Способы измерения скорости растворения анализируемого вещества в неводной жидкой композиции

Способы измерения скорости растворения анализируемого вещества в неводной жидкой композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к способу изучения свойств переноса анализируемого вещества из неводной жидкой композиции в водную среду и, в частности, к способу измерения in vitro растворения лекарственного средства из лекарственной формы с замедленным высвобождением.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Одним важным аспектом изготовления фармацевтических композиций является фармакокинетическое поведение лекарственного средства. В зависимости от ряда факторов, таких как физическое состояние лекарственного средства (т.е. газ, жидкость, твердое вещество), его кристаллическая форма, размер его частиц, лекарственная форма и используемые наполнители, зависимое от времени высвобождение лекарственного средства в организме может резко меняться. Даже если в одной и той же лекарственной форме присутствует одно и то же лекарственное средство, могут наблюдаться различия между партиями.

Для получения разрешения на применение лекарственного средства часто определяют его фармакокинетическое поведение путем введения лекарственного средства животным или людям и измерения количества лекарственного средства или его метаболитов в крови через определенные промежутки времени после введения. Указанный способ требует много времени и расходов и обычно не применяется для контроля качества лекарственных средств во время процесса производства. Был предложен ряд методик для оценки in vivo фармакокинетического поведения лекарственных средств в тестах in vitro. Некоторые из тестов стандартизированы и описаны в Фармакопее Соединенных Штатов (USP). Широко используются такие методики USP как способ корзины (способ USP I) и лопастной способ (способ USP II). Помимо указанных стандартизированных методик описан обширный ряд способов для конкретного индивидуального применения. Обзор ряда способов растворения можно найти, например, в G.K.Shiu, Drug Information Journal, 30, 1045-1054 (1996).

Andonaegui et al. (Drug Development and Industrial Pharmacy, 25(11), 1199-1203 (1999)) описывают способ in vitro для прогнозирования поведения in vivo матриксных таблеток теофиллина с замедленным высвобождением, при введении натощак и при рационе с высоким содержанием жиров. Изучали профили растворения теофиллина в трех типах матриксных таблеток с замедленным высвобождением. Для улучшения корреляции in vitro/in vivo при рационе с высоким содержанием жиров таблетки предварительно обрабатывали смешиванием с арахисовым маслом перед тестом на растворение в ходе лопастного способа USP.

В заявке на выдачу патента Японии JP 05-249097 описан тест на растворение для прогнозирования высвобождения in vivo таблетки с замедленным высвобождением. Таблетку изучали с использованием лопастного способа, извлекали, обрабатывали маслами, а затем возвращали в лопастной аппарат с гранулами в водной растворяющей среде или погружали в корзину. Указанный способ, как сообщается, прогнозирует концентрацию лекарственного средства в плазме крови в живом организме, и на него не влияет механизм контроля высвобождения таблетки с замедленным высвобождением.

Различные способы растворения in vitro для систем доставки лекарственного средства с форме множества частиц сравнивают Conti et al. в Drug Development and Industrial Pharmacy, 21(10), 1233-1233 (1995). Изучалось влияние скорости перемешивания, ионной силы и присутствия поверхностно-активного агента.

Также описаны способы растворения для испытания масляных лекарственных препаратов. Takahashi et al. (Chem. Pharm. Bull., 42(8), 1672-1675 (1994)) сравнивают лопастной способ и способ вращающейся диализной камеры. В разновидности способа вращающейся диализной камеры в качестве внешней фазы использовали октанол, в то время как в качестве внутренней фазы использовали кислый раствор.

Machida et al. (Chem. Pharm. Bull., 34(6), 2637-2641 (1986)) описывают одну попытку преодолеть проблемы, с которыми сталкиваются при определении свойств растворения масляных лекарственных препаратов. Они предлагают использовать модификацию лопастного способа 2 Японской Фармакопеи с дополнительной вспомогательной лопастью для перемешивания поверхности водной растворяющей среды. Кроме того, для улучшения перемешивания добавляют бусы, а в качестве водной растворяющей среды используют раствор желчных солей.

