N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек

N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к ряду алкилированных (1Н-бензимидазол-5-ил)-(4-иод-фенил)-аминных производных, полезных при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений при лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, в особенности у людей, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Краткое описание родственного уровня техники

Передача сигналов в клетках через рецепторы факторов роста и протеинкиназы является важным регулятором клеточного роста, пролиферации и дифференцировки. При нормальном клеточном росте факторы роста посредством активации рецепторов (то есть PDGF или EGF и других) активируют МАР-киназные пути. Одним из наиболее важных и наиболее хорошо изученных МАР-киназных путей, вовлеченных в нормальный и неконтролируемый клеточный рост, является Ras/Raf-киназный путь. Активный GTP-связанный Ras приводит к активации и непрямому фосфорилированию киназы Raf. Затем Raf фосфорилирует МЕК1 и 2 по двум остаткам серина (S218 и S222 для МЕК1 и S222 и S226 для МЕК2) (Ahn ef at., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Далее активированная МЕК фосфорилирует единственные известные субстраты МАР-киназы ERK1 и 2. Фосфорилирование ERK посредством МЕК происходит по Y204 и Т202 для ERK1 и по Y185 и Т183 для ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Фосфорилированная ERK димеризуется и затем транслоцируется в ядро, где происходит ее накопление (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). В ядре ERK вовлечена в ряд важных клеточных функций, включая ядерный транспорт, передачу сигнала, репарацию ДНК, сборку и транслокацию нуклеосом, процессинг и трансляцию мРНК, но ими не ограничивается (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). В целом, обработка клеток факторами роста приводит к активации ERK1 и 2, что вызывает пролиферацию и, в некоторых случаях, дифференцировку (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).

При пролиферативных заболеваниях генетические мутации и/или сверхэкспрессия рецепторов факторов роста, нижерасположенных сигнальных белков или протеинкиназ, вовлеченных в ERK-киназный путь, приводит к неконтролируемой пролиферации и, в итоге, к образованию опухоли. Например, при некоторых злокачественных новообразованиях имеются мутации, вызывающие постоянную активацию этих путей вследствие непрерывной выработки факторов роста. Другие мутации могут являться причиной дефектов в дезактивации активированного комплекса GTP-связанного Ras, что снова приводит к активации МАР-киназного пути. Мутантные онкогенные формы Ras обнаружены в 50% случаев рака толстой кишки и >90% случаев рака поджелудочной железы, а также при многих других типах злокачественных новообразований (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Недавно мутации в bRaf были обнаружены более чем в 60% случаев злокачественной меланомы (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Эти мутации в bRaf приводят к конститутивной активации МАР-киназного каскада. Изучение образцов первичных опухолей и клеточных линий также показало конститутивную или повышенную активацию МАР-киназного пути при раке поджелудочной железы, толстой кишки, легкого, яичников и почки (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822). Следовательно, существует строгая взаимосвязь между злокачественными новообразованиями и сверхактивацией МАР-киназного пути, происходящей в результате генетических мутаций.

Так как конститутивная или повышенная активация МАР-киназного каскада играет решающую роль в клеточной пролиферации и дифференцировке, то полагают, что ингибирование этого пути будет оказывать благоприятное воздействие при гиперпролиферативных заболеваниях. МЕК-киназа является ключевым участником в этом пути, поскольку расположена ниже Ras и Raf. Кроме того, она является привлекательной терапевтической мишенью, поскольку единственными известными субстратами фосфорилирования МЕК являются МАР-киназы ERK1 и 2. В отдельных исследованиях было показано, что ингибирование МЕК оказывает потенциальное терапевтическое благоприятное воздействие. Например, было показано, что низкомолекулярные ингибиторы МЕК подавляют рост человеческих опухолей в ксенотрансплантатах бестимусных мышей (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR April 6-10, 2002 Poster #5426; Tecle, H.IBC 2^nd International Conference of Protein Kinases, 9-10 сентября, 2002), блокируют статическую аллодинию у животных (WO 01/05390, опубликованная 25 января 2001 года), а также ингибируют рост клеток при остром миелоидном лейкозе (Milella et al., J.Clin. Invest. 2001, 108 (6), 851-859).

