Лечение желудочно-кишечных стромальных опухолей

Лечение желудочно-кишечных стромальных опухолей

Реферат

Изобретение относится к применению 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида (далее в настоящем описании: "соединение I") или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для применения при лечении желудочно-кишечных стромальных опухолей (ЖКСО), к применению соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения ЖКСО и к способу лечения теплокровных животных, включая человека, страдающих ЖКСО, заключающемуся в том, что указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективную дозу соединения I или его фармацевтически приемлемой соли.

Желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО) представляют собой семейство описанных в последние годы мезенхимальных неоплазм, возникающих в желудочно-кишечном тракте, наиболее часто в желудке (60-70% всех ЖКСО). Ранее такие опухоли классифицировались как лейомиома, лейомиобластома или лейомиосаркома. Однако в настоящее время очевидно, что ЖКСО представляют собой отличающийся специфической клинической патологией вид заболеваний, который характеризуется своим уникальным молекулярным патогенезом и клиническими симптомами. ЖКСО наиболее часто встречается у людей среднего или пожилого возраста (50-60 лет), при этом не выявлено существенной зависимости встречаемости заболевания от пола. Установлено, что по меньшей мере 10-30% ЖКСО являются злокачественными и приводят к внутрибрюшинному разрастанию и метастазам, которые наиболее часто обнаруживают в посевах из печени и брюшины. Ежегодная встречаемость злокачественных ЖКСО составляет приблизительно 0,3 новых случаев на 100000 человек. Наиболее характерным симптомом является рассеянная боль в верхней части брюшной области. Многие случаи (30%) ЖКСО являются асимптоматическими, и их можно диагностировать на основе оценки анемии, обусловленной связанным с опухолью желудочно-кишечным кровотечением.

Лечение метастатических и неоперабельных ЖКСО представляет собой большую проблему, поскольку хорошо известно, что ЖКСО не поддаются лечению с помощью химиотерапии. Например, при проведении в последние годы одной из серий клинических исследований фазы II реакция на лечение с использованием дакарбацина, митомицина, доксорубицина, цисплатина и саргамостина была выявлена у 12 из 18 (67%) пациентов, страдающих лейомиосаркомой, и только у одного (5%) из 21 пациента, страдающего ЖКСО (J. Edmonson, R. Marks, J. Buckner, M. Mahoney, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999; 18: 541a "Contrast of response to D-MAP + sargramostin between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas"). Результаты лечения с использованием других химиотерапевтических режимов оказались также неэффективными. По сравнению с лейомиосаркомой в случае злокачественных ЖКСО наряду с устойчивостью к химическому воздействию более выраженной является экспрессия гликопротеина Р и полирезистентного протеина MRP1, связанная с устойчивостью ко многим лекарствам (MDR).

При создании изобретения неожиданно было установлено, что ЖКСО можно успешно лечить с помощью соединения I или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединение I представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид формулы I

Получение соединения I и его применение, прежде всего в качестве противоопухолевого агента, описаны в примере 21 заявки на европейский патент ЕР-А-0564409, опубликованной 6 октября 1993 г., и эквивалентных ей заявках и патентах во многих других странах, например в патенте US 5521184 и в японском патенте 2706682.

Фармацевтически приемлемые соли соединения I представляют собой фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, например, с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или с пригодными органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, например, алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами, такими как трифторуксусная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота или щавелевая кислота, или аминокислотами, такими как аргинин или лизин, ароматическими карбоновыми кислотами, такими как бензойная кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, ароматическими алифатическими карбоновыми кислотами, такими как миндальная кислота или коричная кислота, гетероароматическими карбоновыми кислотами, такими как никотиновая кислота или изоникотиновая кислота, алифатическими сульфоновыми кислотами, такими как метан-, этан- или 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, или ароматическими сульфоновыми кислотами, например бензол-, пара-толуол- или нафталин-2-сульфоновой кислотой.

Кислотно-аддитивная соль монометансульфоновой кислоты и соединения I (ниже в настоящем описании называемая "соль I") и ее предпочтительная кристаллическая форма описаны в заявке на патент РСТ W099/03854, опубликованной 28 января 1999 г.

Ниже приведены результаты опыта лечения с помощью соли I первого пациента, страдающего неоперабельной метастатической ЖКСО. Пациент имел устойчивую к химиотерапевтическому воздействию и быстро прогрессирующую метастатическую ЖКСО, у него не оставалось другого выбора терапевтического лечения, кроме участия в клиническом опыте. У пациента было выявлено во многих областях организма быстрое развитие устойчивой к химиотерапевтическому лечению ЖКСО. Соль I вводили ежедневно перорально в дозе 400 мг. Эффективность лечения оценивали постоянно на основе анализа изображений [включая изображения, полученные методом динамического ядерного магнитного резонанса (ЯМР-томография) и с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием в качестве радиоактивного индикатора ¹⁸F-флуородезоксиглюкозы]; кроме того, проводили анализ серийных биопсий метастатической опухоли в печени для гистологической оценки воздействия соли I на патологию заболевания.