Фармакокинетическое поведение неводных фармацевтических композиций, в которых лекарственное средство растворено или диспергировано в неводной основе, трудно надежно прогнозировать при использовании известных способов. Точность и надежность in vitro измерений часто низкие, и результаты in vitro измерений не всегда коррелируют с поведением лекарственного средства in vivo. Таким образом, одной целью настоящего изобретения является создание надежного способа, с помощью которого можно определить скорость растворения анализируемого вещества в неводной жидкой композиции. Другой целью настоящего изобретения является создание соответствующего способа, в котором используется стандартизированный аппарат для растворения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг.1 показывает одну возможность построения графика скорости растворения, если количество анализируемого вещества определяется более одного раза.

Фиг.2 показывает другую возможность построения графика скорости растворения, если количество анализируемого вещества определяется более одного раза.

Фиг.3 показывает схему типичного лопастного узла. Рисунок не масштабирован.

Фиг.4 показывает вариации в поведении распределения, наблюдающегося в примере 1.

Фиг.5 показывает взаимоотношения между продолжительностью замедленного высвобождения in vivo и лопастным способом in vitro, если неводную жидкую композицию не разбавляют неводным разбавителем при осуществлении лопастного способа.

Фиг.6 показывает взаимоотношения между продолжительностью замедленного высвобождения in vivo и лопастным способом in vitro, если неводную жидкую композицию разбавляют неводным разбавителем при осуществлении лопастного способа.

Фиг.7 иллюстрирует влияние размеры аликвоты на скорость растворения.

Фиг.8 показывает линейность способа по настоящему изобретению.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу определения скорости растворения анализируемого вещества из неводной жидкой композиции, предусматривающему стадии:

(a) получения неводной жидкой композиции, содержащей анализируемое вещество и неводную основу;

(b) добавления неводного разбавителя к неводной жидкой композиции для получения разбавленной неводной жидкой композиции;

(c) помещения по меньшей мере части разбавленной неводной жидкой композиции и водной растворяющей среды в прибор для тестирования на растворение;

(d) контактирования разбавленной неводной жидкой композиции и водной растворяющей среды в течение заранее определенного периода времени; и

(e) определения количества анализируемого вещества в водной растворяющей среде.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу определения скорости растворения анализируемого вещества из неводной жидкой композиции, предусматривающему стадии:

(a) получения неводной жидкой композиции, содержащей анализируемое вещество и неводную основу;

(b) помещения по меньшей мере части разбавленной неводной жидкой композиции и водной растворяющей среды в прибор для тестирования на растворение, причем указанная водная растворяющая среда включает буфер, имеющий молярность приблизительно от 0,1 мМ до 10 мМ;

(c) контактирования неводной жидкой композиции и водной растворяющей среды в течение заранее определенного периода времени; и

(d) определения количества анализируемого вещества в водной растворяющей среде.

Описан также способ определения скорости растворения анализируемого вещества из неводной жидкой композиции, предусматривающий стадии:

(a) получения неводной жидкой композиции, содержащей анализируемое вещество и неводную основу;

(b) помещения по меньшей мере части разбавленной неводной жидкой композиции и водной растворяющей среды в прибор для тестирования на растворение, причем отношение объемов неводной жидкой композиции и водной растворяющей среды в аппарате для тестирования на растворение составляет приблизительно от 1:2000 до 1:100000;

(c) контактирования неводной жидкой композиции и водной растворяющей среды в течение заранее определенного периода времени; и

(d) определения количества анализируемого вещества в водной растворяющей среде.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к надежным способам определения скорости растворения анализируемого вещества из неводной жидкой композиции. Хотя указанные способы предпочтительно используются для определения скорости растворения фармацевтически активного ингредиента из фармацевтической композиции, их также можно использовать в других областях аналитической химии, например, для определения скорости, с которой происходит утечка загрязняющих веществ из масел в окружающую среду, для определения скорости, с которой активные агенты, такие как ингибиторы коррозии и т.п., истощаются из масляных основ или для измерения скорости, с которой компоненты высвобождаются из пестицидов или удобрений.

