Гексациклические соединения, фармацевтическая композиция, содержащая их и их применение в качестве противоопухолевых средств, способ получения гексациклических соединений

Гексациклические соединения, фармацевтическая композиция, содержащая их и их применение в качестве противоопухолевых средств, способ получения гексациклических соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

4(S)-Этил-4-гидрокси-1Н-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b] хинолин-3,14(4Н,12Н)-дион (камптотецин), пентациклический алкалоид, выделенный из китайского дерева Camptotheca acuminata, был впервые обнаружен в 1960 Wall et al. в качестве противоопухолевого агента (Wall, M.E. et al. Plant tumor antigens. I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibition from Camptotheca acuminata. J. Am. Chem. Sco., 88:3888-3890, 1966). Цитотоксическая активность камптотецина приписывается его способности препятствовать действию топоизомеразы I ДНК (Hsiang, Y.-H. et al. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I.J. Biol. Chem., 260: 14873-14878, 1985). Топоизомераза I ДНК является фосфорилированным белком и требуется для репликации, транскрипции и рекомбинации ДНК. Она образует ковалентный комплекс топоизомеразы I ДНК-двухцепочечная ДНК (называемый расщепляемым комплексом) и релаксирует суперспиральную ДНК отщеплением и повторным лигированием одной из двух цепей ДНК (Wang, J.C. DNA. topoisomerases. Annu. Rev. Biochem. 54:665-697, 1985 Champoux, J.J. Mechanistic aspects of type-I topoisomerase. In "DNA topology and its biological effects", pp.217-242, 1990; Wang, J.C. et al. The role of DNA topoisomerase in recombination and genome stability: A doubleedged sword? Cell 62:403-406, 1990; Muller, M.T. Quantification of eukaryotic topoisomerase reactivity with DNA. Preferential cleavage of supercoiled DNA. Biochim. Biophys. Acta. 824:263-267,1985). Камптотецин обратимо взаимодействует с расщепляемым комплексом и затем вызывает разрывы одной цепи ДНК посредством препятствия стадии повторного лигирования (Hsiang, Y.-H. et al. Camptothecin induces protein-linked DNA DNA brasks via mammalian DNA topoisomerase I. J. Biol. Chem., 260: 14873-14878,1985; Porter, S.E. et al. The basis for camptothecin enhancement of DNA breakage by eukaryotic DNA topoisomerase I. Nucleic Acid Res. 17: 8521-8532, 1989). В отличие от топоизомеразы II ДНК, опосредованная топоизомеразой I ДНК релаксация ДНК протекает независимо от кофактора нуклеотида или двухвалентных катионов. FG/05.09.2002.

Хотя топоизомераза I ДНК является «вездесущим» ферментом и присутствует на всем протяжении клеточного цикла, антипролиферативные активности камптотецина ограничиваются только в клинических испытаниях и оказывается, что полупериод существования в плазме камптотецина является коротким (менее, чем 30 мин), причем он превращается в неактивную карбоксилатную форму. Кроме того, камптотецин плохо растворим в воде и поэтому его нельзя изготовить для использования для внутривенной инъекции. Ряд производных камптотецина синтезировали для усиления противоопухолевой активности, лактонной стабильности в плазме и/или растворимости в воде и были подвергнуты клиническому испытанию. (Gerrits, C. J. H., de Jonge, M. J. et al. Topoisomerase I inhibitors: the relevance of prolonged exposure for clinical development. Br. J. Cancer, 76: 952-962, 1997; O'Leary, J. et al. Camptothecins: a review of their development and schedules of administration. Eur. J. Cancer, 34: 1500-1508, 1988; Gerderblom, H. A. et al. Oral topoisomerase I inhibitors in adults patients: present and future. Investig. New Drugs, 17: 401-415, 1999). Однако в настоящее время только два производных камптотецина, 7-этил-10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино]карбонилоксикамтотецин (иринотекан), который является пролекарством 7-этил-10-гидроксикамтотецина (SN-38, ЕР 0074256), и 9-(диметиламино)метил-10-гидроксикамптотецин (топотекан), введены в клиническую практику (Kunimoto, T. et al. Antitumor activity of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-camptothecin, a novel water-soluble derivative of camptothecin, against murine tumors. Cancer Res., 47:5944-5947, 1987; Kingsbury, W. D. et al. Synthesis of water-soluble (aminoalkyl)camptothecin analogs: inhibition of topoisomerase I and antitumor activity. J. Med. Chem., 34:98-107, 1991).