Низкомолекулярные ингибиторы МЕК были описаны. За последние несколько лет вышли по меньшей мере тринадцать заявок на патент: США 5525625, поданная 24 января 1995 года; WO 98/43960, опубликованная 8 октября 1998 года; WO 99/01421, опубликованная 14 января 1999 года; WO 99/01426, опубликованная 14 января 1999 года; WO 00/41505, опубликованная 20 июля 2000 года; WO 00/42002, опубликованная 20 июля 2000 года; WO 00/42003, опубликованная 20 июля 2000 года; WO 00/41994, опубликованная 20 июля 2000 года; WO 00/42022, опубликованная 20 июля 2000 года; WO 00/42029, опубликованная 20 июля 2000 года; WO 00/68201, опубликованная 16 ноября 2000 года; WO 01/68619, опубликованная 20 сентября 2001 года; и WO 02/06213, опубликованная 24 января 2002 года.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном изобретении предложены алкилированные (1Н-бензимидазол-5-ил)-(4-иод-фенил)-аминные соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые полезны при лечении гиперпролиферативных заболеваний. В особенности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые действуют в качестве ингибиторов МЕК. Кроме того, предложены препараты, содержащие соединения формулы I, и способы использования данных соединений для лечения нуждающегося в этом пациента. В дополнение к этому описаны способы получения ингибиторных соединений формулы I.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

и их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сольватам, где:

R¹, R², R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -NR⁴C(O)R⁶, -OC(O)R³, -NR⁴SO₂R⁶, -SO₂NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(NCN)NR³R⁴, -NR³R⁴ и C₁-С₁₀алкила, C₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, -S(O)_j(С₁-С₆алкил), -S(O)_j(CR⁴R⁵)_m-арила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, -O(CR⁴R⁵)_m-арила, -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-арила, -O(CR⁴R⁵)_m-гетероарила, -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероарила, -O(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила и -NR⁴(CR⁴R⁵)_m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR⁴SO₂R⁶, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)OR⁶, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(NCN)NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R³ выбран из водорода, трифторметила и С₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₃-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R"", -SO₂NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SR"", -S(O)R"", -SO₂R', -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", -OR', арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R', R" и R'" независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

R"" выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;

или

любые два из R', R", R'" или R"" могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического, гетероарильного или гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероцикпила и гетероциклилалкила; или

R³ и R⁴ могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического, гетероарильного или гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R"", -SO₂NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO₂R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила; или

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил; или

R⁴ и R⁵ могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического, гетероарильного или гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R"", -SO₂NR'R", -C(O)R"", -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO₂R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", -OR', арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R⁶ выбран из трифторметила и C₁-С₁₀алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO₂R"", -SO₂NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO₂R"", -NR'R', -NR'C(O)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R'", -OR', арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R⁷ выбран из водорода и C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила, С₂-С₁₀алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR⁴SO₂R⁸, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -NR⁴C(O)R⁶, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -SO₂R⁶, -NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(NCN)NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

W выбран из гетероарила, гетероциклила, -C(O)OR³, -С(O)NR³R⁴, -C(O)NR⁴R³, -C(O)R⁴OR³, -С(O)(С₃-С₁₀циклоалкил), -С(O)(С₁-С₁₀алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) и -С(O)(гетероциклил), каждый из которых возможно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из -NR³R⁴, -OR³, -R² и C₁-С₁₀алкила, С₂-С₁₀алкенила и С₂-С₁₀алкинила, каждый из которых возможно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из -NR³R⁴ и -OR³;

m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

j равен 1 или 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Новые соединения, охваченные настоящим изобретением, представляют собой соединения, описанные представленной выше общей формулой I, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы I, в которых R⁷ представляет собой C₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил или С₃-С₇циклоалкилалкил, каждый из которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR⁴SO₂R⁶, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂R³, -NR⁴C(O)R⁶, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(NCN)NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы I, где R⁹ представляет собой водород или галоген, и R¹⁰ представляет собой водород.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы I, где W представляет собой -C(O)OR³ или -C(O)NR⁴OR³.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы II:

где W, R¹, R⁷, R⁹ и R¹⁰ являются такими, как они определены выше для формулы I.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы II, в которых R⁷ представляет собой C₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил или С₃-С₇циклоалкилалкил, каждый из которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR⁴SO₂Р⁶, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂R³, -NR⁴C(O)OR⁶, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(NCN)NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы II, где R⁹ представляет собой водород или галоген, и R¹⁰ представляет собой водород.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы II, где W представляет собой -C(O)OR³ или -C(O)NR⁴OR³.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы III:

где R¹, R², R⁷ и R⁹ являются такими, как они определены выше для формулы I, и А представляет собой -OR³ или -NR⁴C(O)R³, где R³ и R⁴ являются такими, как они определены выше для формулы I.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы III, в которых R⁷ представляет собой C₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил или С₃-С₇циклоалкилалкил, каждый из которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR⁴SO₂R⁶, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂R³, -NR⁴C(O)OR⁶, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(NCN)NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы III, где R⁹ представляет собой водород или галоген.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы III, где R³ представляет собой водород или низший алкил, когда А представляет собой -OR³; и R⁴ представляет собой водород, когда А представляет собой -NR⁴C(O)R³.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы IIIa:

где R¹, R², R⁷ и R⁹ являются такими, как они определены выше для формулы I, и А представляет собой -OR³ или -NR⁴C(O)R³, где R³ и R⁴ являются такими, как они определены выше для формулы I.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы IIIa, в которых R⁷ представляет собой C₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил или С₃-С₇циклоалкилалкил, каждый из которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR⁴SO₂R⁶, -SO₂NR³R⁴, -C(O)R³, -C(O)OR³, -OC(O)R³, -SO₂R³, -NR⁴C(O)OR⁶, -NR⁴C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³R⁴, -NR⁵C(O)NR³R⁴, -NR⁵C(NCN)NR³R⁴, -OR³, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы IIIa, где R⁹ представляет собой водород или галоген.

В настоящем изобретении также предложены соединения формулы IIIa, где R³ представляет собой водород или низший алкил, когда А представляет собой -OR³; и R⁴ представляет собой водород, когда А представляет собой -NR⁴C(O)R³.

За исключением точно определенных иным образом, по всему данному описанию используются следующие определения терминов.

Под "C₁-С₁₀алкилом", "алкилом" и "низшим алкилом" в настоящем изобретении понимают прямые или разветвленные алкильные группы, имеющие 1-10 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, mpem-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил, гептил, октил и им подобные. Предпочтительные алкильные радикалы представляют собой C₁-С₆алкил. Более предпочтительные алкильные радикалы представляют собой C₁-С₃алкил.

Под "С₂-С₁₀алкенилом", "низшим алкенилом" и "алкенилом" понимают прямые и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, и они включают в себя этенил, пропенил, 1-бут-3-енил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-6-енил и им подобные. Более предпочтительными являются низшие алкенилы, имеющие 3-5 атомов углерода.

Под "С₂-С₁₀алкинилом", "низшим алкинилом" и "алкинилом" понимают прямые и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, и они включают в себя этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и им подобные. Более предпочтительными являются алкинилы, имеющие 3-5 атомов углерода.

Под термином "галоген" в настоящем изобретении понимают фтор, бром, хлор и иод.

Под "арилом" понимают ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное кольцо (например, фенил), множественные кольца (например, бифенил) или множественные конденсированные кольца, в которых по меньшей мере одно является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил), которая возможно моно-, ди- или тризамещена, например, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, трифторметилом, арилом, гетероарилом и гидрокси.

Под "гетероарилом" понимают состоящие из одного или более чем одного ароматического кольца системы 5-, 6- или 7-членных колец, которые включают в себя конденсированные кольцевые системы (в которых по меньшей мере одно кольцо ароматическое) из 5-10 атомов, содержащих по меньшей мере один гетероатом и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Спирогруппировки также включены в объем данного определения. Гетероарильные группы возможно моно-, ди- или тризамещены, например, галогеном, низшим алкилом, низшим, алкокси, галогеноалкилом, арилом, гетероарилом и гидрокси.

Как он использован здесь, термин "карбоцикл", "карбоциклил", "циклоалкил" или "С₃-С₁₀циклоалкил" относится к насыщенным карбоциклическим радикалам, имеющим от трех до десяти атомов углерода. Циклоалкил может быть моноциклической или полициклической конденсированной системой и может быть конденсирован с ароматическим кольцом. Примеры таких радикалов включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Упомянутые здесь циклоалкильные группы являются незамещенными или, если указано, замещены по одному или более чем одному замещаемому положению различными группами. Например, такие циклоалкильные группы могут быть возможно замещены, например, С₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, С₂-С₆алкенилом, С₂-С₆алкинилом, C₁-С₆галогеноалкилом, С₁-С₆галогеноалкокси, амино(С₁-С₆)алкилом, моно(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкилом илиди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкилом.