Термин "скорость растворения" представляет собой скорость, с которой анализируемое вещество растворяется в водной растворяющей среде. Если количество анализируемого вещества в водной растворяющей среде определяют только за один заранее определенный период времени, то скорость растворения представляет собой общее количество анализируемого вещества, которое растворилось до указанного заранее определенного момента времени (например, выраженное как масса), деленное на заранее определенный период времени. Например, если было определено, что 3 мкг анализируемого вещества растворились в течение 30 минут, то скорость растворения будет составлять 3 мкг/30 минут или 0,1 мкг в минуту. Если количество анализируемого вещества в водной растворяющей среде определяют более одного раза, то скорость растворения можно проиллюстрировать несколькими различными способами, которые известны специалистам. Одним распространенным способам является построение плоского графика данных, в котором ось х представляет собой линию времени, а ось y представляет количество анализируемого вещества, растворившегося между текущим и предыдущим анализом водной растворяющей среды. Другим распространенным способом является построение плоского графика данных, в котором ось х также представляет собой линию времени, а ось y представляет общее количество анализируемого вещества, растворившегося между началом измерения и текущим анализом водной растворяющей среды. Разумеется, ту же информацию можно представить в виде таблицы или в виде другой удобной формы, не являющейся плоским графиком, обсуждавшимся выше. Следующие серии экспериментов можно использовать в качестве примера: изучают неводную жидкую композицию и определяют количество анализируемого вещества, растворившегося в течение 10 минут (n=1), 20 минут (n=2) и 30 минут (n=3). За 10 минут растворилось 15 мкг анализируемого вещества, за 20 минут растворилось 25 мкг анализируемого вещества и за 30 минут растворилось в целом 32 мкг анализируемого вещества. В первом случае получают график, представленный на фиг.1, в то время как во втором случае получают график, представленный на фиг.2.

Используемый в настоящем документе термин "неводная жидкая композиция" представляет собой любую композицию, которая является жидкой при температуре контакта и которая включает анализируемое вещество и неводную основу. Смесь анализируемого вещества и неводной основы может быть в любой форме, например они могут образовывать раствор, эмульсию или суспензию. Если анализируемое вещество суспендировано в неводной основе, размеры частиц анализируемого вещества обычно находятся в пределах приблизительно от 50 нм до 200 микрон, предпочтительно, приблизительно от 100 нм до 200 микрон. Концентрация анализируемого вещества в неводной жидкой композиции особо не ограничивается.

Неводная жидкая композиция предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию. В способах по настоящему изобретению фармацевтическая композиция обычно будет представлять собой жидкость, подходящую для парентерального, перорального, сублингвального, интраназального, интрабронхиального, внутрилегочного, интрамаммарного, ректального, вагинального, внутриглазного или местного введения. Однако возможно также определение скорости растворения анализируемого вещества в фармацевтической композиции, которая заключена в капсулу. В данном случае оболочка капсулы будет распадаться при контакте с водной растворяющей средой и высвобождать ее содержимое.

