6,7-дигидро-5h-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны (варианты), ингибирующие высвобождение воспалительных цитокинов, фармацевтическая композиция и способ ингибирования

6,7-дигидро-5h-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны (варианты), ингибирующие высвобождение воспалительных цитокинов, фармацевтическая композиция и способ ингибирования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение относится к 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-онам, которые ингибируют высвобождение из внеклеток воспалительных цитокинов, причем указанные цитокины ответственны за одно или несколько болезненных состояний людей или высших млекопитающих. Настоящее изобретение, кроме того, относится к композициям, содержащим указанные 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны, и к способу предотвращения, устранения или управления ферментами, которые, как считается, представляют собой активные компоненты, ответственные за описанные здесь болезненные состояния.

Интерлейкин-1 (IL-1) и фактор-α некроза опухоли (TNF-α) находятся среди важных биологических веществ, известных вместе как "цитокины." Эти молекулы, как считается, опосредуют воспалительную реакцию, связанную с иммунологическим распознаванием инфекционных агентов.

Эти про-воспалительные цитокины, как считается, участвуют в качестве важных медиаторов при многих болезненных состояниях или синдромах, среди прочего при ревматоидном артрите, остеоартрите, воспалительном заболевании кишечника (IBS), септическом шоке, кардиопульмонарной дисфункции, остром респираторном заболевании, кахексии, и по этой причине ответственны за развитие и проявление болезненных состояний человека.

По этой причине имеется ощущаемая в течение длительного времени необходимость в соединениях и фармацевтических композициях, содержащих соединения, способные блокировать, устранять, управлять, смягчать или предотвращать высвобождение цитокинов из клеток, которые их продуцируют.

Настоящее изобретение удовлетворяет указанным выше потребностям в том, что, как неожиданно обнаружено, определенные бициклические пиразолоны и их производные являются эффективными для ингибирования высвобождения воспалительных цитокинов, среди прочего интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли (TNF), из клеток и тем самым предотвращения, управления, контроля, или иным образом, ферментов, которые, как предполагается, являются активными компонентами, ответственными за описанные здесь болезненные состояния.

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям, включая все их энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, указанные соединения имеют формулу:

где R представляет собой:

a) -O[CH₂]_kR³; или

b) -NR^4aR^4b;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил, замещенный или незамещенный углеводород, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или алкиленарил, замещенный или незамещенный гетероарил или алкиленгетероарил; индекс k равен от 0 до 5;

R^4a и R^4b представляют собой, каждый, независимо:

a) водород; или

b) -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶;

каждый из R^5a и R^5b представляет собой, независимо, водород, -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; C₁-C₄ линейный, разветвленный или циклический алкил и их смеси; R⁶ представляет собой водород, -OR⁷, -N(R⁷)₂ -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил, замещенный или незамещенный арильный гетероцикл, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; R⁷ представляет собой водород, водорастворимый катион, C₁-C₄ алкил или замещенный или незамещенный арил; индекс m равен от 0 до 5;

R¹ представляет собой:

a) замещенный или незамещенный арил; или

b) замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый радикал R² независимо выбирается из группы, состоящей из:

a) водорода;

b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸;

c) -(CH₂)_jNR^9аR^9b;

d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰;

e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰;

f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂;

g) -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂;

h) два радикала R², которые могут быть взяты вместе, образуя карбонильную группу;

i) и их смесей;

R⁸, R^9а, R^9b и R¹⁰ представляют собой, каждый, независимо, водород, C₁-C₄ алкил и их смеси; R^9b и R^9b могут вместе образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов; два радикала R¹⁰ могут вместе образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов; j представляет собой индекс от 0 до 5, n представляет собой индекс от 0 до 5;

Z представляет собой O, S, NR¹¹ или NOR¹¹; R¹¹ представляет собой водород или C₁-C₄ алкил.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые могут доставлять соединения настоящего изобретения людям или высшим млекопитающим, указанные композиции содержат:

a) эффективное количество одного или нескольких соединений по настоящему изобретению; и

b) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способам контроля одного или нескольких заболеваний или состояний млекопитающих, опосредуемых воспалительными цитокинами или модулируемых воспалительными цитокинами, причем указанный способ включает в себя стадию введения человеку или высшему млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей одно или несколько соединений по настоящему изобретению.