Вследствие сложностей его синтетических путей имеется явное ограничение получения производных камптотецина. Как и было в случае иринотекана или топотекана, значительным большинством аналогов камптотецина были производные камптотецина, имеющие независимо заместители на кольце А или кольце В. Такие производные камптотецина включают 9-нитрокамптотецин (Pantazis, P. et al. The role of pH and serum albmin in the metabolic conversion of 9-nitrocamptothecin to 9-aminocamptothecin by human hematopoietic and other cells. Eur. J. Hematol., 55:211-213, 1995; Loos, W. J. et al. Determination of the lactone and lactone plus carboxylate forms of 9-aminocamptothecin in human plasma by sensitive high-performance liquid chromatography with fluorescent detection. J. Chromatogr. B., 694: 435-441, 1997; Blaney, S.M. et al. Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of 9-aminocamptothecin (9-AC), irinotecan, and SN-38 in nonhuman primates. Cancer Chemother. Pharmacol., 41: 464-468, 1998), луртотекан (Emerson, D.L. et al. In vitro anti-tumor activity of two new seven-substituted water-soluble camptothecin analogues. Cancer Res., 55: 603-609, 1955).

Сообщалось также, что очень мало производных, таких как метансульфонат (1S,9S)-1-амино-9-этил-5-фтор-9-гидрокси-4-метил-2,3,9,10,13,15-гексагидро-1Н,12Н-бензо[de]пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-10,13-(9Н,15Н)-диона (DX-8951f), имеющих кольцо F над кольцами А и В, обладают сильной противоопухолевой активностью, как in vitro, так и in vivo (Vey, N. et al. The topoisomerase I inhibitor DX-8951f is active in a severe combined immunodeficient mouse model of human acute myelogenous leukemia. Clin. Cancer Res., 6:731-736, 2000). Однако кольцо F, введенное в определенное положение, ограничивается насыщенной углеводородной цепью с гетероатомом или без гетероатома, включенного в цепь, вследствие ограничений их синтетических путей. Следовательно, все еще существует значительные потребности в обнаружении новых синтетических путей и доставке новых аналогов камптотецина с повышенной активностью против большого разнообразия опухолевых клеток.

В соответствии с настоящим изобретением, было обнаружено, что новые гексациклические соединения проявляют противоопухолевую активность. Настоящее изобретение относится к упомянутым новым гексациклическим соединениям, обладающим сильной противоопухолевой активностью, способу получения их, использованию указанных соединений в лекарственной терапии, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам получения новых гексациклических соединений.

Целью настоящего изобретения является предоставление гексациклических соединений формулы [1]

где Z представляет собой -NH-C(=X)-N(R¹)- или -N=C(R²)-N(R¹)-;

R¹ представляет собой водород; (С1-С10)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)алкиламино и (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца и арила, где кольцо арила необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, галогена, амино, моно-(С1-С5)алкиламино и ди-(С1-С5)алкиламино;

R² представляет собой водород, амино; (С1-С5)алкил, (С1-С5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)алкиламино, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена, амино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца или арила, где арильное кольцо необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С5)алкокси, амино, моно-(С1-С5)алкиламино или ди-(С1-С5)алкиламино;

R³ и R⁴ представляет собой, независимо, водород, галоген или (С1-С5)алкил и

Х представляет собой кислород или серу;

и их фармацевтически приемлемых солей.