Полная метаболическая реакция опухоли, оцениваемая по негативному изображению, полученному с помощью ПЭТ, была достигнута спустя 1 месяц после начала обработки солью I, когда по данным исследования с помощью ЯМР (ядерный магнитный резонанс) объем опухоли уменьшился на 52%, т.е. в течение 1 месяца после начала лечения с помощью соли I по данным ЯМР произошло уменьшение общего объема метастазов в печень на 52%. Многие из метастазов в печень становились кистозными, и анализ с помощью динамической ЯМР свидетельствовал о существенном снижении увеличения размеров опухоли, что свидетельствует о уменьшении жизнеспособности опухоли. Кроме того, противоопухолевая эффективность такого лечения подтверждалась данными гистопатологического анализа серийных биопсий опухоли. ПЭТ-сканирование позволило установить, что через 1 месяц после начала лечения солью I высокоавидное поглощение ¹⁸F-флуородезоксиглюкозы (ФДГ) опухолью становилось отрицательным. Усиливаемый опухолью контраст изображения по данным ЯМР резко уменьшался через 2 недели после начала лечения с помощью соли I, и после этого большое количество метастатических повреждений становилось кистозным. По данным серийной пункционной биопсии замена ткани злокачественной ЖКСО происходила в результате фиброза и некроза. При продолжении лечения происходило постепенное уменьшение размера повреждений печени, и с помощью ПЭТ-анализа были выявлены вместо гиперметаболических метастазов в печень гипометаболические области. Эти данные свидетельствуют о том, что в существующих остаточных повреждениях печени, обнаруживаемых путем ЯМР-сканирования, имеется мало или совсем не имеется признаков развивающегося заболевания. Эти благоприятные результаты клинического анализа и анализа полученных изображений были зафиксированы в течение 7 месяцев после начала лечения.

Важным обстоятельством является то, что профиль клинической токсичности при лечении путем перорального введения соли I являлся очень благоприятным и в основном характеризовался умеренным уровнем цитопении и слегка повышенной частотой движений кишечника.

В зависимости от видов животных, возраста, индивидуального состояния, пути введения и рассматриваемой клинической картины теплокровным животным весом приблизительно 70 кг вводят суточные дозы, составляющие приблизительно 100-1000 мг, предпочтительно 200-600 мг, наиболее предпочтительно 400 мг. Для взрослых пациентов, имеющих неоперабельную и/или метастатическую злокачественную ЖКСО, можно рекомендовать начальную суточную дозу 400 мг. Для пациентов, у которых выявлена неадекватная реакция на терапию с использованием суточной дозы 400 мг, следует тщательно изучать возможность безопасного повышения дозы и лечение пациентов следует продолжать до тех пор, пока не будет достигнут положительный результат при отсутствии ограничивающих лечение токсичных действий.

Изобретение относится также к способу введения больному человеку, страдающему ЖКСО, соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, заключающемуся в том, что больному человеку один раз в день в течение периода времени, превышающего 3 месяца, вводят фармацевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится прежде всего к такому способу, согласно которому вводят суточную дозу соли I, составляющую от 200 до 600 мг, предпочтительно 400-600 мг, более предпочтительно 400 мг.

Пример 1:

А) История болезни

В октябре 1996 г. на лечение поступила 50-летняя женщина кавказской национальности, находившаяся ранее в здоровом состоянии, у которой наблюдался дискомфорт средней степени в брюшной полости и была выявлена большая опухоль в верхнем отделе брюшной полости. Две опухоли диаметром 6,5 и 10 см были удалены из желудка путем проксимальной резекции желудка и вследствие наличия множественных метастатических узелков размером 1-2 мм были удалены большая часть сальника и брызжеечная область брюшины. Гистологическое исследование подтвердило наличие злокачественной ЖКСО, характеризующееся более 20 митозами на 10 полей зрения микроскопа с большим увеличением. В феврале 1998 г. были удалены вновь возникшая опухоль в левом верхнем отделе брюшной полости, 2 метастаза в печени и большое количество небольших внутрибрюшинных метастазов, а в сентябре 1998 г. были удалены еще шесть метастазов в печени и метастаз в яичнике. С ноября 1998 г. по март 1999 г. были проведены семь циклов лечения множественных метастазов в печень с использованием IADIC (ифосфамид, доксорубицин и дакарбазин). Не было выявлено реакции на лечение с помощью IADIC, и в марте 1999 г. путем лапаротомии были удалены крупный закупоривающий кишечник метастаз и 45 метастазов более мелкого размера. Затем в течение периода времени между апрелем 1999 г. и февралем 2000 г. для борьбы с продолжающейся болезнью печени пациентку лечили с использованием экспериментального режима лечения, заключающегося в ежедневном введении 400 мг талидомида и интерферона альфа в количестве 0,9 ME T.I.D. (трижды в день) s.c. (подкожно). После 6-месячного периода стабилизации болезни начало происходить быстрое развитие метастазов в печень и были выявлены несколько новых метастазов, и в феврале 2000 г. на основе анализа с помощью ЯМР были выявлены 28 метастазов в печень и по меньшей мере 2 метастаза в верхнюю область брюшной полости, что вызывало сжатие портальной и печеночных вен.

В марте 2000 г. было начато лечение с помощью соли I с использованием дозы 400 мг (4 капсулы, описанные в примере 2), вводимой перорально один раз в день.

Б) Оценка токсичности лечения и реакции на лечение

Оценку токсичности лечения проводили в ходе периодических визитов, осуществляемых с 2-4-недельными интервалами, а подсчет форменных элементов крови и анализ химического состава крови осуществляли с 1-2-недельными интервалами. Реакцию на лечение оценивали с помощью динамического ЯМР-сканирования, позитронной эмиссионной томографии с использованием ¹⁸F-флуородезоксиглюкозы (ФДГ) и взятия пункционных биопсий из метастазов в печень. Анализ методом динамического ЯМР осуществляли с использованием устройства типа 1.5Т Magnetom Vision (фирма Siemens, Эрланген, Германия). Подавляемые наличием жира Т1-взвешенные градиентные трансаксиальные эхограммы при задержке дыхания получали до и после внутривенной инъекции контрастной среды (0,1 ммоля/кг гадолиний-DOTA; фирма Dotarem, Гурбе, Франция). В течение 5 мин устанавливали схему усиления с использованием последовательных изображений и с задержкой 10 мин осуществляли сканирование. ФДГ-ПЭТ осуществляли с использованием 8-кольцевого устройства типа ЕСАТ 931/08 (фирма Siemens-CTI Corp., Кноксвилл, штат Теннеси). Вводимые дозы ФДГ составляли от 355 до 375 МБк.

В) Результаты

Действие в отношении опухоли по данным ЯМР

После лечения солью I наблюдалось существенное уменьшение размера опухоли у пациентки. Площадь опухоли (выраженная в виде суммы произведений 2 взаимно перпендикулярных размеров) 8 больших поддающихся измерению метастазов печени по данным ЯМР-сканирования, проведенного за 1 день до начала лечения солью I, составляла 112,5 см². По данным последующих измерений, проведенных ЯМР-сканированием, в процессе лечения с помощью соли I общий размер опухоли уменьшился до 66,9 см² через 2 недели после начала лечения с помощью соли I (уменьшение на 41%), до 54,3 см² через 1 месяц (уменьшение на 52%), до 41,5 см² через 2 месяца (уменьшение на 63%), до 36,2 см² через 4 месяца (уменьшение на 68%) и до 32,5 см² через 5,5 месяцев (уменьшение на 71%). Не было выявлено новых повреждений, и было обнаружено исчезновение 6 из 28 метастаз в печень. В настоящем исследовании было установлено, что периферическая граница метастазов, которая обладала большой контрастностью по данным анализа с помощью динамического ЯМР (что соответствует прогрессирующей опухоли) перед началом лечения с помощью соли I, резко сокращалась, при этом в процессе лечения по данным анализа с помощью динамического ЯМР происходило лишь слабое усиление контрастности или оно отсутствовало, и многие метастазы становились кистозными. В сентябре 2000 г. реакция опухоли на воздействие сохранялась, и клиническое состояние пациентки оставалось хорошим.

Визуализация с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ-сканирование)

На серийных, полученных с использованием ФДГ ПЭТ-изображениях опухолей видны существенные изменения, свидетельствующие о противоопухолевой метаболической реакции. На изображениях, полученных ПЭТ-сканированием за 4 дня до начала лечения с помощью соли I, были обнаружены множественные метастазы в печень и видно накопление ФДГ в правой почке, сопоставимое с уровнем, обнаруживаемым при гидронефрозе. При повторном ПЭТ-анализе, проведенном спустя 1 месяц после начала лечения с помощью соли I, в печени не было обнаружено аномального поглощения ФДГ, и в правой почке был выявлен уровень поглощения, характерный для здоровой ткани. Через 2 месяца после начала лечения с помощью соли I были выявлены не содержащие радиоактивных веществ («холодные») области, свидетельствующие о меньшем уровне поглощения ФДГ, чем в окружающей паренхиме печени, что согласуется с данными о индукции кистозных изменений метастаз, полученными с помощью ЯМР, и о некрозе, полученными с помощью пункционной биопсии.

