Полициклическое соединение, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора h3, и способ лечения с его применением

Полициклическое соединение, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора h3, и способ лечения с его применением

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предшествующий уровень техники

В WO 95/14007, опубликованной 26 мая 1995 г., описаны антагонисты типа имидазола для рецептора Н₃.

В WO 99/24405, опубликованной 20 мая 1999 г., описаны лиганды типа имидазола для рецептора Н₃.

В патенте США US 5869479, выданном 9 февраля 1999 г., описаны композиции для симптоматического лечения аллергического ринита с использованием комбинации хотя бы одного антагониста гистаминового рецептора H₁ и хотя бы одного антагониста гистаминового рецептора Н₃.

Вследствие проявляющегося в данной области техники интереса к соединениям, которые воздействуют на рецепторы Н₃, новые соединения, такие как антагонисты рецептора Н₃, внесли бы ценный вклад в данную область техники. Настоящее изобретение вносит именно такой вклад.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям структуры

или к их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которых

(1) R¹ выбран из группы, включающей:

(a) арил;

(b) гетероарил;

(c) гетероциклоалкил;

(d) алкил;Ш

(e) циклоалкил и

(f) алкиларил,

где указанные группы R¹ необязательно содержат от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей:

(1) галоген (например, Br, F или Cl, предпочтительно F или Cl);

(2) гидроксил (т.е. -ОН);

(3) низший алкоксил (например, (С₁-С₆)-алкоксил, предпочтительно (C₁-C₄)-алкоксил, более предпочтительно (С₁-С₂)-алкоксил, более предпочтительно метоксил);

(4) -CF₃;

(5) CF₃O-;

(6) -NR⁴R⁵;

(7) фенил;

(8) -NO₂;

(9) -CO₂R⁴;

(10) -CON(R⁴)₂, где все R⁴ являются одинаковыми или разными;

(11) -S(O)_mN(R²⁰)₂, где все R²⁰ являются одинаковыми или разными и означают Н или алкильную группу, предпочтительно (С₁-С₄)-алкил, более предпочтительно (С₁-С₂)-алкил, а более предпочтительно метил;

(12) -CN и

(13) алкил или

(2) R¹ и Х совместно образуют группу, выбранную из:

(3) Х выбран из =С(O), =C(NOR³), =C(NNR⁴R⁵),

(4) М¹ означает атом углерода;

(5) М² выбран из группы, включающей С и N;

(6) М³ и М⁴ независимо выбраны из группы, включающей С и N;

(7) Y выбран из группы, включающей -СН₂-, =С(O), =C(NOR²⁰) (где R²⁰ является таким, как определено выше) и =C(S);

(8) Z означает (С₁-С₆)-алкильную группу;

(9) R² означает пяти- или шестичленный гетероарильный цикл, указанный шестичленный гетероарильный цикл содержит 1 или 2 атома азота, а остальные атомы цикла являются атомами углерода, и указанный пятичленный гетероарильный цикл содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, а остальные атомы цикла являются атомами углерода; указанный пяти- или шестичленный гетероарильный цикл необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, низший алкил, низший алкоксил, -CF₃, CF₃О-, -NR⁴R⁵, фенил, -NO₂, -CO₂R⁴, -CON(R⁴)₂, где все R⁴ являются одинаковыми или разными, -CH₂NR⁴R⁵, -(N)C(NR⁴R⁵)₂ или -CN;

(10) R³ выбран из группы, включающей:

(a) водород;

(b) (С₁-С₆)-алкил;

(c) арил;

(d) гетероарил;

(e) гетероциклоалкил;

(f) арилалкил (например, арил-(С₁-С₄)-алкил, например, -(CH₂)_w-арил, где w равно от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 2, наиболее предпочтительно 1, такой как, например, -СН₂-фенил или -СН₂-(замещенный фенил));

(g) -(CH₂)_e-C(O)N(R⁴)₂, где все R⁴ являются одинаковыми или разными;

(h) -(CH₂)_e-C(O)OR⁴;

(i) -(CH₂)_e-C(O)R³⁰, где R³⁰ означает гетероциклоалкильную группу, такую как, например, морфолинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или пирролидинильную, включая