Другой аспект настоящего изобретения относится к препаративным формам соединений по настоящему изобретению, которые, при нормальных физиологических условиях, будут высвобождать соединения, как описывается здесь.

Данные и другие цели, признаки и преимущества станут очевидными специалистам в данной области из следующего далее подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Все проценты, отношения и пропорции приведены здесь по массе, если не указано иного. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°C), если не указано иного. Все документы, которые цитируются в соответствующей части, включаются сюда в качестве ссылки; цитирование какого-либо документа не должно рассматриваться как признание того, что он относится к современному уровню техники, по отношению к настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые способны опосредовать, управлять или ингибировать, иным образом, высвобождение из клеток определенных цитокинов, в частности воспалительных цитокинов, причем указанные цитокины играют некоторую роль при стимуляции, возникновении или проявлении большого разнообразия заболеваний, болезненных состояний или синдромов.

В настоящем изобретении термин "углеводород" определяется здесь как любой органический фрагмент или остаток, который состоит из атомов углерода и атомов водорода. Термин "углеводород" включает гетероциклы, которые описываются ниже. Примеры различных незамещенных негетероциклических углеводородных радикалов включают в себя пентил, 3-этилоктанил, 1,3-диметилфенил, циклогексил, цис-3-гексил, 7,7-диметилбицикло[2,2,1]гептан-1-ил и нафт-2-ил.

Включенными в определение "углеводород" являются ароматические (арильные) и неароматические карбоциклические кольца, неограничивающие примеры которых включают в себя циклопропил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексан, циклогексенил, циклогептанил, бицикло[0,1,1]бутанил, бицикло[0,1,2]пентанил, бицикло[0,1,3]гексанил (туйанил), бицикло[0,2,2]гексанил, бицикло[0,1,4]гептанил (каранил), бицикло[2,2,1]гептанил (норборанил), бицикло[0,2,4]октанил (кариофилленил), спиропентанил, дициклопентанспиранил, декалинил, фенил, бензил, нафтил, инденил, 2H-инденил, азуленил, фенантрил, антрил, флуоренил, аценафтилинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил и тому подобное.

Термин "гетероцикл" включает в себя как ароматические (гетероарильные), так и неароматические гетероциклические кольца, неограничивающие примеры которых включают в себя пирролил, 2H-пирролил, 3H-пирролил, пиразолил, 2H-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, 2H-пиран-2-онил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, s-триазинил, 4H-1,2-оксазинил, 2H-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4H-1,2-диазепинил, инденил-2H-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3H-индолил, 1H-индолил, бензоксазолил, 2H-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2H-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, бензимидазолил и тому подобное, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным.

Пример радикала, определенного как "алкиленарил", представляет собой бензильный радикал, имеющий формулу:

в то время как пример радикала, определяемый как "алкиленгетероарил", представляет собой 2-пиколильный радикал, имеющий формулу:

Термин "замещенный" используется по всему описанию. Термин "замещенный" определяется здесь как охватывающий остатки или радикалы, которые могут замещать атом водорода, два атома водорода или три атома водорода углеводородного остатка. Также "замещенный" может включать в себя замещение атомов водорода на двух соседних атомах углерода, образуя новый остаток или радикал. Например, замещенный радикал, замещающий один атом водорода, включает в себя галоген, гидроксил и тому подобное. Замещение двух атомов водорода включает в себя карбонил, оксимино и тому подобное. Замещение двух атомов водорода на соседних атомах углерода включает в себя эпокси и тому подобное. Замещение трех атомов водорода включает в себя циано и тому подобное. Эпоксидный радикал представляет собой пример замещенного радикала, который требует замещения атома водорода на соседних атомах углерода. Термин "замещенный" используется по всему настоящему описанию для того, чтобы указывать на то, что углеводородный остаток, среди прочего ароматическое кольцо, алкильная цепь, может иметь один или несколько атомов водорода, замещенных заместителем. Когда остаток описывается как "замещенный", может быть замещено любое количество атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой "замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо", (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой "замещенный C₈ алкильный радикал", 3-гуанидинопропил представляет собой "замещенный C₃ алкильный радикал", и 2-карбоксипиридинил представляет собой "замещенный гетероарильный радикал". Дальше следуют неограничивающие примеры радикалов, которые могут служить в качестве замещения для атомов водорода, когда углеводородный радикал описывается как "замещенный".

