Индол-2-карбоксамиды в качестве ингибиторов фактора ха и/или viia, лекарственное средство на их основе и способ их получения

Индол-2-карбоксамиды в качестве ингибиторов фактора ха и/или viia, лекарственное средство на их основе и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой R⁰; R¹; R²; R³; R⁴; R⁵; R⁶; R⁷; Q; V, G и М имеют значения, указанные ниже. Соединения формулы I представляют собой ценные фармакологически активные соединения. Они проявляют значительный антитромботический эффект и являются пригодными, например, при лечении и профилактике сердечно-сосудистых расстройств, таких как тромбоэмболические заболевания или рестенозы. Они представляют собой обратимые ингибиторы фактора Ха (Fxa) и/или фактора VIIa (FVIIa), ферментов свертывания крови, и могут в общем случае применяться в условиях, в которых присутствует нежелательная активность фактора Ха и/или фактора VIla, или для лечения или предотвращения которых намереваются осуществить ингибирование фактора Ха и/или фактора VIla. Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы I, их применению особенно в качестве активных ингредиентов фармацевтических средств и включающим их фармацевтическим препаратам.

Нормальный гемостаз является результатом сложного баланса между процессами инициации свертывания, образования и растворения сгустков. Сложные взаимодействия между клетками крови, специфическими белками плазмы и поверхностью сосудов поддерживают текучесть крови, пока не происходит повреждение и потеря крови (ЕР-А-987274). Многие значительные болезненные состояния относят к аномальному гемостазу. Например, местное образование тромба вследствие разрыва атеросклеротической бляшки представляет собой основную причину острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Лечение окклюзивного коронарного тромба посредством либо тромболитического лечения или чрескожной ангиопластики могут сопровождаться острой тромболитической закупоркой пораженного сосуда.

Сохраняется потребность в безопасных и эффективных терапевтических антикоагулянтах для ограничения или предотвращения образования тромба. Наиболее желательна разработка средств, которые ингибируют коагуляцию без непосредственного ингибирования тромбина, но ингибируя другие стадии в каскаде коагуляции, такие как активность фактора Ха и/или фактора VIIa. В настоящее время полагают, что ингибиторы фактора Ха приводят к меньшему риску кровотечения, чем ингибиторы тромбина (А.Е.Р. Adang & J.B.M. Rewinkel, Drugs of the Future 2000, 25, 369-383).

Низкомолекулярные, специфические по отношению к фактору Ха ингибиторы свертывания крови, которые являются эффективными, но не вызывают нежелательных побочных эффектов, описаны, например, в WO-A-95/29189. Однако, представляя собой эффективный специфический по отношению к фактору Ха ингибитор свертывания крови, кроме того, желательно, чтобы такие ингибиторы также обладали дальнейшими преимущественными свойствами, например стабильностью в плазме и печени и селективностью по отношению к другим сериновым протеазам, ингибирование которых не подразумевается, таких как тромбин. Существует постоянная потребность в дальнейших специфических по отношению к фактору Ха ингибиторах свертывания крови, которые являются эффективными и также имеют вышеперечисленные преимущества.

Специфическое ингибирование каталитического комплекса фактор VIIa/тканевый фактор с использованием моноклональных антител (WO-A-92/06711) или белка, такого как инактивированный хлорметилкетоном фактор VIIa (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651), представляет собой крайне эффективное средство контроля образования тромба, вызванного острым артериальным повреждением или тромботическими осложнениями, относящимися к бактериальной септицемии. Существует также экспериментальное доказательство, позволяющее предположить, что ингибирование активности комплекса фактор VIIa/тканевый фактор ингибирует рестеноз после баллонной ангиопластики. Исследования кровотечения были проведены на бабуинах и показали, что ингибирование комплекса фактор VIIa/тканевый фактор имеет наиболее широкое окно безопасности по отношению к терапевтической эффективности и риску кровотечения любого тестированного антикоагулянтного подхода, включая ингибирование тромбина, тромбоцитов и фактора Ха. Некоторые ингибиторы фактора VIIa уже описаны. ЕР-А-987274, например, раскрывает соединения, содержащие трипептидный блок, который ингибирует фактор VIIa. Однако собственный профиль данных соединений все еще не является идеальным и существует постоянная потребность в дальнейших низкомолекулярных ингибирующих фактор VIIa ингибиторах свертывания крови. WO-A-99/33800 раскрывает производные индола, которые ингибируют активность фактора Ха.