(j) -CF₃ и

(k) -СН₂CF₃,

где указанные арил, гетероарил, гетероциклалкил и арильный фрагмент указанного арилалкила необязательно содержат от 1 до 3 (предпочтительно 1) заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген (например, F или Cl), -ОН, -OCF₃, -CF₃, -CN, -N(R⁴⁵)₂, -CO₂R⁴⁵ и -C(O)N(R⁴⁵)₂, где все R⁴⁵ независимо выбраны из группы, включающей H, алкил, алкиларил или алкиларил, где указанный арильный фрагмент содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -CF₃, -ОН, галоген, алкил, -NO₂ или -CN;

(11) R⁴ выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₆)-алкил, арил, алкиларил, указанные арильные и арилалкильные группы необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, -CF₃, -OCF₃, -ОН, -N(R⁴⁵)₂, -CO₂R⁴⁵ или -C(O)N(R⁴⁵)₂ или -CN, где R⁴⁵ являются такими, как определено выше;

(12) R⁵ выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₆)-алкил, -C(O)R⁴, -C(O)₂R⁴ и -C(O)N(R⁴)₂, где все R⁴ выбраны независимо и R⁴ являются таким, как определено выше;

(13) или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пяти- или шестичленное гетероциклоалкильное кольцо (например, морфолин);

(14) R⁶ выбран из группы, включающей алкил, арил, алкиларил, галоген, гидроксил, низший алкоксил, -CF₃, CF₃О-, -NR⁴R⁵, фенил, -NO₂, -CO₂R⁴, -CON(R⁴)₂, где все R⁴ являются одинаковыми или разными, или -CN;

(15) R¹² выбран из группы, включающей алкил, гидроксил, алкоксил или фтор;

(16) R¹³ выбран из группы, включающей алкил, гидроксил, алкоксил или фтор;

(17) а (нижний индекс у R¹²) равно от 0 до 2;

(18) b (нижний индекс у R¹³) равно от 0 до 2;

(19) с (нижний индекс у R⁶) равно от 0 до 2;

(20) e равно от 0 до 5;

(21) m равно от 1 до 2;

(22) n равно 1, 2 или 3 и

(23) p равно 1, 2 или 3 при условии, что, если М³ и М⁴ означают азот, то p равно 2 или 3 (т. е. если М³ и М⁴ означают азот, то р не равно 1).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей), застоя (например, отека слизистой оболочки носа), гипотензии, сердечно-сосудистого заболевания, заболеваний желудочно-кишечного тракта, гипер- и гипокинезии и секреции кислоты в желудочно-кишечном тракте, ожирения, расстройств сна (например, гиперсомнии, сонливости и нарколепсии), расстройств центральной нервной системы, дефицита внимания с гиперактивностью (ДВГА), гипо- и гиперактивности центральной нервной системы (например, ажитации и депрессии) и других заболеваний центральной нервной системы (таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения и мигрень), включающему назначение пациенту, нуждающемуся в таком лечении (например, млекопитающему, такому как человек), эффективного количества соединения формулы I.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения аллергии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении (например, млекопитающему, такому как человек), эффективного количества соединения формулы I.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения вызванных аллергией поражений дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей), включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении (например, млекопитающему, такому как человек), эффективного количества соединения формулы I.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения застоя (например, отека слизистой оболочки носа), включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении (например, млекопитающему, такому как человек), эффективного количества соединения формулы I.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы I и эффективное количество антагониста рецептора H₁ в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей) и застоя (например, отека слизистой оболочки носа), включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении (например, млекопитающему, такому как человек), эффективного количества соединения формулы I в комбинации с эффективным количеством антагониста рецептора H₁.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения аллергии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении (например, млекопитающему, такому как человек), эффективного количества соединения формулы I в комбинации с эффективным количеством антагониста рецептора H₁.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения вызванных аллергией поражений дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей), включающему ведение пациенту, нуждающемуся в таком лечении (например, млекопитающему, такому как человек), эффективного количества соединения формулы I в комбинации с эффективным количеством антагониста рецептора H₁.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения застоя (например, отека слизистой оболочки носа), включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении (например, млекопитающему, такому как человек), эффективного количества соединения формулы I в комбинации с эффективным количеством антагониста рецептора H₁.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении следующие термины, если не указано иного, используются в приведенных ниже значениях:

алкил (включая алкильные фрагменты алкоксила и алкиларила) означает линейные или разветвленные углеродные цепи и содержит от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шести атомов углерода;

алкиларил означает алкильную группу, определенную выше, связанную с арильной группой, определенной ниже, такой что указанная арильная группа связана с остальной частью молекулы;