i) -[C(R¹²)₂]_p(CH=CH)_qR¹²; где p равно от 0 до 12; q равно от 0 до 12;

ii) -C(Z)R¹²;

iii) -C(Z)₂R¹²;

iv) -C(Z)CH=CH₂;

v) -C(Z)N(R¹²)₂;

vi) -C(Z)NR¹²N(R¹²)₂;

vii) -CN;

viii) -CNO;

ix) -CF₃, -CCl₃, -CBr₃;

х) -N(R¹²)₂;

xi) -NR¹²CN;

xii) -NR¹²C(Z)R¹²;

xiii) -NR¹²C(Z)N(R¹²)₂;

xiv) -NHN(R¹²)₂;

xv) -NHOR¹²;

xvi) -NCS;

xvii) -NO₂;

xviii) -OR¹²;

xix) -OCN;

xx) -OCF₃, -OCCl₃, -OCBr₃;

xxi) -F,-Cl, -Br, -I и их смеси;

xxii) -SCN;

xxiii) -SO₃M;

xxiv) -OSO₃M;

xxv) -SO₂N(R¹²)₂;

xxvi) -SO₂R¹²;

xxvii) -P(O)H₂;

xxviii) -PO₂;

xxix) -P(O)(OH)₂;

xxx) и их смеси;

где R¹² представляет собой водород, замещенный или незамещенный C₁-C₂₀ линейный, разветвленный или циклический алкил, C₆-C₂₀ арил, C₇-C₂₀ алкиленарил и их смеси; M представляет собой водород или катион, формирующий соль; Z представляет собой =O, =S, =NR¹¹ и их смеси. Соответствующие катионы, формирующие соли, включают в себя натрий, литий, калий, кальций, магний, аммоний и тому подобное.

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу:

которые представляют собой 2-R¹-замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны.

Второй аспект настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу:

которые представляют собой 2-R¹ замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-тионы.

Третий аспект настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу:

которые представляют собой 2-R¹ замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-илиденамины и их производные.

R представляет собой заместитель на 2-положении пиримидин-4-ильной части общей структуры, причем указанный радикал R представляет собой:

a) простой эфир, имеющий формулу -O[CH₂]_kR³; или

b) первичную или вторичную амино группу, имеющую формулу -NR^4aR^4b;

где R³ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил, замещенный или незамещенный циклический углеводород, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или алкиленарил, замещенный или незамещенный гетероарил или алкиленгетероарил; индекс k равен от 0 до 5.

Далее следуют различные радикалы R по настоящему изобретению, где R представляет собой простой эфир, имеющий формулу -O[CH₂]_kR³. Однако изготовитель препарата ограничен приближениями и примерами, приведенными здесь в качестве иллюстраций.

A) Радикалы R включают простые эфиры, имеющие формулу -OR³ (индекс k равен 0), и R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил.

i) В одном из аспектов R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил и включает в себя следующие неограничивающие примеры R: фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 3-трифторметилфенокси, 4-трифторметилфенокси, 2,4-трифторметилфенокси и тому подобное.

ii) В другом аспекте R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси, 4-этилфенокси и тому подобное.

iii) Также R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR³, и R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил, включающий следующие неограничивающие примеры: (2-метокси)фенокси, (3-метокси)фенокси, (4-метокси)фенокси, 3-[(N-ацетил)амино]фенокси, 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил и тому подобное.

B) Радикалы R, включающие простые эфиры формулы -OR³ (индекс k равен 0), где R³ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил.

i) В первом аспекте R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R³ представляет собой незамещенный гетероарил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и тому подобное.

ii) Во втором аспекте R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R³ представляет собой замещенный гетероарил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: 2-аминопиримидин-4-ил и тому подобное.

C) Радикалы R, включающие простые эфиры формулы -OCH₂R³ (индекс k равен 1), где R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил.

i) В первом аспекте R включает в себя простые эфиры, имеющие формулу -OCH₂R³, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, 2-аминопиримидин-4-ил, 4-аминопиримидин-6-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и тому подобное.

ii) Во втором аспекте R представляет собой простой эфир формулы -OCH₂R³, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкиленгетероарил-арил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: пиридин-3-илэтил, (2-метил-2-пиридин-3-ил)этил и тому подобное.