Настоящее изобретение удовлетворяет вышеуказанным требованиям, предоставляя новые соединения формулы I, которые проявляют лучшую ингибирующую активность по отношению к фактору Ха и/или фактору VIIa и представляют собой благоприятные средства с высокой биодоступностью.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где R⁰ представляет собой

1. моноциклический или бициклический 6-14-членный арил, где арил моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R⁸,

2. моноциклический или бициклический 4-14-членный гетероарил из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, индолила, изоиндолила, индазолила, фталазинила, хинолила, изохинолила, бензотиофена, хиназолинила и фенилпиридила, где указанный гетероарил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R⁸, или

3. моноциклический или бициклический 4-14-членный гетероарил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанный гетероарил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R⁸, и который дополнительно замещен моноциклическим или бициклическим 4-14-членным гетероарилом, содержащим один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где гетероарил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R⁸,

R⁸ представляет собой

1. галоген,

2. -NO₂,

3. -CN,

4. -C(O)-NH₂,

5. -ОН,

6. -NH₂,

7. -OCF₃,

8. моноциклический или бициклический 4-14-членный арил, где арил моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого галогеном или -О-(C₁-C₈)алкилом,

9. -(C₁-C₈) алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого галогеном, NH₂, -ОН или остатком метокси, или

10. -О-(C₁-C₈) алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого галогеном, NH₂, -ОН или остатком метокси,

при условии, что R⁸ представляет собой, по меньшей мере, один галоген, -C(O)-NH₂ или остаток -О-(C₁-C₈) алкила, если R⁰ представляет собой моноциклический или бициклический 6-14-членный арил,

Q представляет собой прямую связь, -С(О)-, -(C₀-C₂)алкилен-C(O)-NR¹⁰-, -NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-, -NR¹⁰-C(O)-, -SO₂-, -(C₁-C₆)алкилен, где алкилен является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого галогеном, -NH₂ или -ОН, или -(С₃-С₆)циклоалкилен, где циклоалкилен является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого галогеном, -NH₂ или -ОН;

R¹ представляет собой атом водорода, -(C₁-C₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещен от одного до трех раз радикалом R¹³, или моноциклический или бициклический 4-14-членный гетероарил, где указанный гетероарил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴,

R² представляет собой прямую связь или -(C₁-C₄)алкилен, или R¹ и R⁷ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 4-7-членную циклическую группу, содержащую до 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанная циклическая группа является незамещенной или моно-, ди- или тризамещена независимо одна от другой радикалом R¹⁴,

R¹-N-R²-V может образовывать 4-7-членную циклическую группу, содержащую до 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанная циклическая группа является незамещенной или моно-, ди- или тризамещена независимо одна от другой радикалом R¹⁴,

R¹⁴ представляет собой галоген, -ОН, =O, -(C₁-C₈)алкил, -(С₁-С₄)алкокси, -NO₂, -С(О)-ОН, -CN, -NH₂, -С(О)-О-(C₁-C₄) алкил, -(C₁-C₈)алкилсульфонил, SO₂, -С(О)-NH-(C₁-C₈) алкил, -C(O)-N[(С₁-С₈)алкил]₂, -NR¹⁰-C(O)-NH-(C₁-C₈)алкил, -С(О)-NH₂, -SR¹⁰ или -NR¹⁰-C(O)-NH-[(С₁-С₈)алкил]₂,

где R¹⁰ представляет собой атом водорода, -(С₁-С₃)перфторалкил или -(C₁-C₆)алкил,

V представляет собой

1. 3-7-членный циклический остаток, содержащий до 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанный циклический остаток является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴,

2. 6-14-членный арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴, или

3. моноциклический или бициклический 4-14-членный гетероарил, где указанный гетероарил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴,

G представляет собой прямую связь, - (CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-NR¹⁰-(СН₂)_n-, -(СН₂)_m-СН(ОН)-(СН₂)_n-, -(СН₂)_m-, - (СН₂)_m-O-(СН₂)_n-, -(СН₂)_m-С(О)-NR¹⁰-(СН₂)_n-, -(СН₂)-SO₂-(СН₂)_n-, -(СН₂)_m-NR¹⁰-C(О)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-(CH₂)_n-, - (СН₂)_m-С(О)-(CH₂)_n-, -(СН₂)-S-(СН₂)_n-, -(CH₂)_m-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-NR¹⁰-SO₂-(СН₂)_n-, -(СН₂)_m-NR¹⁰-, -(CH₂)_m-O-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n- или - (CH₂)_m-NR¹⁰-C(О)-О-(СН₂)_n-,

n и m независимо один от другого являются одинаковыми или различными и представляют собой целые числа 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