арил (включая арильный фрагмент алкиларила) означает карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 15 атомов углерода и включающую хотя бы одно ароматическое кольцо (например, арил представляет собой бензольное кольцо), причем все имеющиеся способные к замещению атомы углерода карбоциклической группы рассматриваются в качестве возможных положений присоединения;

арилалкил означает арильную группу, определенную выше, связанную с алкильной группой, определенной выше, такой что указанная алкильная группа связана с остальной частью молекулы;

циклоалкил означает насыщенные карбоциклические кольца, содержащие от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода;

галоген означает фтор, хлор бром или йод;

гетероарил означает циклические группы, содержащие хотя бы один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S или N, входящий в карбоциклическую кольцевую структуру и обладающий количеством делокализованных пи-электронов, достаточным для придания ароматического характера, причем ароматические гетероциклические группы предпочтительно содержат от 2 до 14 атомов углерода; примеры включают (без наложения ограничений) изотиазолил, изоксазолил, фуразанил, триазолил, тиазолил, тиенил, фуранил (фурил), пирролил, пиразолил, пиранил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиридил (например, 2-, 3- или 4-пиридил), пиридил-N-оксид (например, 2-, 3- или 4-пиридил-N-оксид), триазинил, птеридинил, индолил (бензопирролил), пиридопиразинил, изохинолинил, хинолинил, хиноксолинил, нафтиридинил, где указанный пиридил-N-оксид можно представить в виде

гетероциклоалкил означает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 15 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 6 атомов углерода, и в это карбоциклическое кольцо включено от 1 до 3 гетероатомных групп, выбранных из группы, включающей -О-, -S- и -NR⁴⁰, где R⁴⁰ означает (С₁-С₆)-алкил, алкиларил, -C(O)R⁴, -C(O)OR⁴ или -C(O)N(R⁴⁵)₂, (где R⁴⁵ является таким, как определено выше, и все R⁴⁵ выбраны независимо); примеры включают (без наложения ограничений) 2- или 3-тетрагидрофуранил, 2- или 3-тетрагидротиенил, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2- или 3-пирролидинил, 2- или 3-пиперазинил, 2- или 4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3,5-тритианил, пентаметиленсульфид, пергидроизохинолинил, декагидрохинолинил, триметиленоксид, азетидинил, 1-азациклопентанил, 1,3-дитианил, 1,3,5-триоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,4-тиоксанил и 1,3,5-гексагидротриазинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил;

низший алкил означает алкильную группу, определенную выше, которая содержит от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода;

низший алкоксил означает алкоксильную группу, алкильный фрагмент которой содержит от 1 до 6 углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода;

=С(O) означает

=C(NOR³) означает

где (1) означает смесь изомеров оксима; (2) означает один геометрический изомер оксима, в котором группа -OR³ расположена с той же стороны от двойной связи, что и группа, расположенная слева от атома углерода; (3) означает один геометрический изомер оксима, в котором группа -OR³ расположена с той же стороны от двойной связи, что и группа, расположенная справа от атома углерода; (1) также можно представить в виде

=C(NNR⁴R⁵) означает

и представляет собой смесь изомеров

-(N)C(NR⁴R⁵)₂ означает

в структуре

означает атом азота, который расположен в одном из 4 положений, не входящих в участок конденсирования цикла, т.е. в положениях 1, 2, 3 или 4, указанных ниже:

АсОН означает уксусную кислоту;

BOC означает трет-бутоксикарбонил;

CBZ означает карбонилбензилоксил (-С(O)ОСН₂С₆Н₅);

CSA означает камфорсульфоновую кислоту;

DBU означает 1,8-диазабикло[5.4.0]ундец-7-ен;

DBN означает 1,5-диазабикло[4.3.0]нон-5-ен;

DCC означает дициклогексилкарбодиимид;

DEC означает 2-диэтиламиноэтилхлоридгидрохлорид;

DIBAL-H означает диизобутилалюминийгидрид;

DIPEA означает N,N-диизопропилэтиламин;

DIBAL означает диизобутилалюминий;

DMAP означает 4-(диметиламино)пиридин;

DMF означает диметилформамид;

DMSO означает диметилсульфоксид;

EDCI означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид;

EtOA- означает этилацетат;

EtOH означает этанол;

FMOC означает 9-флуоренметоксикарбонил;