Под "гетероциклом" или "гетероциклилом" понимают состоящие из одного или более чем одного карбоциклического кольца системы 5-, 6- или 7-членных колец, которые включают в себя конденсированные кольцевые системы из 4-10 атомов, содержащих по меньшей мере один гетероатом и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при условии, что кольцо данной группы не содержит два соседних атома О или S. Конденсированная система может представлять собой гетероцикл, конденсированный с ароматической группой. Предпочтительные гетероциклы включают в себя, но не ограничены ими, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Спирогруппировки также включены в объем данного определения. Упомянутые группы, как следует из приведенных выше групп, могут быть С-присоединенными или N-присоединенными, если такое возможно. Например, группа, являющаяся производным пиррола, может быть пиррол-1-илом (N-присоединенной) или пиррол-3-илом (С-присоединенной). Далее, группа, являющаяся производным имидазола, может быть имидазол-1-илом (N-присоединенной) или имидазол-3-илом (С-присоединенной). Примером гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома углерода замещены оксо-группировками (=O), является 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Упомянутые здесь гетероциклические группы являются незамещенными или, если указано, замещены по одному или более чем одному замещаемому положению различными группами. Например, такие гетероциклические группы могут быть возможно замещены, например, С₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино, С₂-С₆алкенилом, С₂-С₆алкинилом, C₁-С₆галогеноалкилом, C₁-С₆галогеноалкокси, амино(С₁-С₆)алкилом, моно(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкилом или ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкилом.

Термин "арилалкил" означает алкильную группировку (как она определена выше), замещенную одной или более чем одной арильной группировкой (которая также определена выше). Более предпочтительными арилалкильными радикалами являются арил-С_1-3-алкилы. Примеры включают в себя бензил, фенилэтил и им подобные.

Термин "гетероарилалкил" означает алкильную группировку (как она определена выше), замещенную гетероарильной группировкой (которая также определена выше). Более предпочтительными гетероарилалкильными радикалами являются 5- или 6-членные гетероарил-С_1-3-алкилы. Примеры включают в себя оксазолилметил, пиридилэтил и им подобные.

Термин "гетероциклилалкил" означает алкильную группировку (как она определена выше), замещенную гетероциклической группировкой (которая также определена выше). Более предпочтительными гетероциклилалкильными радикалами являются 5- или 6-членные гетероциклил-С_1-3-алкилы. Примеры включают в себя тетрагидропиранилметил.

Термин "циклоалкилалкил" означает алкильную группировку (как она определена выше), замещенную циклоалкильной группировкой (которая также определена выше). Более предпочтительными циклоалкилалкильными радикалами являются 5- или 6-членные циклоалкил-С_1-3-алкилы. Примеры включают в себя циклопропилметил.

Термин "Me" означает метил, "Et" означает этил, "Bu" означает бутил, и "Ас" означает ацетил.

Фраза "фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)", как она использована здесь, если не оговорено особо, включает в себя соли кислотных или основных групп, которые могут быть представлены в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению, которые являются основными по природе, способны к образованию большого разнообразия солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты таких основных соединений по настоящему изобретению, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как соли ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, соли кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдисилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, соли гидрабамина, гидробромид, гидрохлорид, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Поскольку индивидуальное соединение по настоящему изобретению может включать в себя более чем одну кислотную или основную группировки, соединения по настоящему изобретению могут включать моно-, ди- или тройную соль в индивидуальном соединении.

В случае наличия кислотной группировки в соединении по настоящему изобретению соль может быть образована путем обработки соединения по настоящему изобретению основным соединением, в частности неорганическим основанием. Предпочтительными неорганическими солями являются соли, образованные с щелочными и щелочно-земельными металлами, такими как литий, натрий, калий, барий и кальций. Предпочтительные соли органических оснований включают в себя, например, соли аммония, дибензиламмония, бензиламмония, 2-гидроксиэтиламмония, бис(2-гидроксиэтил)аммония, фенилэтилбензиламина, дибензил-этилендиамина и им подобные соли. Другие соли кислотных группировок могут включать, например, такие соли, образованные с прокаином, хинином и N-метилглюкозамином, и соли, образованные с основными аминокислотами, такими как глицин, орнитин, гистидин, фенилглицин, лизин и аргинин. Особенно предпочтительной солью является натриевая или калиевая соль соединения по настоящему изобретению.

Что касается основных группировок, то соль образуют путем обработки соединения по настоящему изобретению кислотным соединением, в частности неорганической кислотой. Предпочтительные неорганические соли этого типа могут включать в себя, например, соли соляной, бромистоводородной, иодистоводородной, серной, фосфорной кислоты или им подобные. Предпочтительные органические соли этого типа могут включать в себя, например, соли, образованные с муравьиной, уксусной, янтарной, лимонной, молочной, малеиновой, фумаровой, пальмитиновой, холевой, памовой, слизевой, D-глутаминовой, D-камфорной, глутаровой, гликолевой, фталевой, винной, лауриновой, стеариновой, салициловой, метансульфоновой, бензолсульфоновой, паратолуолсульфоновой, сорбиновой, пуриновой, бензойной, коричной и подобными органическими кислотами. Особенно предпочтительной солью этого типа является соль гидрохлорид или сульфат соединения по настоящему изобретению.