Термин "анализируемое вещество" относится к компоненту в неводной жидкой композиции, растворение которого необходимо охарактеризовать. Примерами анализируемых веществ являются, без ограничения, контаминант, активный компонент или неактивный компонент. В случае фармацевтических композиций анализируемое вещество обычно будет представлять собой активный ингредиент, но также он может представлять собой наполнитель или любой другой компонент фармацевтической композиции. Способ по настоящему изобретению не ограничивается определением единственного анализируемого вещества; если это желательно, можно определить растворение двух или более анализируемых веществ. Способ по настоящему изобретению не ограничивается определением анализируемых веществ, обладающих любыми конкретными физическими или химическими характеристиками. Фактически, с использованием способа по настоящему изобретению можно определять растворение любого анализируемого вещества, органического или неорганического, при условии, что анализируемое вещество по меньшей мере частично растворяется в водной растворяющей среде, выбранной для данного способа. Примеры анализируемых веществ, которые можно определить с использованием способа по настоящему изобретению, включают следующие иллюстративные, неограничивающие классы: ингибиторы АПФ, агонисты α-адренергических рецепторов, агонисты β-адренергических рецепторов, блокаторы α-адренергических рецепторов, блокаторы β-адренергических рецепторов (бета-блокаторы), агенты, удерживающие от употребления алкоголя, ингибиторы альдегидредуктазы, антагонисты альдостерона, аминокислоты, анаболики, анальгетики (как наркотические, так и ненаркотические), анестетики, лекарственные средства, снижающие аппетит, антациды, противоглистные средства, агенты против угрей, антиаллергические агенты, антиандрогены, антиангинальные агенты, агенты для лечения тревожности, антиаритмики, антиастматические агенты, антибактериальные агенты и антибиотики, агенты против облысения, противоамебные агенты, антитела, антихолинергические лекарственные средства, антикоагулянты и агенты, разжижающие кровь, лекарственные средства для лечения колита, противосудорожные лекарственные средства, лекарственные средства для лечения цистита, антидепрессанты, противодиабетические агенты, лекарственные средства для лечения диареи, антидиуретики, антидоты, противорвотные агенты, антиэстрогены, агенты против метеоризма, противогрибковые агенты, антигены, агенты для лечения глаукомы, антигистаминные агенты, антигиперактивные агенты, антигиперлипопротеинемические агенты, антигипертензивные агенты, антигипертиреоидные агенты, антигипотензивные агенты, антигипотиреоидные агенты, противоинфекционные агенты, противовоспалительные (как стероидные, так и нестероидные) агенты, антималярийные агенты, агенты для лечения мигрени, противоопухолевые агенты, агенты для лечения ожирения, антипаркинсонические агенты и антидискинетики, агенты для лечения пневмонии, антипротозойные агенты, агенты для лечения зуда, агенты для лечения псориаза, антипсихотические агенты, жаропонижающие агенты, антиревматические агенты, антисекреторные агенты, противошоковые лекарственные средства, спазмолитики, антитромботические агенты, противоопухолевые агенты, агенты для лечения кашля, противоязвенные агенты, антивирусные агенты, анксиолитики, бактерицидные агенты, уплотнители костной ткани, бронходилятаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы угольной ангидразы, кардиотоники и стимуляторы сердечной деятельности, химиотерапевтические агенты, желчегонные агенты, холинергические агенты, лекарственные средства для лечения синдрома хронической усталости, стимуляторы ЦНС, коагулянты, контрацептивы, лекарственные средства для лечения муковисцидоза, противозастойные агенты, диуретики, агонисты дофаминовых рецепторов, антагонисты дофаминовых рецепторов, ферменты, эстрогены, отхаркивающие агенты, лекарственные средства для лечения гиперактивности желудка, глюкокортикоиды, гемостатические агенты, ингибиторы HMG CoA-редуктазы, гормоны, гипнотики, иммуномодуляторы, иммунодепрессанты, слабительные агенты, лекарственные средства для лечения заболеваний ротовой полости и периодонтальных заболеваний, миотические агенты, ингибиторы моноаминооксидазы, муколитики, лекарственные средства для лечения рассеянного склероза, мышечные релаксанты, мидриатические агенты, антагонисты наркотических агентов, антагонисты рецепторов NMDA, олигонуклеотиды, лекарственные средства для лечения заболеваний глаз, агенты, стимулирующие родовую деятельность, пептиды, полипептиды и белки, полисахариды, гестагены, простагландины, ингибиторы протеиназ, стимуляторы дыхания, седативные агенты, ингибиторы обратного захвата серотонина, половые гормоны, включая андрогены, лекарственные средства для облегчения отвыкания от курения, релаксанты гладкой мускулатуры, стимуляторы гладкой мускулатуры, тромболитики, транквилизаторы, агенты для подкисления мочи, лекарственные средства для лечения недержания мочи, вазодилятаторы, вазопротекторы и их комбинации.

Следует понимать, что любая ссылка в настоящем документе на конкретное лекарственное соединение включает таутомеры, стереоизомеры, энантиомеры, соли и пролекарства указанного соединения, и не является специфичной для какого бы то ни было твердого состояния лекарственного средства.

Способ по настоящему изобретению является особенно подходящим для определения скорости растворения цефалоспоринов, таких как третье поколение цефалоспоринов. Примеры включают, без ограничения, цефтиофур, цефепим, цефиксим, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, моксалактам, их фармацевтически приемлемые соли и производные. Особенно предпочтительным цефалоспорином является цефтиофур, его фармацевтически приемлемые соли и производные.