R¹⁰ представляет собой атом водорода, -(C₁-С₃)перфторалкил или -(C₁-С₆) алкил,

М представляет собой

1. атом водорода,

2. -(C₁-C₈)алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴,

3. -C(O)-NR¹¹R¹²,

4. -(CH₂)_m-N(R¹⁰)₂,

5. -(C₆-C₁₄)арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴,

6. - (C₄-C₁₄)гетероарил, где гетероарил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴,

7. (С₃-С₇)циклоалкил, где указанный циклоалкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴, или

8. 3-7-членный циклический остаток, содержащий до 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанный циклический остаток является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴, где R¹⁴ такой, как определено выше,

R¹¹ и R¹² являются независимо один от другого одинаковыми или различными и представляют собой

1. атом водорода,

2. - (C₁-С₆) алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹³,

3. -(C₆-C₁₄)арил(C₁-C₄)алкил-, где алкил и арил независимо один от другого являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещены радикалом R¹³,

4. -(C₆-C₁₄)арил-, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹³,

5. -(C₄-C₁₄) гетероарил, где гетероарил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹³, или

6. (C₄-C₁₄)гетероарил(C₁-C₄)алкил-, где алкил и гетероарил независимо один от другого являются незамещенными или моно-, ди- или три замещены радикалом R¹³,

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать насыщенное 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое дополнительно к атому азота может содержать один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, где указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещено независимо одно от другого радикалом R¹³,

R¹³ представляет собой галоген, -NO₂, -CN, =O, -ОН, -(C₁-C₈)алкил, -(C₁-C₈)алкокси, -CF₃, фенил, фенилокси, -С(О)-O-R¹¹, фенил (C₁-C₄)алкокси-, -С(О)-N-R¹¹R¹², -NR¹¹R¹², -NR¹⁰-SO₂-R¹⁰, -S-R¹⁰, -SO_n-R¹⁰, где n равно 1 или 2, -SO₂-NR¹¹R¹² или -C(O)-R¹⁰, -(C₀-C₄)алкил-С(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, -(C₀-C₄)алкил-С(О)-О-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷ или остаток формулы Va

где R¹⁰, R¹¹, R¹² - такие, как определено выше, и R¹⁵, R¹⁶ или R¹⁷ - такие, как определено ниже,

R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой независимо один от другого водород, -(C₁-С₆)алкил или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 3-6-членное карбоциклическое кольцо, которое является незамещенным или замещено от одного до трех раз радикалом R¹⁰,

R¹⁷ представляет собой -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-С₈)циклоалкил, -(C₁-С₆)алкил(C₁-C₈)циклоалкил, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен от одного до трех раз радикалом R¹⁰, и

R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо один от другого являются одинаковыми или различными и представляют собой

a) атом водорода,

b) галоген,

c) -(C₁-C₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещен от одного до трех раз радикалом R¹³,

d) -(C₁-С₃)перфторалкил,

e) фенил, где фенил является незамещенным или замещен от одного до трех раз радикалом R¹³,

f) -О-(C₁-C₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещен от одного до трех раз радикалом R¹³,

g) -NO₂,

h) -CN,

i) -ОН,

j) фенилокси-, где фенилокси является незамещенным или замещен от одного до трех раз радикалом R¹³,

jj) бензилокси-, где бензилокси является незамещенным или замещен от одного до трех раз радикалом R¹³,

k) -C(O)-O-R¹¹,

l) -C(O)-N-R¹¹R¹²,

m) -NR¹¹R¹²,

n) -NR¹⁰-SO₂-R¹⁰,

o) -S-R¹⁰,

p) -SO_n-R¹⁰, где n равно 1 или 2,

q) -SO₂-NR¹¹R¹²,

r) -C(O)-R¹⁰, где R¹⁰ такой, как определено выше,

s) -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, где R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ - такие, как определено выше,

t) -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, где R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ - такие, как определено выше,

u) остаток формулы Va

где R¹⁰ - такой, как определено выше,

v) остаток формулы Vb или Vc

w) -NR¹⁰-(C₁-C₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещен от одного до трех раз радикалом R¹³,

х) -OCF₃ или

y) остаток из следующего списка:

где R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ - такие, как определено выше,