Оценка реакции с помощью гистологического анализа

Данные, полученные с использованием серийных срезов пункционных биопсий, взятых из метастазов, расположенных в вентральной области печени, через 1 и 2 месяца после начала лечения с помощью соли I, свидетельствовали о выраженном уменьшении плотности клеток ЖКСО и мукоидной дегенерации и рубцевании, не сопровождающихся явной воспалительной реакцией или некрозом.

Переносимость лечения с помощью соли I

В целом переносимость лечения с помощью соли I была хорошей. Не наблюдалось выпадения волос, и пациентка сообщала лишь о слабых случайных позывах к рвоте, возникавших при проглатывании капсул с лекарством, продолжавшихся в течение приблизительно 15 мин, которые можно было устранить при приеме лекарства вместе с пищей. Изменения гемограммы были незначительными. Уровень гемоглобина пациентки изменялся в пределах от 118 до 125 г/л в течение периода лечения с использованием соли I (перед лечением уровень составлял 120 г/л), количество лейкоцитов составляло от 3,2 до 4,4х10⁹/л (5,5х10⁹/л), количество гранулоцитов составляло от 1,52 до 2,39х10⁹/л (3,2х10⁹/л), а количество тромбоцитов составляло от 261 до 365х10⁹/л (360х10⁹/л). Не было выявлено связанного с лекарством токсического действия в отношении печени, почек или сердца. Диагностированные при терапии с использованием соли I основные субъективные симптомы токсичности [все соответствовали степени 1 (NCI СТС версия 2.0)] заключались в повышенной частоте движений кишечника (от 2 до 4 раз в день), возникновении случайных мышечных спазм в ногах, небольшого кратковременного отека в голеностопной области и инфекционного вызванного вирусом герпеса лишая, сопровождающегося сыпью на левой вентральной (ЛВ) области поясничного позвонка. В результате применения терапии с использованием соли I статус состояния здоровья пациента согласно критериям Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) улучшился от 1 (наличие связанных с раком симптомов) до 0 (нормальное состояние).

Пример 2: Капсулы, содержащие метансульфонат 4-[(4-метил-1-пиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида, β-кристаллическая форма

Капсулы, содержащие в качестве действующего вещества 119,5 мг указанного в заголовке соединения (соль I), что соответствует 100 мг соединения I (в форме свободного основания), имеют следующий состав:

Состав
соль I	119,5 мг
целлюлоза МК GR	92 мг
кросповидон XL	15 мг
аэросил 200	2 мг
стеарат магния	1,5 мг
	230 мг

Капсулы получают путем смешения компонентов и заполнения смесью твердых желатиновых капсул размера 1.

Пример 3: Капсулы, содержащие метансульфонат 4-[(4-метил-1-пиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида, β-кристаллическая форма

Капсулы, содержащие в качестве действующего вещества 100 мг указанного в заголовке соединения (т.е. соль I), имеют следующий состав:

Состав
Действующее вещество	100 мг
авицел	200 мг
PVPPXL	15 мг
аэросил	2 мг
стеарат магния	1,5 мг
	318,5 мг

Капсулы получают путем смешения компонентов и заполнения смесью твердых желатиновых капсул размера 1.

Пример 4:

До даты приоритета настоящей заявки на патент было начато клиническое исследование на большем количестве пациентах, страдающих ЖКСО, аналогичное исследованию, описанному в примере 1. В настоящее время исследование еще не закончено, но уже можно констатировать следующее: из 33 принимавших участие в исследовании пациентов 6 пациентов не были обследованы, а из оставшихся 27 пациентов только у 1 пациента наблюдалось развитие заболевания, у 18 пациентов заболевание стабилизировалось, т.е. наблюдалось уменьшение симптомов на 4-42%, а у 8 пациентов была выявлена частичная ответная реакция, т.е. уменьшение симптомов на 50-66%.