Цефтиофур в настоящее время можно приобрести у компании Pharmacia под торговыми наименованиями Naxel® и Excenel®. Другой предпочтительной формой цефтиофура является кристаллическая свободная кислота цефтиофура (CCFA). Указанное соединение, а также его фармацевтические композиции описаны в патенте США №5721359, который целиком включен в настоящий документ в качестве ссылки.

Неводная жидкая композиция также содержит неводную основу, которая обычно представляет собой жидкость при температуре контакта и может смешиваться, частично не смешиваться или не смешиваться с водой. Неводная основа может представлять собой липид или смесь липидов, таких как жиры, воски и стеролы. Липид может быть гидрированным или негидрированным, насыщенным, ненасыщенным или полиненасыщенным, и может быть дополнительно модифицирован с помощью способов, известных специалистам. Предпочтительно выбирать неводную основу из восков или жиров, как натуральных, так и синтетических. Используемый в настоящем документе термин "воски" относится к смесям эфиров длинноцепочечных карбоновых кислот и длинноцепочечных спиртов. Карбоновая кислота в воске обычно имеет четное количество атомов углерода от 16 до 36, в то время как спирт обычно имеет четное количество атомов углерода от 24 до 36. Используемый в настоящем документе термин "жиры" относится к эфирам длинноцепочечных карбоновых кислот и трехатомного спирта глицерина, которые могут быть натуральными или синтетическими; жиры могут быть жидкими, твердыми или полутвердыми при комнатной температуре (около 25°С). "Жиры" также называются глицеридами, триацилглицеролами и триглицеридами. Жир, который является жидким при комнатной температуре, также называют "маслом". Таким образом, используемый в настоящем документе термин "жир" включает в себя "масло". В настоящем изобретении более предпочтительно, чтобы неводная основа представляла собой натуральное или синтетическое масло.

Иллюстративные примеры синтетических масел, подходящих в качестве неводной основы, включают триглицериды или диэфиры пропиленгликоля и насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 24 атомов углерода. Указанные карбоновые кислоты включают такие карбоновые кислоты, которые имеют от 6 до 24 атомов углерода, такие как, например, гексановая кислота, октановая (каприловая), нонановая (пеларгоновая), декановая (каприновая), ундекановая, лауриновая, тридекановая, тетрадекановая (миристиновая), пентадекановая, гексадекановая (пальмитиновая), гептадекановая, октадекановая (стеариновая), нонадекановая, эйкозановая, генэйкозановая, докозановая и лигноцериновая кислота. Примеры ненасыщенных карбоновых кислот включают олеиновую, линолевую, линоленовую кислоту и т.п. Понятно, что триглицеридный носитель может включать моно-, ди- или триглицериловый эфир жирных кислот или смешанные глицериды и/или пропиленглиуолевые диэфиры, в которых по меньшей мере одна молекула глицерина эстерифицирована жирными кислотами с углеродными цепями различной длины. Примерами триглицериловых эфиров являются следующие соединения: триненасыщенные эфиры, включая триолеин, трилинолеин и трилиноленин; насыщенные тринасыщенные эфиры, включая трипальмитин, тристеарин и тридеканоин. Дополнительные примеры триглицериловых эфиров включают динасыщенные-мононенасыщенные типы: олеодинасыщенные эфиры, такие как 1,2-дипальмитоил-3-олеоил-рац-глицерин или 1,3-дипальмитоил-2-олеоил-рац-глицерин; линолеодинасыщенные эфиры, такие как 1,3-дипальмитоил-2-линолеоил-рац-глицерин. Дополнительными примерами триглицеридов являются мононасыщенные-диненасыщенные эфиры: такие как мононасыщенные олеолинолеиновые эфиры, включая 1-пальмитоил-2-олеоил-3-линолеоил-рац-глицерин и 1-линолеоил-2-олеоил-3-стеароил-рац-глицерин, и мононасыщенные линолеиновые эфиры, включая 1,2-дилинолеоил-3-пальмитоил-рац-глицерин.