во всех его стереоизомерных формах и их смесях в любом соотношении и к его физиологически переносимым солям.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I, где

R⁰ представляет собой

1. фенил, где фенил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R⁸,

2. бициклический 5-14-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индолила, изоиндолила, бензофуранила, бензотиофенила, 1,3-бензодиоксолила, индазолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, хинолинила, изохинолинила, хроманила, изохроманила, циннолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, пиридоимидазолила, пиридопиридинила, пиридопиримидинила, пуринила и птеридинила, где указанный гетероарил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R⁸,

и дополнительно замещен остатком, выбранным из группы, состоящей из пиридила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, 2-пирролила, 3-пирролила, фурила, 2-фурила, 3-фурила; тиенила, 2-тиенила, 3-тиенила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, триазолила, изотиазолила, тиадиазолила, тетразолила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила, где указанный остаток является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R⁸,

3. моноциклический 5-14-членный гетероарил из группы, состоящей из пиридила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, 2-пирролила, 3-пирролила, фурила, 2-фурила, 3-фурила; тиенила, 2-тиенила, 3-тиенила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, изотиазолила, триазолила, тетразолила, пиридазинила и пиразинила, где указанный гетероарил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R⁸,

и дополнительно замещен остатком, выбранным из группы, состоящей из пиридила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, 2-пирролила, 3-пирролила, фурила, 2-фурила, 3-фурила; тиенила, 2-тиенила, 3-тиенила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, изотиазолила, триазолила, тетразолила, пиридазинила и пиразинила, где указанный остаток является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R⁸,

R⁸ представляет собой

1. галоген, такой как F, Cl, Br или I,

2. -C(O)-NH₂,

3. -(C₁-C₄)алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого галогеном, ОН или остатком метокси, или

4. -О-(C₁-C₄)алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого галогеном или остатком метокси,

при условии, что R⁸ представляет собой, по меньшей мере, один галоген, -C(O)-NH₂ или остаток -О-(C₁-C₈)алкила, если R⁰ представляет собой моноциклический или бициклический 6-14-членный арил,

Q представляет собой прямую связь, -С(О)-, -SO₂- или - (C₁-C₆)алкилен, -(С₀-С₂)алкилен-С(О)-NR¹⁰-,

R¹ представляет собой атом водорода или -(C₁-С₂)алкил,

R² представляет собой прямую связь или -(C₁-C₂)алкилен или

R¹-N-R²-V может образовывать 5-7-членную циклическую группу, содержащую пиперидин, пиперазин, пиридин, пиримидин, пирролидин, пирролидинон, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразин, тетразол, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, азепин, кетопиперазин, оксазол, изоксазол, изоксазолидин, 2-изоксазолин, морфолин, тиазол, изотиазол, тиадиазол или тиоморфолин, где указанная циклическая группа является незамещенной или моно-, ди- или тризамещена независимо одна от другой радикалом R¹⁴,

R¹⁴ представляет собой галоген, -(C₁-C₄)алкил или -NH₂,

V представляет собой

1. 3-7-членный циклический остаток из группы, содержащей соединения, которые являются производными азиридина, азирина, азетидина, пиррола, пирролидина, пиридонила, имидазола, пиразола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиразина, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, тетразина, тетразола, азепина, диазирина, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, пиридазина, пиперидина, пиперазина, пирролидинона, кетопиперазина, фурана, пирана, диоксола, оксазола, изоксазола, 2-изоксазолина, изоксазолидина, морфолина, оксирана, оксазиридина, 1,3-диоксолена, 1,2-оксазина, 1,3-оксазина, 1,4-оксазина, оксазиридина, тиофена, тиопирана, тиэтана, тиазола, изотиазола, изотиазолина, изотиазолидина, 1,2-оксатиолана, тиопирана, 1,2-тиазина, 1,3-тиазола, 1,3-тиазина, 1,4-тиазина, тиадиазина или тиоморфолина, где указанный циклический остаток является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴,

2. фенил, где фенил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴, или

3. бициклический 5-14-членный гетероарил, из группы, содержащей хинолил, изохинолил и хиноксалинил, где указанный гетероарил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴,