D) Радикалы R, охватывающие простые эфиры, имеющие формулу -OR³ (индекс k равен 1), где R³ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил.

i) В первом аспекте R представляет собой простой эфир, имеющий формулу -OR³, где R³ представляет собой незамещенный C₁-C₄ линейный, разветвленный или циклический алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: метил, этил, изопропил, (S)-1-метилпропил и тому подобное.

ii) Во втором аспекте R представляет собой простой эфир, имеющий формулу -OR³, где R³ представляет собой замещенный C₁-C₄ линейный, разветвленный или циклический алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: 2-метоксиэтил, (S)-1-метил-3-метоксипропил и тому подобное.

Далее другие значения радикалов R в соответствии с настоящим изобретением включают амин, имеющий формулу -NR^4aR^4b, R^4a и R^4b представляют собой, каждый, независимо:

a) водород; или

b) -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶;

каждый из R^5a и R^5b представляет собой, независимо, водород или C₁-C₄ линейный, разветвленный, циклический алкил, -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂; и их смеси; R⁶ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; -OR⁷, -N(R⁷)₂, -CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂, R⁷ представляет собой водород, водорастворимый катион, C₁-C₄ алкил или замещенный или незамещенный арил; индекс m равен 0-5. Однако изготовитель препарата не является ограниченным приближениями и примерами, приведенными здесь в качестве иллюстраций.

A) Радикалы R, охватывающие хиральные аминогруппы, где R^4a представляет собой водород, R^5a представляет собой водород, и R^5b представляет собой метил, причем указанные радикалы имеют формулу:

и указанную стереохимию.

i) В первом аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный фенил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метил-1-фенилметиламино, (S)-1-метил-1-(4-фторфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метилфенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-метоксифенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(2-аминофенил)метиламино, (S)-1-метил-1-(4-аминофенил)метиламино и тому подобное.

ii) Во втором аспекте R представляет собой амин, включающий R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метил-1-(пиридин-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-3-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(пиридин-4-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(фуран-2-ил)метиламино, (S)-1-метил-1-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил)метиламино и тому подобное.

iii) В третьем аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R⁶, который представляет собой C₁-C₄ замещенный или незамещенный алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метилпропиламино, (S)-1-метил-2-(метокси)этиламино.

B) Радикалы R, охватывающие хиральные аминогруппы, где R^4a представляет собой водород, R^5a и R^5b представляют собой, каждый, C₁-C₄ алкил, причем указанные радикалы имеют формулу:

и указанную стереохимию, когда R^5a, R^5b и R⁶ не являются одинаковыми.

i) В первом аспекте R представляет собой амин, который не имеет хирального центра, неограничивающие примеры которого включают в себя 1,1-диметилэтиламин, 1,1- диметилбензиламин и тому подобное.

ii) Во втором аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₄ алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры: (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламин, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилбутиламин и тому подобное.

C) Радикалы R, охватывающие алкиленариламины, где R^4a представляет собой водород, как R^5a, так и R^5b изR^4b представляют собой водород, R⁶ представляет собой замещенный или незамещенный арил, указанные радикалы имеют формулу:

где R¹¹ представляет собой водород или "замещенный радикал", как определено выше.

i) Первый аспект включает в себя следующие неограничивающие примеры радикалов R: бензиламино, (2-аминофенил)метиламино; (4-фторфенил)метиламино, (4-метоксифенил)метиламино; (4-пропансульфонилфенил)метиламино и тому подобное.

ii) Второй аспект включает в себя следующие неограничивающие примеры радикалов R: (2-метилфенил)метиламино; (3-метилфенил)метиламино; (4-метилфенил)метиламино и тому подобное.

D) Радикалы R, охватывающие амины, где R^4a представляет собой водород, R^4b включает в себя R^5a, равный водороду, и R^5b, равный -CO₂R⁷ или -CON(R⁷)₂; причем указанные радикалы имеют формулу:

i) В первом аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный фенил и включает в себя следующие неограничивающие примеры:

где R¹¹ представляет собой водород или "заместитель", как определено выше.

ii) Во втором аспекте R представляет собой амин, включающий в себя R⁶, который представляет собой замещенный или незамещенный алкил и включает в себя следующие неограничивающие примеры:

радикалы R¹ выбираются из

a) замещенного или незамещенного арила; или

b) замещенного или незамещенного гетероарила.

Первый аспект радикалов R¹ охватывает галогензамещенные фенильные радикалы, неограничивающие примеры которых включают в себя 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 4-хлорфенил и тому подобное.