Примеры диглицериловых эфиров включают: диненасыщенные эфиры, такие как 1,2-диолеин или 1,3-диолеин, 1,2-дилинолеин или 1,3-диленолеин и 1,2-дилиноленин или 1,3-диленоленин; насыщенные динасыщенные эфиры, такие как 1,2-дипальмитин или 1,3-дипальмитин, 1,2-дистеарин или 1,3-дистеарин, и 1,2-дидеканоин или 1,3-дидеканоин; насыщенные-ненасыщенные диглицериловые эфиры, такие как 1-пальмитоил-2-олеоилглицерин или 1-олеоил-2-пальмитоилглицерин, 1-пальмитоил-2-линолеоилглицерин или 1-линолеоил-2-пальмитоилглицерин.

Примеры моноглицериловых эфиров включают: ненасыщенные эфиры, такие как 1-олеин или 2-олеин, 1-линолеин или 2-линолеин и 1-линоленин или 2-линоленин; насыщенные эфиры, такие как 1-пальмитин или 2-пальмитин, 1-стеарин или 2-стеарин и 1-деканоин или 2-деканоин.

Примеры диэфиров полиэтиленгликоля (PEG) включают: диненасыщенные эфиры, такие как 1,2-диолеин или 1,3-диолеин, 1,2-дилинолеин или 1,3-дилинолеин и 1,2-дилиноленин или 1,3-дилиноленин; насыщенные динасыщенные эфиры, такие как 1,2-дипальмитин или 1,3-дипальмитин, 1,2-дистеарин или 1,3-дистеарин и 1,2-дидеканоин или 1,3-дидеканоин. Другие примеры диэфиров PEG из насыщенных-ненасыщенных диглицериловых эфиров включают: 1-пальмитоил-2-олеоилглицерин или 1-олеоил-2-пальмитоилглицерин, 1-пальмитоил-2-линолеоилглицерин или 1-линолеоил-2-пальмитоилглицерин.

Иллюстративными примерами натуральных масел являются масло канолы, кокосовое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, оливковое масло, пальмовое масло, масло сафлора красильного, соевое масло, хлопковое масло, рапсовое масло, подсолнечное масло и их смеси. Предпочтительным является хлопковое масло.

Неводную основу можно модифицировать способами, известными специалистам. Например, в вариантах осуществления, в которых используется перокисленная ненасыщенная масляная основа, модифицированная основа может иметь пероксидное число приблизительно от 0,1 до 600, и, в некоторых вариантах осуществления, приблизительно 10, приблизительно 20, приблизительно 40 или приблизительно 80 или любую промежуточную величину. Используемые в настоящем документе пероксидные числа выражены как миллиэквиваленты (мэкв) пероксида на 1000 граммов образца масла.

Помимо упомянутых выше компонентов, неводная жидкая композиция может также содержать дополнительные соединения. Например, если неводная жидкая композиция представляет собой фармацевтическую композицию, она может содержать любые фармацевтически приемлемые компоненты. Типичными дополнительными компонентами являются, например, фармацевтически активные ингредиенты, наполнители, добавки, суспендирующие агенты, консерванты, увлажняющие агенты, загустители, буферы и флоккулянты. Могут быть включены суспендирующие агенты, такие как камеди (например, аравийская камедь, караген, альгинат натрия и трагакант), производные целлюлозы (например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза) и глины (например, бентонит и коллоидный магний-алюминий). Могут быть добавлены консерванты, такие как метил- и пропилпарабен, бензиловый спирт, хлорбутанол и тимерозал. Могут быть использованы анионогенные поверхностно-активные агенты (например, докузат натрия и лаурилсульфат натрия), неионогенные поверхностно-активные агенты (например, полисорбаты, полиоксамеры, октоксинол-9) и катионогенные поверхностно-активные агенты (например, бромид триметилтетрадециламмония, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорид миристилгаммапиколиния). Могут быть добавлены загустители, такие как желатин, натуральные камеди и производные целлюлозы (такие как те, которые перечислены выше как суспендирующие агенты). Могут быть включены буферы, такие как цитратные и фосфатные буферные агенты, а также осмотические агенты, такие как хлорид натрия и маннит. Для фармацевтических композиций, которые предназначены для введения пероральным путем, можно использовать корригенты, подсластители (например, маннит, сахарозу, сорбит и декстрозу), окрашивающие агенты и отдушки. В фармацевтических композициях можно использовать наполнители, такие как моноолеат сорбитана (продается как Span 80® компанией Sigma-Aldrich) и фосфатидилхолин (продается как Phospholipon компанией American Lecithin Company).

