают соединение (43). Соединение (43) подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов для получения конечного продукта (1I).

Способ J: получение соединения формулы (1), в которой R²=ОН

где Х, W¹, W², R¹, R³, l, m и n имеют значения, указанные выше.

В результате взаимодействия метоксисоединения (1J) с иодтриметилсиланом в растворителе, таком как толуол, хлороформ, дихлорметан и т.д., при температуре от -25°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при 0°С в течение 2 часов, может быть получен конечный продукт (1J').

Способ К: получение соединения формулы (1), в которой l=1, m=0, n=0 и Х=NR⁴СО

где В, J, W¹, W², R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, и R⁴ означает алкил, алкенил, алкинил, аралкил, гетероаралкил, арил или гетероарил.

Соединение (32), описанное в Способе G, подвергают взаимодействию с соединением (18) в соответствии с методикой получения соединения (1А), описанной в Способе А, для получения соединения (44). После удаления защитной группы из соединения (44) полученное соединение (45) подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диоксан и т.д., при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при комнатной температуре в течение 4 часов, получая конечный продукт (1К).

Способ L: получение соединения формулы (1), в которой l=1, m=0, n=1 и Х=алкилсульфонилфениламиногруппа

где В, W¹, W², R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше.

Соединение (34), синтезированное в соответствии со Способом G, в котором Х представляет собой алкилтиофениламиногруппу, подвергают взаимодействию с окислителем, таким как 3-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота или перекись водорода, в соответствии с известным способом, с получением производного алкилсульфоксида (46). Соединение (46) подвергают взаимодействию с соединением (2) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, ТГФ или диоксан, при температуре от 0°С до температуры образования флегмы в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно при 70°С на протяжении ночи, получая конечный продукт (1L).

Соединения (1) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены любым из описанных выше способов и при необходимости подвергнуты дополнительной очистке с использованием обычных способов очистки, таких как перекристаллизация или колоночная хроматография. При необходимости полученные соединения также могут быть превращены в нужные соли или сольваты способом, известным в данной области техники per se.

В том случае, когда соединения (1) включают асимметричный атом углерода, настоящее изобретение включает любые конфигурации изомеров.

Соединения (1) в соответствии с настоящим изобретением, полученные таким образом, либо их соли или сольваты, как описано ниже в примере испытания 1, оказывают сильное ингибирующее действие на клеточную адгезию и полезны в качестве лекарственных средств для лечения и профилактики заболеваний животных, включая людей, вызываемых клеточной адгезией или клеточной инфильтрацией, например астмы, аллергии, ревматизма, артериосклероза, воспаления, синдрома Шегрена и т.д.

Лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением включает соединение (1), его соль или его сольват в качестве активного ингредиента. Форма введения может быть при необходимости соответствующим образом выбрана для предполагаемого терапевтического назначения без каких-либо конкретных ограничений, включая препараты для перорального введения, инъекции, суппозитории, мази, лекарственные формы для ингаляции, глазные капли, капли в нос и пластыри. Композиция, подходящ