Каждый радикал R², независимо, выбирается из группы, состоящей из

a) водорода;

b) -(CH₂)_jO(CH₂)_nR⁸;

c) -(CH₂)_jNR^9aR^9b;

d) -(CH₂)_jCO₂R¹⁰;

e) -(CH₂)_jOCO₂R¹⁰;

f) -(CH₂)_jCON(R¹⁰)₂;

g) -(CH₂)_jOCON(R¹⁰)₂;

h) двух радикалов R², образующих вместе карбонильную группу;

i) и их смесей;

R⁸, R^9a, R^9b и R¹⁰ представляют собой, каждый, независимо, водород, C₁-C₄ алкил и их смеси; R^9a и R^9b могут вместе образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов; два радикала R¹⁰ могут вместе образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов; j представляет собой индекс от 0 до 5, n представляет собой индекс от 0 до 5.

Первый аспект настоящего изобретения, относящийся к R², охватывает структуры, имеющие формулу:

где каждый радикал R² представляет собой водород.

Второй аспект относится к структурам, имеющим формулу:

где R⁸ представляет собой водород или C₁-C₄ алкил.

Третий аспект относится к структурам, имеющим формулу:

где R^9a и R^9b представляют собой, каждый, независимо, водород, метил или R^9a и R^9b могут вместе образовывать пиперидиновое или морфолиновое кольцо.

Четвертый аспект относится к структурам, имеющим формулу:

где один из R² представляет собой -CO₂R¹⁰, а другие радикалы R² представляют собой водород; один из R¹⁰ представляет собой водород или метил.

Z представляет собой O, S, NR¹¹ или NOR¹¹; R¹¹ представляет собой водород или C₁-C₄ алкил. Первый аспект настоящего изобретения, так как он относится к радикалам Z, включает в себя атомы кислорода, которые создают 2-R¹ замещенные-3-(2-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оны, второй аспект относится к радикалам Z, содержащим атомы серы, которые создают 2-R¹ замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-тионы, и третий аспект настоящего изобретения, так как он относится к радикалам Z, включает в себя радикалы NR¹¹, тем самым создающие 2-R¹ замещенные-3-(2-R-замещенные-пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-илиденамины и их производные.

Первая категория соединений, ингибирующих высвобождение воспалительных цитокинов, в соответствии с настоящим изобретением, имеет общую структуру, имеющую формулу:

где радикалы R представляют собой простые эфиры, имеющие формулу -OR³, где R¹ и R³ описаны ниже, в таблице I.

Таблица I
№	R1	R
1	4-фторфенил	фенокси
2	4-фторфенил	2-фторфенокси
3	4-фторфенил	3-фторфенокси
4	4-фторфенил	4-фторфенокси
5	4-фторфенил	2,6-дифторфенокси
6	4-фторфенил	2-цианофенокси
7	4-фторфенил	3-цианофенокси
8	4-фторфенил	2-трифторметилфенокси
9	4-фторфенил	4-трифторметилфенокси
10	4-фторфенил	N-метилпиперадин-4-ил
11	4-фторфенил	4-метилфенокси
12	4-фторфенил	2,4-диметилфенокси
13	4-фторфенил	3-N-ацетиламинофенокси
14	4-фторфенил	пиран-4-илокси
15	4-фторфенил	4-метоксифенокси
16	4-фторфенил	3-бензо[1,3]диоксол-5-ил
17	2,4-дифторфенил	фенокси
18	2,4-дифторфенил	2-фторфенокси
19	2,4-дифторфенил	3-фторфенокси
20	2,4-дифторфенил	4-фторфенокси
21	2,4-дифторфенил	2,6-дифторфенокси
22	2,4-дифторфенил	2-цианофенокси
23	2,4-дифторфенил	3-цианофенокси
24	2,4-дифторфенил	2-трифторметилфенокси
25	2,4-дифторфенил	4-трифторметилфенокси
26	2,4-дифторфенил	N-метилпиперадин-4-ил
27	2,4-дифторфенил	4-метилфенокси
28	2,4-дифторфенил	2,4-диметилфенокси
29	2,4-дифторфенил	3-N-ацетиламинофенокси
30	2,4-дифторфенил	пиран-4-илокси
31	2,4-дифторфенил	4-метоксифенокси
32	2,4-дифторфенил	3-бензо[1,3]диоксол-5-ил
33	3-трифторметилфенил	фенокси
34	3-трифторметилфенил	2-фторфенокси
35	3-трифторметилфенил	3-фторфенокси
36	3-трифторметилфенил	4-фторфенокси
37	3-трифторметилфенил	2,6-дифторфенокси
38	3-трифторметилфенил	2-цианофенокси
39	3-трифторметилфенил	3-цианофенокси
40	3-трифторметилфенил	2-трифторметилфенокси
41	3-трифторметилфенил	4-трифторметилфенокси
42	3-трифторметилфенил	N-метилпиперадин-4-ил
43	3-трифторметилфенил	4-метилфенокси
44	3-трифторметилфенил	2,4-диметилфенокси
45	3-трифторметилфенил	3-N-ацетиламинофенокси
46	3-трифторметилфенил	пиран-4-илокси
47	3-трифторметилфенил	4-метоксифенокси
48	3-трифторметилфенил	3-бензо[1,3]диоксол-5-ил