НОВТ означает 1-гидроксибензотриазол;

LAH означает алюмогидрид лития;

LDA означает диизопропиламид лития;

m-CPBA означает м-хлорпербезнойную кислоту;

МеОН означает метанол;

NaBH(ОАс)₃ означает триацетоксиборогидрид натрия;

NaBH₄ означает борогидрид натрия;

NaBH₃CN означает цианоборогидрид натрия;

NaHDMS означает гексаметилдисилилазид натрия;

NBS означает N-бромсукцинимид;

РСС означает пиридинийхлорхромат;

PG означает защитную группу;

РуВОР означает бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфонийгексафторфосфат;

t-BOC означает трет-бутоксикарбонил;

TEMPO означает 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидиноксильный свободный радикал;

TFA означает трифторуксусную кислоту;

THF означает тетрагидрофуран;

TMAD означает N,N,N'N'-тетраметилазодикарбоксамид;

TMEDA означает тетраметилэтилендиамин;

Tr трифенилметил;

Tris - трис(гидроксиметил)аминометан;

p-TsOH - п-толуолсульфоновая кислота;

Ки/ммоль означает кюри/ммоль (мера удельной радиоактивности);

Ki означает константу ингибирования для комплекса субстрат/рецептор;

рА₂ означает -logEC₅₀ в соответствии с определением, приведенным в J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol.294, 329-335;

ББА означает масс-спектроскопию с бомбардировкой быстрыми атомами;

ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию;

ЖХМС означает жидкостную хроматографию - масс-спектроскопию;

МС означает масс-спектр;

МСВР означает масс-спектроскопию высокого разрешения;

МСНР означает масс-спектроскопию низкого разрешения;

ТСХ означает тонкослойную хроматографию.

Кроме того, при использовании в настоящем изобретении "верхние дыхательные пути" обычно означают верхнюю часть дыхательной системы, т.е. нос, горло и связанные с ними структуры.

Кроме того, при использовании в настоящем изобретении "эффективное количество" обычно означает эффективное с терапевтической точки зрения количество.

Отрезки, проведенные внутрь циклических систем, показывают, что указанная связь может быть образована с любыми способными к замещению атомами углерода цикла.

Некоторые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут находиться в различных изомерных (например, энантиомерных, диастереоизомерных и геометрических) формах. Предполагается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомеры, как чистые, так и смеси, включая рацемические смеси. Также охватываются енольные формы.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, являются лигандами для гистаминового рецептора Н₃. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, также можно описать, как антагонисты рецептора Н₃ или как антагонисты Н₃.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, являются основными и образуют приемлемые с фармацевтической точки зрения соли с органическими и неорганическими кислотами. Примерами кислот, подходящих для образования таких солей, являются хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая и другие неорганические и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Соли получают путем взаимодействия свободного основания с достаточным количеством необходимой кислоты с образованием соли, происходящим обычным образом. Свободные основания можно выделить путем обработки соли подходящим разбавленным водным раствором основания, таким как разбавленный водный раствор гидроксида натрия, карбоната калия, аммиака и бикарбоната натрия. Свободные основания отличаются от соответствующих солей по некоторым физическим характеристикам, таким как растворимость в полярных растворителях, однако для задач настоящего изобретения по остальным характеристикам соли кислот и оснований эквивалентны соответствующим свободным основаниям.

Соединения формулы I могут находиться в несольватированных, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы, например полугидраты. Обычно сольватированные формы, образованные с приемлемыми с фармацевтической точки зрения растворителями, такими как вода, этанол и т.п., для задач настоящего изобретения эквивалентны несольватированным формам.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно комбинировать с антагонистом рецептора H₁ (т.е. соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно комбинировать с антагонистом рецептора H₁ в фармацевтической композиции или соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно назначать с антагонистом рецептора H₁).

Известно, что многочисленные химические вещества обладают антагонистической активностью по отношению к рецептору H₁. Многие применимые соединения можно отнести к классу этаноламинов, этилендиаминов, алкиламинов, фенотиазинов или пиперидинов. Примеры антагонистов рецептора H₁ включают (без наложения ограничений): астемизол, азатадин, азеластин, акривастин, бромфенирамин, цетиризин, хлорфенирамин, клемастин, циклизин, каребастин, ципрогептадин, карбиноксамин, дезкарбэтоксилоратадин (также известный как SCH-34117), дифенгидрамин, доксиламин, диметинден, эбастин, эпинастин, эфлетиризин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, лоратадин, левокарбастин, меклизин, мизоластин, меквитазин, миансерин, ноберастин, норастемизол, пикумаст, пириламин, прометазин, терфенадин, трипеленнамин, темеластин, тримепразин и трипролидин. Многие соединения можно без труда исследовать для определения активности по отношению к рецепторам H_i с помощью известных способов, включая специфическое блокирование сократительной реакции в ответ на воздействие гистамина для изолированной подвздошной кишки морской свинки. См., например, WO 98/06395, опубликованный 19 февраля 1998 г.