Перед тем как неводная жидкая композиция начнет контактировать с растворяющей средой для анализа на растворение, к неводной жидкой композиции добавляют неводный жидкий разбавитель, чтобы получить разбавленную неводную жидкую композицию. Неводный жидкий разбавитель обычно представляет собой жидкость при температуре контакта и может смешиваться, частично не смешиваться и не смешиваться с водой. Неводный разбавитель может быть выбран из той же группы соединений, которая упоминалась выше для неводной основы, и может быть таким же, как неводная основа, или отличаться от нее. Кроме того, неводный разбавитель может содержать органический растворитель. Разбавитель может также содержать поверхностно-активные агенты для влияния на поверхностное натяжение между образцом и средой высвобождения лекарственного средства.

Неводный разбавитель может иметь плотность, которая больше или меньше плотности среды высвобождения лекарственного средства, но когда разбавитель объединен с образцом, объединенная композиция должная иметь плотность, которая меньше плотности среды высвобождения лекарственного средства. Неводный разбавитель не должен взаимодействовать неблагоприятным образом ни с какими компонентами неводной жидкой композиции или водной растворяющей среды. Неводный разбавитель предпочтительно выбирают из группы, состоящей из натуральных масел, синтетических масел и органических растворителей. Неводный разбавитель может также состоять из или содержать масла силиконового типа (например, полидиметилсилоксан и полиметилгидросилоксан). Органический растворитель может быть выбран из группы, состоящей из спиртов, алифатических углеводородов, ароматических углеводородов, хлорированных углеводородов, гликолей, гликолевых эфиров, сложных эфиров, эфиров, кетонов, нефтехимических продуктов, терпентина, диметилформамида и уайт-спиритов. Более предпочтительно, неводный разбавитель представляет собой натуральное или синтетическое масло.

Иллюстративными примерами натуральных масел являются масло канолы, кокосовое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, оливковое масло, пальмовое масло, масло сафлора красильного, соевое масло, хлопковое масло, рапсовое масло, подсолнечное масло и их смеси. Предпочтительным является кокосовое масло и хлопковое масло, и кокосовое масло является особенно предпочтительным. Неводный разбавитель можно модифицировать посредством перокисления или другими способами, известными специалистам, как описано выше для неводной основы.

В неводный разбавитель также можно добавлять поверхностно-активный агент, чтобы манипулировать свободной энергией поверхности неводной фазы и поверхностным натяжением между неводным слоем и водной растворяющей средой. Типичными пригодными поверхностно-активными агентами являются неионогенные, катионогенные, анионогенные и амфотерные поверхностно-активные агенты. Иллюстративными примерами поверхностно-активных агентов, подходящих для применения в настоящем изобретении, являются додецилсульфат, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана (Tween 80™), хенодезоксихолевая кислота, натриевая соль гликохолевой кислоты, монолаурат поли(оксиэтилен)_n-сорбитана (Tween 20™), таурохолевая кислота, конденсат оксилфенолэтиленоксида (Triton X-100™) и бромид гексадецилтриметиламмония и полисилоксаны.

Тип и количество поверхностно-активного агента будут зависеть от конкретной системы анализируемого вещества, неводной жидкой композиции и водной растворяющей среды и могут быть определены специалистом. Концентрации поверхностно-активного агента могут быть выше или ниже критической концентрации мицеллообразования. Типичные пределы концентраций поверхностно-активного агента составляют приблизительно от 0,001% до 1%.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения неводный разбавитель представляет собой натуральное масло, необязательно, окисленное натуральное масло.

Количество неводного разбавителя, которое добавляют к неводной жидкой композиции, особо не ограничивается, но оно должно быть таким, чтобы улучшать поведение распределения неводной жидкой композиции. Соотношение неводного разбавителя и неводной жидкой композиции обычно находится в пределах от 1:20 до 20:1 по объему, но может быть значительно ниже или выше. Точное количество может варьировать в зависимости от природы анализируемого вещества, неводной основы и растворяющей среды. Подходящее количество композиции и количество неводного разбавителя может определить специалист эмпирическим путем. Относительное количество композиции и разбавителя можно считать оптимальным, когда разбавленная композиция равномерно распределяется по поверхности среды высвобождения лекарственного средства, или когда получена адекватная точность повторных измерений.