Соединения 1-48 и другие, подобные им, могут быть приготовлены соответствующим образом, с помощью методики, описанной ниже. В следующем далее примере R¹ представляет собой 4-фторфенил, однако может быть использован любой исходный материал, совместимый с данной процедурой, среди прочего метилфенилацетат, метил 4-хлорфенилацетат и метил 3- (трифторметил)фенилацетат.

Общая схема получения промежуточного соединения типа I

Реагенты и условия: (a) ЛДА, ТГФ; -78°C, 1 ч.

Реагенты и условия: (b) CrO₃, CH₂Cl₂; комнатная температура, 16 ч.

ПРИМЕР 1

Сложный метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (3)

Далее следует процедура приготовления 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида, 1, соответствующая процедуре, раскрытой в H. Bredereck et al., Chem. Ber., 97, pp. 3407-3417 (1964), включенной сюда в качестве ссылки.

В 12 л 3-горлую колбу, в инертной атмосфере, загружают N,N-диметилформамиддиметилацетил (801 г) и пировиноградный альдегид диметилацеталь (779 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов, в течение этого времени температура уменьшается примерно от 109°C примерно до 80°C. Раствор охлаждают и добавляют метанол (4 л) для растворения сырого остатка. Затем раствор охлаждают до 20°C и добавляют тиомочевину (892 г, 11,7 моль). После того как смеси дают возможность перемешиваться примерно 15 минут, добавляют метоксид натрия (741 г, 13,7 моль), 4 равными частями, в течение 1 часа, в то время как температура раствора поддерживается в пределах 18-28°C. Смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, охлаждают до 20°C, затем в течение 1,25 часа добавляют метилйодид (2 кг), в то время как температура реакции поддерживается в пределах 17-29°C. Перемешивание продолжается в течение 18 часов при комнатной температуре. Метанол и непрореагировавший метилйодид удаляют путем нагревания раствора при 35°C и при 40 торр для получения примерно 4,46 кг темного остатка, который распределяют между 14 л воды и 5 л этилацетата. Водную фракцию экстрагируют второй раз этилацетатом, органические слои объединяют и концентрируют в вакууме, также получая 685 г масла, которое очищают на окиси кремния до получения 522 г 4-диметоксиметил-2-метилсульфанилпиримидина.

Затем полученный выше диметилацеталь гидролизуют до свободного альдегида путем нагревания до 60°C в течение 3 часов в 1 M HCl. Обработка для нейтрализации, с использованием этилацетата для экстракции продукта, дает 347 г сырого продукта, который очищают на окиси кремния с получением 401 г 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида, 1.

Приготовление сложного метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-(гидроксипропионовой кислоты (2)

К охлажденному (-78°C) раствору литийдиизопропиламида (21,4 мл 2 M раствора в ТГФ, 42,8 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляют по каплям раствор метилового эфира 4-фторфенилуксусной кислоты (6,0 г, 35,7 ммоль) в ТГФ (30 мл). Раствор перемешивают в течение 1 ч при -78°C, после чего к реакционной смеси добавляют по каплям раствор 2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида 1 (6,0 г, 39,3 ммоль) в ТГФ (30 мл). Перемешивание продолжается в течение 45 минут при -78°C, затем реакцию гасят путем выливания реакционного раствора в водный насыщенный раствор NH₄Cl. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают на окиси кремния (33% EtOAc/гексаны) с получением 8,7 г (76%) желаемого продукта в виде смеси (1:1) диастереомеров.