G представляет собой прямую связь, -(CH₂)_m- или -(CH₂)_m-NR¹⁰-,

m представляет собой целые числа 0, 1, 2, 3 или 4,

R¹⁰ представляет собой атом водорода, -(C₁-С₃)перфторалкил или -(C₁-C₄)алкил,

M представляет собой

1. атом водорода,

2. -(C₆-C₁₄)гетероарил, где гетероарил представляет собой остаток из группы, которая может являться производной пиперидина, пиперазина, пиридина, пиримидина, пирролидина, пирролидинона, пиридонила, имидазола, пиридазина, пиразина, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, 1,1,3-триазола, 1,2,4-триазола, тетразина, тетразола, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, азепина, кетопиперазина, оксазола, изоксазола, изоксазолидина, 2-изоксазолина, морфолина, тиазола, изотиазола, тетрагидропирана, тиадиазола или тиоморфолина, где указанный гетероарил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴,

3. -(C₁-C₆)алкил, где указанный алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴, или

4. (С₃-С₆)циклоалкил,

R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо один от другого являются одинаковыми или различными и представляют собой

a) атом водорода,

b) F, Cl, Br,

c) -(C₁-C₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещен радикалом R¹³,

d) -CF₃,

е) фенил, где фенил является незамещенным или замещен от одного до трех раз радикалом R¹³,

f) -O-(C₁-C₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещен радикалом R¹³,

g) -NO₂,

h) -CN,

i) -ОН,

j) фенилокси-, где фенилокси является незамещенным или замещен радикалом R¹³,

jj) бензилокси-, где бензилокси является незамещенным или замещен радикалом R¹³,

k) -C(O)-O-R¹¹,

l) -C(O)-N-R¹¹R¹²,

m) -NR¹¹R¹²,

n) -NR¹⁰-SO₂-R¹⁰,

o) -SO_n-R¹⁰, где n равно 1 или 2,

p) -SO₂-NR¹¹R¹²,

q) -C(O)-R¹⁰,

r) -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, где R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ - такие, как определено выше,

s) -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, где R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ - такие, как определено выше

t) остаток формулы Va

u) остаток формулы Vb или Vc

v) -OCF₃ или

w) остаток из следующего списка:

R¹³ представляет собой галоген, -NO₂, -CN,=O, -ОН, -(С₁-С₈)алкокси, -CF₃, -C(O)-O-R¹¹, -С(О)-N-R¹¹R¹², -NR¹¹R¹², -NR¹⁰-SO₂-R¹⁰, SO_n-R¹⁰, где n равно 1 или 2, -SO₂-NR¹¹R¹², -C(O)-R¹⁰, -(C₀-C₄)алкил-С(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, -(C₀-C₄)алкил-С(О)-О-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷ или остаток формулы Va

где R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶ или R¹⁷ - такие, как определено выше,

во всех его стереоизомерных формах и их смесях в любом соотношении и его физиологически переносимые соли.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I, где

R⁰ представляет собой

1. фенил, где фенил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо один от другого радикалом R⁸,

2. моноциклический 4-14-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, тиадиазолила, изоксазолила и тиазолила, где указанный гетероарил замещен остатком, выбранным из группы тиенила, 2-тиенила и 3-тиенила, где указанный остаток является незамещенным или моно- или дизамещен независимо один от другого радикалом R⁸,

R⁸ представляет собой F, Cl, Br, -ОСН₃, -С(О)-NH₂ или -OCF₃, Q представляет собой прямую связь, -С(О)-, -SO₂-, метилен или этилен,

R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой прямую связь или метилен, или

R¹-N-R²-V может образовывать 5-7-членную циклическую группу, содержащую пирролидин, пиперидин и пиперазин,

R¹³ представляет собой -C(O)-O-R¹¹, -С(О)-N-R¹¹R¹², -NR¹¹R¹², -NR¹⁰-SO₂-R¹⁰, -SO_n-R¹⁰, где n равно 1 или 2, -SO₂-NR¹¹R¹², -С(О)-R¹⁰, -(С₀-С₄)алкил-С(О)-ОС(R¹⁵R¹⁶)-O-С(О)-R¹⁷, -(С₀-С₄)алкил-С(О)-ОС(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷ или остаток формулы Va

где R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶ или R¹⁷ - такие, как определено выше,

R¹⁴ представляет собой галоген, метил, этил или -NH₂,

V представляет собой

1. остаток из группы, содержащей соединения, которые являются производными изохинолина, хинолина, хиназолина, пиперидина, азетидина, пирролидина, тетрагидропирана, пиперазина и изоксазола, где указанный циклический остаток является незамещенным или моно- или дизамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴, или

2. фенил, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещен независимо один от другого радикалом R¹⁴, или