Более определенно, целью настоящего изобретения является предоставление гексациклических соединений формулы [1A]

где Х представляет собой кислород и R¹, R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п. 1, и их фармацевтически приемлемых солей.

Следующей целью настоящего изобретения является предоставление гексациклических соединений формулы [1В]

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, и их фармацевтически приемлемых солей.

Следующей целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, содержащей указанные выше соединения, и использование этих соединений в лекарственной терапии, особенно при лечении опухоли.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способа получения указанных выше гексациклических соединений.

Если не оговорено особо, следующие определения предложены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, использованных здесь для описания изобретения.

Термин «алкил» относится к неразветвленной или разветвленной одновалентной насыщенной алифатической углеводородной группе. «(С1-С10)алкил» означает неразветвленную цепь или разветвленную углеводородную цепь, имеющую 1-10, предпочтительно, 1-8 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и тому подобное, более предпочтительно, бутил, изобутил, 3-метилбутил, пентил и тому подобное. «(С1-С5)алкил», предпочтительно, означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил и тому подобное, более предпочтительно, метил, этил, пропил и тому подобное.

Термин «алкокси» относится к группе -О-R', где R' представляет собой алкильную группу, указанную выше. «(С1-С5)алкокси, предпочтительно, означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси и тому подобное.

Термин «гидрокси» относится к группе НО-.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и иоду.

Термин «амино» относится к группе -NH₂ и включает аминогруппы, которые защищены группой, известной в данной области такой как формил, ацетил, тритил, трет-бутоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил и тому подобное. Предпочтительно, он означает -NH₂.

Термин «моноалкиламино» относится к группе -NH-R', где R' представляет собой алкильную группу, как указано выше, и включает аминогруппу, которая защищена группой, известной в данной области, такой как формил, ацетил, тритил, трет-бутоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил и тому подобное. Термин «моно-(С1-С5)алкиламино», предпочтительно, означает N-метиламино, N-этиламино, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-бутиламино, N-(1-метилпропил)амино, N-(2-метилпропил)амино, N-пентиламино и тому подобное, более предпочтительно, N-этиламино, N-пропиламино, N-бутиламино и тому подобное.

Термин «диалкиламино» относится к группе -NR'R", где R' и R" представляют собой (независимо друг от друга) алкильную группу, как указано выше. «Ди-(С1-С5)алкиламино», предпочтительно, означает N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-дипропиламино, N,N-диизопропиламино, N,N-дибутиламино, N-метил-N-этиламино, N-метил-N-пропиламино и тому подобное, более предпочтительно, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино.

Термин «(С3-С7)циклоалкил» означает 3-7-членное кольцо, которое не содержит каких-либо гетероатомов в кольце. «Циклоалкил», предпочтительно, означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное, более предпочтительно, циклопентил и циклогексил.

Термин «гетероциклическое кольцо» относится к 3-10-членному кольцу, которое содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и О, предпочтительно, оксазолил, тиазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидротиазолил, фурил, пирролил, тиенил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролидинил, тетрагидротиенил, тетрагидрофурил, морфолинил, пиперидил, пиперазинил, 1-метилпиперазинил и тому подобное, более предпочтительно, имидазолил, пиридил, морфолинил и пирролидинил.

Термин «арил» означает ароматическую карбоциклическую группу, т.е. 6- или 10-членное ароматическое или частично ароматическое кольцо, например, фенил, нафтил или тетрагидронафтил, предпочтительно, фенил или нафтил, и наиболее предпочтительно, фенил.

Термин «(С1-С5)алкилтио» относится к группе R'-S, где R' представляет собой (С1-С5)алкил, как указано выше, предпочтительно, метил, этил, пропил, изопропил и тому подобное, более предпочтительно, метил и этил.

В настоящем изобретении выражение «необязательно замещенный» означает, что замещение может иметь место в одном-трех положениях, предпочтительно, в одном положении, и, если не оговорено особо, что заместители, независимо, выбраны из указанных вариантов.