Не желая ограничиваться указанной теорией, заявители полагают, что добавление неводного разбавителя модифицирует и нормализует поведение распределения неводной жидкой композиции по поверхности водной растворяющей среды в аппарате для тестирования на растворение. Без добавления неводного разбавителя, даже если в повторных измерениях используется одна и та же неводная жидкая композиция, наблюдалось, что неводная жидкая композиция может распределяться в разной степени на водной растворяющей среде. Это, как полагают, приводит к вариациям в размере контактной площади между неводной жидкой композиций и водной растворяющей средой. Как следствие, на скорость растворения анализируемого вещества в водной растворяющей среде влияет изменяющаяся площадь контактной поверхности, и полученные результаты могут быть неточными и ненадежными. В случае, когда добавляют неводный разбавитель, разбавленная неводная жидкая композиция имеет тенденцию к распределению приблизительно в одной и той же степени, не только если один и тот же образец повторно наносят на поверхность водной растворяющей среды, но также если изучаются разные образцы аналогичных неводных жидких композиций. Таким образом, размер контактной площади между неводной жидкой композиций и водной растворяющей средой остается практически одним и тем же, а точность и надежность результатов улучшается.

После добавления неводного разбавителя к неводной жидкой композиции и перемешивания по меньшей мере часть полученной разбавленной неводной жидкой композиции и водной растворяющей среды помещают в прибор для тестирования на растворение. Порядок добавления разбавленной неводной жидкой композиции и водной растворяющей среды не ограничивается. Их можно добавлять одновременно или последовательно. Обычно водную растворяющую среду будут помещать в прибор для тестирования на растворение первой, а затем будут добавлять разбавленную неводную жидкую композицию.

Аппараты для тестирования на растворение хорошо известны специалистам-аналитикам, и некоторые из них стандартизированы, например, в различных фармакопеях, таких как Фармакопея Соединенных Штатов или Фармакопея Японии. Иллюстративными примерами аппаратов для тестирования на растворение являются способ вращающейся корзины (например, USP I), лопастной способ (например, USP II), различные проточные способы (например, USP IV), цилиндрический прибор с использованием возвратно-поступательного движения (например, USP III) и различные трансдермальные аппараты для тестирования на растворение (например, диффузионная камера Франца). Измерение высвобождения лекарственного средства из жидких образцов и, особенно, из неводных жидких лекарственных форм, часто является трудной задачей, и в настоящее время не приняты стандартизированные методики для изучения жидких образцов.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве аппарата для тестирования на растворение используется лопастной узел. Типичный лопастной узел показан на фиг.3. Он включает сосуд 10, который содержит водную растворяющую среду 11. В способах по настоящему изобретению разбавленную неводную жидкую композицию обычно наносят на поверхность водной растворяющей среды, например, с помощью шприца или пипетки. Разбавленную неводную жидкую композицию и водную растворяющую среду перемешивают с использованием лопасти 12. Образцы водной растворяющей среды можно отбирать, например, с помощью шприца, или используя постоянную трубку для отбора образцов 13, которая, необязательно, присутствует в лопастном узле. Данные типы приборов для тестирования на растворение можно приобрести из ряда источников, например, VanKel (Varian Inc.), Distek Inc. и Hanson Research Corporation.

Водной растворяющей средой может быть любая водная растворяющая среда, известная специалистам. Распространенными растворяющими средами являются вода, хлористоводородная кислота (например, имеющая концентрацию в пределах приблизительно от 0,001 моль до 0,1 моль HCl), имитированный желудочный сок с пепсином или без него, различные буферные растворы (глициновый, цитратный, ацетатный, фосфатный и боратный буферы), имитированные кишечные соки с ферментами или без них (например, 0,05 молярный фосфатный буфер с рН 7,5 с панкреатином или без него), вода, содержащая поверхностно-активный агент, буферные растворы, содержащие поверхностно-активный агент, и водные растворы спиртов (например, низкомолекулярных спиртов, растворимых в воде и обычно содержащих 5 или менее атомов углерода, которые действуют как сорастворители). Указанные различные параметры можно подо