G представляет собой прямую связь, -(СН₂)_m- или -(CH₂)_m-NR¹⁰-,

m представляет собой целые числа 0, 1 или 2, R¹⁰ представляет собой атом водорода или -(C₁-C₄)алкил,

М представляет собой атом водорода, -(C₂-C₄)алкил, имидазолил, пиразолил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил или (С₃-С₆)циклоалкил, где указанные циклические остатки являются незамещенными или моно- или дизамещены независимо один от другого радикалом R¹⁴,

R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо один от другого являются одинаковыми или различными и представляют собой

a) атом водорода,

b) F, Cl,

c) (C₁-C₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещен радикалом R¹³,

d) фенил, где фенил является незамещенным или замещен от одного до трех раз радикалом R¹³,

e) -О-(C₁-C₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещен радикалом R¹³,

f) -C(O)-O-R¹¹,

g) -C(O)-N-R¹¹R¹²,

h) -NR¹¹R¹²,

i) -NR¹⁰-SO₂-R¹⁰,

j) -SO₂-NR¹¹R¹²,

k) -C(O)-R¹⁰,

l) -С(О)-O-С(R¹⁵R¹⁶)-O-С(О)-R¹⁷, где R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ - такие, как определено выше,

m) -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, где R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ - такие, как определено выше,

n) остаток формулы Va

о) остаток формулы Vb или Vc

р) остаток из следующего списка:

во всех его стереоизомерных формах и их смесях в любом соотношении и его физиологически переносимые соли.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I, которые представляют собой

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5-метансульфонил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 5-бензилокси-1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5-метансульфонил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 5-хлор-1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5-метансульфонил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-6-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-4,6-диметокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5,6-диметокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5-трифторметокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-7-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-7-(2,2-диметилпропиониламино)-1H-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-4-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-3-фенил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-6-гидрокси-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-4,6-дифтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 7-хлор-1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 6-хлор-1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5-этил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5-нитро-3-фенил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил) амид 5-хлор-1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-3-фенил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5,7-дифтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5,7-динитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-7-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

{1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-ил}-[4-(пиридин-4-иламино)пиперидин-1-ил]метанон,

{1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-5-нитро-1Н-индол-2-ил}-[4-(пиридин-4-иламино)пиперидин-1-ил]метанон,

{1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-7-метил-1Н-индол-2-ил}-[4-(пиридин-4-иламино)пиперидин-1-ил]метанон,

{1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-ил}-(4-изопропиламинопиперидин-1-ил)метанон,

{1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-7-метил-1Н-индол-2-ил}-(4-изопропиламинопиперидин-1-ил)метанон,

(1-этилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-этилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-7-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

{1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-ил}-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,

[1,4']бипиперидинил-1'-ил{1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-ил}метанон,

(3-пиридин-4-ил-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

{1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-ил}-(4-пиридин-4-илметилпипразин-1-ил)метанон,

(1-изопропилпиперидин-4-илметил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил] -1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-илметил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил)]амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-циклопентилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-циклогексилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(3-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-илметил)амид 1-(3-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-илметил)амид 1-(3-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(4-изопропиламинопиперидин-1-ил)-[1-(3-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил]метанон,

(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4^']бипиридинил-4-ил)амид 1-(3-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

[1-(3-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил]-[4-(пиридин-4-иламино)пиперидин-1-ил]метанон,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 4-метокси-1-(3-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 5-хлор-1-(3-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 6-метокси-1-(3-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(3-метоксибензил)-5-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 5-бензилокси-1-(3-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(3-метоксибензил)-5-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 5-метокси-1-(3-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(3-метоксибензоил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(3-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(4-метоксифенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)амид 1-(4-метоксифенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(4-изопропиламинопиперидин-4-ил)-[1-(4-метоксифенил)-1Н-индол-2-ил]метанон,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(3-метоксифенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(3-хлорфенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)амид 1-(3-хлорфенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-илметил)амид 1-(3-хлорфенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(3,5-дихлорфенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(4-хлорфенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(6-хлорбензо[b]тиофен-2-илметил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-[3-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-5-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 3-хлор-1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 3-бром-1-[5-(5-хлортиофен-2-ил)изоксазол-3-илметил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)амид 1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(2,4-дихлорбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(4-изопропиламинопиперидин-1-ил)-[1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил]метанон,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(4-трифторметоксибензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(1-изопропилпиперидин-4-ил)амид 1-(2-хлорбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-ил)амид 1-(2-хлорбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-илметил)ам