Термин «фармацевтически приемлемый», такой как фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент, пролекарство и т.д. означает фармакологически приемлемый и по существу нетоксичный для субъекта, которому вводят конкретное соединение.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к общепринятым кислотно-аддитивным солям или основно-аддитивным солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства гексациклических соединений формулы [1] и образованы из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Кислотно-аддитивные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и тому подобное. Основно-аддитивные соли включают соли, полученные из гидроксида калия, натрия, аммония и четвертичного аммония, такого как, например, гидроксид тетраметиламмония.

В указанных выше определениях предпочтительные варианты осуществления R¹ представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3,3-диметилбутил, гептил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2-пропоксиэтил, 3-метоксипропил, 4-метоксибутил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил, 2-фторэтил, 3-фторпропил, 4-фторбутил, 2-хлорэтил, 3-хлорпропил, 4-хлорбутил, 2-(диметиламино)этил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(циклогексил)этил, 2-(4-морфолино)этил, 2-(пирролидино)этил, 2-(пиперидино)этил, 2-(4-метилпиперазино)этил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 2-(пиридин-3-ил)этил, 2-(имидазол-1-ил)этил, бензил, фенетил, 2-(1-нафтил)этил, 3-фенилпропил, 2-(4-фторфенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-гидроксифенил)этил, 2-[4-(диметиламино)фенил]этил, 2-(3,4-метилендиоксифенил)этил и тому подобное, более предпочтительно, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, 3-метилбутил, гексил, 3,3-диметилбутил, гептил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-(диметиламино)этил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(4-морфолино)этил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 2-(пиридин-3-ил)этил, бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 2-(4-фторфенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил и тому подобное.

Предпочтительными вариантами осуществления R³ являются водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, гидроксиметил, метоксиметил, ацетоксиметил, аминометил, (метиламино)метил, (диметиламино)метил, фторметил, хлорметил, трифторметил, фенил, пиридин-2-ил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, амино, метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино и тому подобное, и более предпочтительно, водород, метил, этил, пропил, гидроксиметил, аминометил, хлорметил, трифторметил, метокси, метилтио, этилтио, метиламино, бутиламино и диметиламино.

Более подробно настоящее изобретение относится к гексациклическим соединениям формулы [1]

где

Z представляет собой -NH-C(=X)-N(R¹)- или -N=C(R²)-N(R¹)-;

R¹ представляет собой водород; (С1-С10)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)алкиламино и (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца и арила, где кольцо арила необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, галогена, амино, моно-(С1-С5)алкиламино и ди-(С1-С5)алкиламино;

R² представляет собой водород; амино; (С1-С5)алкил, (С1-С5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)алкиламино, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена, амино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца или арила, где арильное кольцо необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С5)алкокси, амино, моно-(С1-С5)алкиламино или ди-(С1-С5)алкиламино;

R³ и R⁴ представляет собой, независимо, водород, галоген или (С1-С5)алкил и

Х представляет собой кислород или серу;

и их фармацевтически приемлемых солей.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стереохимией положения 9 соединения формулы [1] является S-конфигурация.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы [1A]

где Х представляет собой кислород и R¹, R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, и их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение, предпочтительно, относится к соединениям формулы [1A], где R¹ представляет собой водород или (С1-С8)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С3)алкиламино, ди-(С1-С3)алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца и арила, где арил необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси и галогена; и R³ и R⁴ представляют собой водород. Еще более предпочтительно, R¹ в соединениях формулы [1A] представляет собой (С1-С8)алкил, фенил-(С1-С8)алкил, гетероциклическое кольцо-(С1-С8)алкил, алкоксифенил-(С1-С8)алкил, или галогенфенил-(С1-С8)алкил и, наиболее предпочтительно, R¹ в соединениях формулы [1A] представляет собой метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-н-гексил, 3,3-диметилбутил, н-гептил, н-октил, бензил, фенетил, 2-(диметиламино)этил, 2-(4-морфолино)этил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 2-(пиридин-3-ил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-фторфенил)этил или 3-фенилпропил. Примерами указанных соединений являются

а) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

b) гидрохлорид (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

с) гидрохлорид (9S)-1-[3-(диметиламино)пропил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

d) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

е) гидрохлорид (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

f) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

h) гидрохлорид (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-3-ил)этил]-(1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

i) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

j) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

k) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

n) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

о) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

р) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

q) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

r) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

s) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион и

t) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион.