Приготовление сложного метилового эфира 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (3)

К суспензии CrO₃ в CH₂Cl₂ (300 мл) добавляют пиридин. Смесь энергично перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор сырого сложного метилового эфира 2-(4-(фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-гидроксипропионовой кислоты, 2, приготовленного выше, в CH₂Cl₂ (50 мл) добавляют по каплям к суспензиихрома. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, разбавляют простым эфиром (1 л) и фильтруют через слой из целита. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают на окиси кремния (25% EtOAc/гексаны) с получением 3,7 г (выход 43%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта.

Следующий далее пример относится к получению 6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-оновых кольцевых систем, с использованием пиразолидина, однако изготовитель препарата может использовать реагенты на основе замещенного циклического гидразина для получения других структур, имеющих в кольце радикалы R², которые не являются водородом, среди прочего 3-метилпиразолидин.

Общая схема для промежуточного соединения типа II

Реагенты и условия: (c) пиридин; 90°C, 16 ч.

Реагенты и условия: (d) Oxone^®, MeOH/ТГФ/H₂O; комнатная температура, 1 ч.

ПРИМЕР 2

2-(4-Фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (5)

Приготовление 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (4)

К раствору пиразолидина (7,8 г, 54,16 ммоль) в пиридине (100 мл) добавляют сложный метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты 3 (11,5 г, 36,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток очищают на окиси кремния (100% EtOAc, а затем 10% MeOH/EtOAc) с получением 3,9 г (выход 37%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта.

Приготовление 2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она (5)

К раствору 2-(4-фторфенил)-3-(2-метилсульфанил(пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она 4 (1,3 г, 3,8 ммоль) в ТГФ:метанол (56 мл смеси 1:1) добавляют по каплям раствор Oxone^® (калийпероксимоносульфат) (9,34 г, 15,2 ммоль) в воде (42 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, разбавляют водным раствором NaHCO₃ и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат и концентрируют в вакууме с получением сырого желаемого продукта, который используют без дополнительной очистки.

Далее следует процедура, где промежуточные соединения типа II могут использоваться для приготовления ингибиторов высвобождения воспалительных цитокинов категории 1.

ПРИМЕР 3

2-(4-Фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он (6)

Реагенты и условия: (e) фенол, NaH, ТГФ, 1,5 ч, комнатная температура.

Приготовление 2-(4-фторфенил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она(6)

К раствору фенола (0,66 г, 7,08 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют NaH (0,24 г, 5,91 ммоль), а затем раствор сырого 2-(4-фторфенил)-3-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-она, 5, приготовленного выше (0,25 г, 0,67 ммоль), в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре, разбавляют водным раствором NaHCO₃ и экстрагируют дважды этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который очищают на окиси кремния (100% EtOAc, а затем 10% MeOH/EtOAc) с получением 0,35 г (38% выход) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,47 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 2H), 7,40 (ддд, J=5,4, 5,4 Гц, 2H), 7,35-7,22 (м, 3H), 7,10 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 6,90 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,05 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,86 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,59 (дт, J=7,2, 7,2 Гц, 2H); HRMS вычислено для C₂₂H₁₈FN₄O₂ (M + H)⁺ 389,1414; найдено 389,1407.

Данное соединение соответствует аналогу 1 из таблицы I.

Следующие далее соединения из первого аспекта категории I могут быть приготовлены с помощью процедур, описанных выше.

N-(3-{4-[2-(4-Фторфенил)-3-оксо-6,7-дигидро-3H,5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-ил]пиримидин-2-илокси}фенил)ацетамид; ¹H ЯМР (300 МГц, d₆-ДМСО) δ 10,11 (с, 1H), 8,66 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,41-7,34 (м, 4H), 7,17 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=5,1 Гц), 6,92-6,80 (м, 1H), 3,84 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,81 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,46 (м, 2H), 2,06 (с, 3H); HRMS вычислено для C₂₄H₂₀FN₅O₃ (M + H)⁺ 446,1628; найдено 446,1606.

2-(4-Фторфенил)-3-[2-(2,4-диметилфенокси)пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,2-a]пиразол-1-он; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,44 (дд, J=5,4, 1,5 Гц, 1H), 7,43-7,38 (м, 2H), 7,14-7,00 (м, 5H), 6,88 (дд, J=5,1, 1,5 Гц, 1H), 4,02 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,86 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,59 (дт, J=7,2, 7,2 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,19 (с, 3H); HRMS вычислено для C₂₄H₂₁FN₄O₂ (M + H)⁺ 417,1727; найд