Таким образом, в способах, соответствующих настоящему изобретению, при которых соединение формулы I комбинируют с эффективным количеством антагониста рецептора H₁, указанный антагонист рецептора H₁ выбирают из группы, включающей астемизол, азатадин, азеластин, акривастин, бромфенирамин, цетиризин, хлорфенирамин, клемастин, циклизин, каребастин, ципрогептадин, карбиноксамин, дезкарбэтоксилоратадин, дифенгидрамин, доксиламин, диметинден, эбастин, эпинастин, эфлетиризин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, лоратадин, левокарбастин, меклизин, мизоластин, меквитазин, миансерин, ноберастин, норастемизол, пикумаст, пириламин, прометазин, терфенадин, трипеленнамин, темеластин, тримепразин и трипролидин.

Кроме того, в способах, соответствующих настоящему изобретению, при которых соединение формулы I комбинируют с эффективным количеством антагониста рецептора H₁, указанный антагонист рецептора H₁ выбирают из группы, включающей астемизол, азатадин, азеластин, бромфенирамин, цетиризин, хлорфенирамин, клемастин, каребастин, дезкарбэтоксилоратадин, дифенгидрамин, доксиламин, эбастин, фексофенадин, лоратадин, левокарбастин, мизоластин, норастемизол и терфенадин.

Кроме того, в способах, соответствующих настоящему изобретению, при которых соединение формулы I комбинируют с эффективным количеством антагониста рецептора H₁, указанный антагонист рецептора H₁ выбирают из группы, включающей: азатадин, бромфенирамин, цетиризин, хлорфенирамин, каребастин, дезкарбэтоксилоратадин (также известный под обозначением SCH-34117), дифенгидрамин, эбастин, фексофенадин, лоратадин и норастемизол.

Кроме того, в способах, соответствующих настоящему изобретению, при которых соединение формулы I комбинируют с эффективным количеством антагониста рецептора H₁, указанный антагонист рецептора H₁ представляет собой лоратадин.

Кроме того, в способах, соответствующих настоящему изобретению, при которых соединение формулы I комбинируют с эффективным количеством антагониста рецептора H₁, указанный антагонист рецептора H₁ представляет собой дезкарбэтоксилоратадин.

Кроме того, в способах, соответствующих настоящему изобретению, при которых соединение формулы I комбинируют с эффективным количеством антагониста рецептора H₁, указанный антагонист рецептора H₁ представляет собой фексофенадин.

Кроме того, в способах, соответствующих настоящему изобретению, при которых соединение формулы I комбинируют с эффективным количеством антагониста рецептора H₁, указанный антагонист рецептора H₁ представляет собой цетиризин.

Предпочтительно, чтобы при использовании указанных выше способов подвергали лечению вызванные аллергией поражения дыхательных путей.

Также предпочтительно, чтобы при использовании указанных выше способов подвергали лечению аллергию.

Также предпочтительно, чтобы при использовании указанных выше способов подвергали лечению отек слизистой оболочки носа.

Предпочтительно, чтобы в указанных выше способах при использовании комбинации соединения формулы I (антагониста H₃) и антагониста H₁ антагонист H₁ выбирали из группы, включающей лоратадин, дезкарбэтоксилоратадин, фексофенадин и цетиризин. Более предпочтительно, чтобы антагонистом H₁ являлся лоратадин или дезкарбэтоксилоратадин.

В способах, соответствующих настоящему изобретению, при которых антагонист Н₃, соответствующий настоящему изобретению (соединение формулы I), вводят в комбинации с антагонистом H₁, эти антагонисты можно вводить одновременно, последовательно (т.е. один после другого через относительно короткий промежуток времени) и поочередно (сначала один, а затем другой, через некоторый период времени). Обычно, когда антагонисты вводят последовательно или поочередно, антагонист Н₃, соответствующий настоящему изобретению (соединение формулы I), назначают первым.