Наиболее предпочтительными соединениями являются

а) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

с) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

d) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

е) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

f) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

g) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

h) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион и

i) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, определяемым выше, которые представлены формулой [1A]

где Х представляет собой серу и R¹, R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение, предпочтительно, относится к соединениям формулы [1A], где R¹ представляет собой водород или (С1-С8)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С3)алкиламино, ди-(С1-С3)алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца или арила, где арильное кольцо необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси или галогена; и R³ и R⁴ представляют собой водород. Более предпочтительно, R¹ представляет собой фенил или (С1-С8)алкил и наиболее предпочтительно, R¹ представляет собой фенил, 3-метилбутил или н-пентил. Примерами этих соединений являются

а) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3Н)-тион-10,13(9Н,15Н)-дион;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3Н)-тион-10,13(9Н,15Н)-дион и

с) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3Н)-тион-10,13(9Н,15Н)-дион.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, представленным формулой [1B]

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, и их фармацевтически приемлемым солям. Предпочтительными являются соединения, указанные выше, у которых R¹ представляет собой водород или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С3)алкиламино, ди-(С1-С3)алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца или арила, где арильное кольцо необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси и галогена; R² представляет собой водород; амино или (С1-С5)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)-алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца и арила; (С1-С5)алкилтио; (С1-С5)алкокси; моно-(С1-С5)алкиламино и ди-(С1-С5)алкиламино; R³ представляет собой водород или (С1-С3)алкил и R⁴ представляет собой водород. Более предпочтительными являются соединения формулы [1B], как описано выше, где R¹ представляет собой метил, этил, п-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-н-гексил, 3,3-диметилбутил, н-гептил, н-октил, бензил, фенетил, 2-(диметиламино)этил, 2-(4-морфолино)этил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 2-(пиридин-3-ил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил или 2-(4-фторфенил)этил, 3-фенилпропил; R² представляет собой водород, метил, этил, пропил, гидроксиметил, аминометил, (метиламино)метил, (диметиламино)метил, хлорметил, трифторметил, фенил, 2-пиридил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метиламино, бутиламино или диметиламино; R³ представляет собой водород или метил и R⁴ представляет собой водород. Предпочтительное соединение может быть выбрано из группы, состоящей из:

а) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

b) гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

с) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

d) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

е) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

f) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

i) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

j) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

k) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

n) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

о) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

р) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

q) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

r) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

s) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

t) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-2-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

u) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

v) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

w) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

х) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

y) (9RS)-9-этил-9-гидрокси-4-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

z) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

аа) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

bb) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

сс) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

dd) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

ее) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

ff) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

gg) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

hh) (9S)-2-хлорметил-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

ii) (9S)-2-аминометил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

jj) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

kk) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-2-метилтио-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

ll) (9S)-9-этил-2-этилтио-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)--1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

mm) гидрохлорида (9S)-2-(диметиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона и

nn) гидрохлорида (9S)-2-(бутиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона.

Более предпочтительно, соединения могут быть выбраны из группы, состоящей из

а) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

с) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

d) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

е) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

f) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

g) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

i) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона и

j) (9S)-2-аминометил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона.

Кроме того, среди соединений формул [1A] и [1B] те из них, у которых асимметричный углерод в положении 9 имеет S-конфигурацию, являются предпочтительными исходя из аспекта их лекарственной активности.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединение, описанное выше, в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, особенно тем, которые являются пригодными для перорального или парентерального введения.