Пример 5:

Фазу 2 открытого рандомизированного многонационального исследования проводили с участием пациентов, имеющих неоперабельные и/или метастатические злокачественные желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО). В этом исследовании участвовало 147 пациентов, и их случайным образом распределяли на группы, которым ежедневно в течение периода времени до 24 месяцев вводили перорально 400 или 600 мг соли I. Возраст пациентов составлял от 18 до 83 лет и имели патологический диагноз CD117-позитивной неоперабельной и/или метастатической злокачественной ЖКСО. Основными критериями оценки эффективности лечения были фактические скорости ответной реакции, при этом также оценивали период времени до начала реакции, продолжительность реакции, период времени до установления факта неудачи лечения и выживаемость. Необходимым условием было, чтобы можно было измерять размеры опухолей по меньшей мере в одной области локализации болезни, при этом ответную реакцию необходимо было оценивать на основе критериев Онкологической группы юго-западных штатов США (SWOG). Результаты промежуточного анализа данных, полученных в исследовании, обобщены в приведенной ниже таблице:

Наилучшая реакция опухоли на лечение

Наилучшая ответная реакция	Реакция пациентов на дозу 400 мг (N-73)n (%)	Реакция пациентов на дозу 600 мг (N=74)n (%)	Реакция всех подвергнутых лечению пациентов(N=147)n (%)
Полная ответная реакция	0	0	0
Частичная ответная реакция	27 (37,0)	32 (43,2)	59 (40,1)
Стабилизация заболевания	33 (45,2)	28 (37,8)	61 (41,5)
Развитие заболевания	10 (13,7)	8 (10,8)	18 (12,2)
Не поддавалось оценке	3 (4,1)	4 (5,4)	7 (4,8)
неизвестно	0	2 (2,7)	2 (1,4)

Вследствие ограниченной возможности наблюдения за пациентами и большого количества пациентов, у которых стабилизировалось заболевание ко времени проведения промежуточного анализа, который проводили приблизительно через год после начала опыта, данную группу оценивали позже. Среди 61 пациента со "стабильным состоянием заболевания" у 47 пациентов было выявлено значительное сокращение опухоли, при этом при второй оценке частичная ответная реакция либо до сих пор не подтверждена (28 пациентов), либо было выявлено уменьшение размеров опухоли более чем на 25% (19 пациентов). Таким образом, с течением времени количество респондеров может увеличиваться, при этом будет подтверждена или изучена частичная ответная реакция у тех пациентов, которых будут лечить солью I в течение более продолжительного периода времени.

В целом при проведении по меньшей мере одной оценки у 118 пациентов (80%) было выявлено уменьшение размера опухоли более чем на 25%. Эти пациенты включают тех, у которых была подтверждена (n=59) и у которых не была подтверждена (n=28) частичная реакция, у которых было подтверждено стабильное состояние заболевания, сопровождающееся более чем 25%-ным уменьшением опухоли (n=19), и 12 других пациентов, у которых хотя бы при одном из обследований было выявлено уменьшение размера опухоли более чем на 25%. Ни у одного из пациентов не было выявлено рецидива.

В среднем время наступления ответной реакции составляло 12 недель для всей изученной группы пациентов. Продолжительность ответной реакции в момент проведения промежуточного анализа (без фиксированного интервала оценки) составляла от семи до 38 недель, при этом средняя продолжительность составляла 14 недель.

Количество пациентов, для которых лечение не было признано неэффективным, составляло 80% после 12 недель и 66% после 24 недель. Без учета фиксированного интервала оценки эти величины составляют 81% и 67% соответственно. Средний промежуток времени до фиксации неудачи лечения (фиксированный интервал оценки) составлял 54 недели для исследованной группы пациентов (все пациенты, подвергавшиеся лечению), однако эта оценка основана на данных только о двух пациентах и поэтому не может считаться надежной.

Общую выживаемость статистически не анализировали вследствие малого количества зафиксированных случаев смерти и относительно небольшого периода наблюдения.

Никаких различий между параметрами эффективности для двух групп, которые лечили с использованием различных доз, не было выявлено.

1. Применение 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения СD117-позитивных неоперабельных и/или метастатических злокачественных желудочно-кишечных стромальных опухолей.

2. Применение 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-З -(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли для лечения СD117-позитивных неоперабельных и/или метастатических злокачественных желудочно-кишечных стромальных опухолей.

3. Способ лечения человека, страдающего от СD117-позитивных неоперабельных и/или метастатических злокачественных желудочно-кишечных стромальных опухолей, отличающийся тем, что человеку, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективную в отношении желудочно-кишечных стромальных опухолей дозу 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Способ по п.3, при котором вводят фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида формулы I.

5. Способ по п.3, при котором вводят метансульфонат 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-ламино)фенил]бензамида формулы I.

6. Способ по п.3, при котором взрослому человеку вводят суточную дозу от 200 до 600 мг монометилсульфоната 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида формулы I.