Таким образом, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения 32 и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения 54 и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения 55 и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения 253А и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения 287 и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения 320 и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей, застоя, гипотензии, сердечно-сосудистого заболевания, заболеваний желудочно-кишечного тракта, гипер- и гипокинезии и секреции кислоты в желудочно-кишечном тракте, ожирения, расстройств сна, расстройств центральной нервной системы, дефицита внимания с гиперактивностью, гипо- и гиперактивности центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, шизофрении и мигрени, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 32.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей, застоя, гипотензии, сердечно-сосудистого заболевания, заболеваний желудочно-кишечного тракта, гипер- и гипокинезии и секреции кислоты в желудочно-кишечном тракте, ожирения, расстройств сна, расстройств центральной нервной системы, дефицита внимания с гиперактивностью, гипо- и гиперактивности центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, шизофрении и мигрени, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 54.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей, застоя, гипотензии, сердечно-сосудистого заболевания, заболеваний желудочно-кишечного тракта, гипер- и гипокинезии и секреции кислоты в желудочно-кишечном тракте, ожирения, расстройств сна, расстройств центральной нервной системы, дефицита внимания с гиперактивностью, гипо- и гиперактивности центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, шизофрении и мигрени, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 55.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей, застоя, гипотензии, сердечно-сосудистого заболевания, заболеваний желудочно-кишечного тракта, гипер- и гипокинезии и секреции кислоты в желудочно-кишечном тракте, ожирения, расстройств сна, расстройств центральной нервной системы, дефицита внимания с гиперактивностью, гипо- и гиперактивности центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, шизофрении и мигрени, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 253А.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей, застоя, гипотензии, сердечно-сосудистого заболевания, заболеваний желудочно-кишечного тракта, гипер- и гипокинезии и секреции кислоты в желудочно-кишечном тракте, ожирения, расстройств сна, расстройств центральной нервной системы, дефицита внимания с гиперактивностью, гипо- и гиперактивности центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, шизофрении и мигрени, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 287.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей, застоя, гипотензии, сердечно-сосудистого заболевания, заболеваний желудочно-кишечного тракта, гипер- и гипокинезии и секреции кислоты в желудочно-кишечном тракте, ожирения, расстройств сна, расстройств центральной нервной системы, дефицита внимания с гиперактивностью, гипо- и гиперактивности центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, шизофрении и мигрени, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 320.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения вызванных аллергией поражений дыхательных путей, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 32.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения вызванных аллергией поражений дыхательных путей, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 54.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения вызванных аллергией поражений дыхательных путей, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 55.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения вызванных аллергией поражений дыхательных путей, включающему назначение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 253А.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения вызванных аллергией поражений дыхательных путей, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 287.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения вызванных аллергией поражений дыхательных путей, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 320.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии или отека слизистой оболочки носа, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 32.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии или отека слизистой оболочки носа, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 54.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии или отека слизистой оболочки носа, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 55.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии или отека слизистой оболочки носа, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 253А.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии или отека слизистой оболочки носа, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 287.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии или отека слизистой оболочки носа, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 320.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения 32 и эффективное количество антагониста рецептора H₁ и фармацевтически эффективный носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения 54 и эффективное количество антагониста рецептора H₁ и фармацевтически эффективный носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения 55 и эффективное количество антагониста рецептора H₁ и фармацевтически эффективный носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения 253А и эффективное количество антагониста рецептора H₁ и фармацевтически эффективный носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения 287 и эффективное количество антагониста рецептора H₁ и фармацевтически эффективный носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения 320 и эффективное количество антагониста рецептора Н₁ и фармацевтически эффективный носитель.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей и застоя, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 32 в комбинации с эффективным количеством антагониста рецептора H₁.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей и застоя, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 54 в комбинации с эффективным количеством антагониста рецептора H₁.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей и застоя, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 55 в комбинации с эффективным количеством антагониста рецептора H₁.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей и застоя, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 253А в комбинации с эффективным количеством антагониста рецептора H₁.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей и застоя, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 287 в комбинации с эффективным количеством антагониста рецептора H₁.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыхательных путей и застоя, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения 320 в комбинации с эффективным количеством антагониста рецептора H₁.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аллергии, вызванных аллергией поражений дыха