Далее изобретение относится к использованию соединения, описанного выше, для получения лекарственных средств, особенно, для лечения клеточных пролиферативных нарушений и/или рака, например, колоректального рака, рака легких, рака молочной железы, рака желудка, цервикального рака и рака мочевого пузыря. Изобретение относится также к способу лечения клеточного пролиферативного нарушения, например, рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше. Способ является особенно полезным для лечения солидных опухолей и раковых заболеваний, подобных колоректальному раку, раку легких, раку молочной железы, раку желудка, цервикальному раку и раку мочевого пузыря.

Изобретение предлагает также способ получения соединения формулы [2]

где R¹, R³, R⁴ и Х имеют указанные выше значения, и R⁵ представляет собой (С1-С5)алканоил, который включает взаимодействие соединения формулы [3] или его соли

где R¹, R³, R⁴ и R⁵ имеют такие же значения, как указаны выше, с соединением формулы [4]

где Х представляет собой кислород или серу и L¹ и L² представляют собой, независимо, уходящую группу, такую как галоген, (С1-С3)алкокси, необязательно замещенный одним-тремя галогенами, фенилокси, необязательно замещенный нитрогруппой, сукцинимидилокси или имидазол;

в присутствии основания.

Другой способ изобретения относится к способу получения соединения формулы [5]

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют такие же значения, как указаны выше, и R⁵ представляет собой (С1-С5)алканоил, который включает взаимодействие соединения формулы [3] или его соли

где R¹, R³, R⁴ и R⁵ имеют такие же значения, как указаны выше, с соединением формулы [6]

где R² имеет указанные выше значения; R⁶ представляет собой кислород; серу; =(OR⁷)₂, где R⁷ представляет собой (С1-С3)алкил; =NR⁸, где R⁸ представляет собой водород, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алканоил, алкоксикарбонил; =N⁺R⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ представляют собой, независимо, (С1-С3)алкил; или галоген и L¹ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидрокси, (С1-С3)алкокси, необязательно замещенный одним-тремя галогенами, фенилокси, необязательно замещенный нитрогруппой, сукцинимидилокси или имидазол.

Изобретение относится также к способу получения соединения формулы [1], как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли

где Z, R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, который включает деацилирование соединения формулы [1']

где Z, R¹, R² и R⁴ имеют указанные выше значения и R⁵ представляет собой (С1-С5)алканоил,

гидразином или его производным.

Изобретение включает также соединения, полученные способом, описанным выше, и применение соединений формулы [1] в качестве лекарственных средств, особенно при лечении клеточных пролиферативных заболеваний.

На приведенной ниже схеме 1 описано получение гексациклических соединений формул [1], [1A] и [1B]. В приведенной ниже схеме 1 R¹, R², R³, R⁴ и Х имеют такие же значения, как значения для гексациклических соединений, описанных выше.

Схема 1

Исходные соединения формулы [7] являются известными соединениями или они могут быть получены способами, известными в данной области. Например, 20-ацетат (20S)-9-нитрокамптотецина получают по процедурам, описанным M.C. Wani et al. (J. Med. Chem. 1986, 29, 2358) или F.H. Hausheer et al. (WO 9835940).

Условия реакций вышеуказанных стадий А, В, С, D, E, F и G кратко описаны ниже.

Стадия А: окисление соединения формулы [7] для получения соединения формулы [8]

Окисление вышеуказанной стадии А, предпочтительно, проводят подходящим окисляющим реагентом в подходящем растворителе. Подходящими окисляющими реагентами являются пероксид водорода, такой как водный пероксид водорода и комплекс пероксид водорода-мочевина, перкарбоновая кислота, такая как перуксусная кислота, пербензойная кислота или м-хлорпербензойная кислота и тому подобное, и подходящим растворителем является уксусная кислота, тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан и тому подобное. Окисление об