В соединениях по настоящему изобретению, когда используются такие термины, как (CR⁴R⁵)_m или (CR⁴R⁵)_t, R⁴ и R⁵ могут варьировать при каждом повторе m или t выше 1. Например, если m или t равен 2, термины (CR⁴R⁵)_m или (CR⁴R⁵)_t, могут соответствовать -СН₂СН₂- или -СН(СН₃)С(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃) - либо любому числу аналогичных группировок, попадающих в пределы объема определений для R⁴ и R⁵.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры и поэтому существовать в различных энантиомерных формах. Считается, что все оптические изомеры и стереоизомеры соединений по настоящему изобретению и их смеси находятся в пределах объема данного изобретения. Что касается соединений по настоящему изобретению, данное изобретение охватывает применение рацемата, одной или более чем одной энантиомерной формы, одной или более чем одной диастереомерной формы или их смесей. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей.

Объект изобретения также включает в себя меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, изложенным в настоящем изобретении, но при том обстоятельстве, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от обычно встречающихся в природе атомной массы или массового числа. Примеры изотопов, которые могут быть инкорпорированы в соединения по изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸О, ¹⁷О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений либо указанных пролекарств, которые содержат упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Некоторые меченые изотопами соединения по настоящему изобретению, например те соединения, в которые инкорпорированы такие радиоактивные изотопы, как ³H и ¹⁴С, полезны в анализах распределения лекарства и/или субстрата в тканях. В особенности предпочтительны тритиевые изотопы, то есть ³Н, и углерод-14, то есть ¹⁴С, ввиду легкости их получения и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²H может давать некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из повышенной метаболической стабильности, например, требования увеличенного периода полувыведения in vivo или сниженной дозировки, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Как правило, меченое изотопами соединение по настоящему изобретению и его пролекарства могут быть получены посредством выполнения процедур, описанных ниже на Схемах и/или в Примерах и Подготовительных стадиях, путем замещения реагента, не меченого изотопами, легко доступным реагентом, меченым изотопами.

Кроме того, данное изобретение охватывает фармацевтические композиции и способы лечения пролиферативных расстройств или аномального клеточного роста путем введения пролекарств соединений по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению, имеющие свободные группы амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть преобразованы в пролекарства. Пролекарства включают в себя соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более чем двух (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединены посредством амидной или эфирной связи к свободной аминогруппе, гидроксигруппе или группе карбоновой кислоты соединений по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают в себя 20 существующих в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, и кроме того включают в себя 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон, но не ограничены ими. Кроме того, включены дополнительные типы пролекарств. Например, могут быть получены производные свободных карбоксильных групп в виде амидов или алкиловых сложных эфиров. Могут быть получены производные свободных гидроксигрупп в виде групп, включающих в себя гемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, но не ограниченных ими, как описано в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Также включены карбаматные пролекарства гидроксигрупп и аминогрупп, как представляющие собой карбонатные пролекарства, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксигрупп. Также включено получение производных гидроксигрупп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых простых эфиров, где ацильная группа может представлять собой алкиловый сложный эфир, возможно замещенных группами, включающими в себя функциональные группы простых эфиров, аминов или карбоновых кислот, но не ограниченными ими, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа описаны в J.Med.Chem. 1996, 39, 10. Кроме того, могут быть получены производные свободных аминов в виде амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все эти пролекарственные группировки могут инкорпорировать группы, включая функциональные группы простых эфиров, аминов или карбоновых кислот, но не ограничиваясь ими.

Следует понимать, что в случае использования подряд двух или более чем двух радикалов для определения присоединенного к структуре заместителя, первый названный радикал считается концевым, а названный последним радикал считается присоединенным к рассматриваемой структуре. Так например, радикал арилалкил присоединен к рассматриваемой структуре посредством алкильной группы.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения рака, такого как рак головного мозга, легкого, клеток плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почки, яичников, предстательной железы, ободочной и прямой кишки, пищевода, яичек, гинекологической сферы или щитовидной железы. В другом воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения гиперпролиферативного расстройства не раковой природы, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или гиперплазия предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН)).

Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения панкреатита, или заболевания почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и индуцированное диабетом почечное заболевание), и