Производные бензотиазола и лекарственное средство на их основе

Производные бензотиазола и лекарственное средство на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

,

где

R¹ означает водород или низший алкил;

R² означает низший алкил, -(СН₂)_n-O-низший алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил или -(CH₂)_n-NR'₂;

R' означает водород, низший алкил или -(СН₂)_n-O-низший алкил, независимо друг от друга для R'₂, или R'₂ могут образовывать вместе с атомом азота пирролидиновое кольцо;

n означает 1, 2 или 3;

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются лигандами аденозиновых рецепторов. А именно, соединения по настоящему изобретению имеют хорошее сродство к А_2A-рецептору и высокую селективность по отношению к A₁- и А₃-рецепторам.

Аденозин модулирует широкий диапазон физиологических функций путем взаимодействия со специфическими рецепторами поверхности клеток. Возможности аденозиновых рецепторов в качестве мишеней для лекарственных препаратов были впервые рассмотрены в 1982 году. Аденозин является и структурно, и метаболически родственным биологически активным нуклеотидам - аденозинтрифосфату (АТФ), аденозиндифосфату (АДФ), аденозинмонофосфату (АМФ) и циклическому аденозинмонофосфату (цАМФ), биохимическому метилирующему агенту S-аденозил-L-метионину (SAM), и аденозин является структурно родственным коферментам НАД, ФАД и коэнзиму А, и РНК. Вместе аденозин и эти родственные соединения важны для регуляции многих сторон клеточного метаболизма и для модуляции различной активности центральной нервной системы.

Аденозиновые рецепторы были классифицированы как A₁-, A_2A- А_2В- и А₃-рецепторы, относящиеся к семейству рецепторов, связанных с G-белком. Активация аденозиновых рецепторов аденозином инициирует механизм трансдукции сигнала. Эти механизмы зависят от связанного с рецептором G-белка. Каждый из подтипов аденозиновых рецепторов классически охарактеризован эффекторной системой аденилатциклазы, которая использует цАМФ как второй переносчик. А₁- и А₃-рецепторы, соединенные с G_i-белками, ингибируют аденилатциклазу, приводя к уменьшению уровней клеточного цАМФ, в то время, как А_2А- и А_2В-рецепторы соединяются с G_s-белками и активируют аденилатциклазу, приводя к повышению уровней клеточного цАМФ. Известно, что система А₁-рецептора включает активацию фосфолипазы С и модуляцию каналов как калиевых, так и кальциевых ионов. Подтип Аз в дополнение к его ассоциации с аденилатциклазой также стимулирует фосфолипазу С и таким образом активирует каналы кальциевых ионов.

A₁-рецептор (аминокислоты 326-328) клонировали от различных видов (псовые, человек, крыса, собака, цыпленок, бык, морская свинка) с 90-95%-ной идентификацией последовательностей среди видов млекопитающих. А_2А-рецептор (аминокислоты 409-412) клонировали от псовых, крысы, человека, морской свинки и мыши. А_2В-рецептор (аминокислоты 332) клонировали от человека и мыши с 45%-ной гомологией человеческого А_2В-рецептора с человеческими А₁- и А_2А-рецепторами. А₃-рецептор (аминокислоты 317-320) клонировали от человека, крысы, собаки, кролика и овцы.

Предполагают, что подтипы А₁- и А_2А-рецепторов играют комплементарную роль в аденозиновой регуляции снабжения энергией. Аденозин, являющийся продуктом метаболизма АТФ, диффундирует из клетки и действует местно с целью активации аденозиновых рецепторов для понижения потребности в кислороде (A₁) или для увеличения снабжения кислородом (А_2А) и таким образом восстанавливает баланс снабжения энергией: потребность в ткани. Действие обоих подтипов заключается в увеличении количества доступного тканям кислорода и в защите клеток против повреждения, вызванного кратковременным дисбалансом кислорода. Одной из важнейших функций эндогенного аденозина является предупреждение нарушения при травмах, как, например, гипоксия, ишемия, гипотензия и интенсивность приступа болезни.

Кроме того, известно, что связывание агониста аденозинового рецептора с тучными клетками, экспрессирующими крысиный А₃-рецептор, приводит к повышенным концентрациям инозинтрифосфата и внутриклеточного кальция, которые потенцируют вызванную антигеном секрецию медиаторов воспаления. Таким образом, А₃-рецептор играет роль в опосредовании астматических приступов и других аллергических реакций.

Аденозин является нейромодулятором, способным модулировать многие аспекты физиологической функции мозга. Эндогенный аденозин, центральное звено между энергетическим метаболизмом и нейронной активностью, меняется в соответствии с поведенческим статусом и (пато)физиологическими состояниями. В условиях повышенной потребности и пониженной доступности энергии (как, например, гипоксия, гипогликемия и/или избыточная нейронная активность) аденозин обеспечивает мощный защитный механизм обратной связи. Взаимодействие с аденозиновыми рецепторами представляет перспективную мишень для терапевтического воздействия при ряде неврологических и психиатрических заболеваний, как, например, эпилепсия, нарушение сна, нарушение движений (болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона), болезнь Альцгеймера, депрессия, шизофрения или наркомания. Увеличение высвобождения нейромедиатора сопутствует травмам, как, например, гипоксия, ишемия и припадки. Эти нейромедиаторы полностью ответственны за невральную дегенерацию и невральный некроз, который является причиной церебрального нарушения или смерти больного. Агонисты аденозинового А₁-рецептора, которые имитируют основные ингибирующие эффекты аденозина, могут поэтому быть полезны в качестве нейрозащитных средств. Предположили, что аденозин является эндогенным противосудорожным средством, подавляющим высвобождение глутамата из стимуляторных нервных клеток и подавляющим нейрональное воспаление. Агонисты аденозина, поэтому, могут быть использованы в качестве противоэпилептических средств. Антагонисты аденозина стимулируют активность центральной нервной системы, и было доказано, что они эффективны в качестве усилителей познавательной способности. Селективные антагонисты А_2А-рецепторов обладают терапевтической активностью при лечение различных форм слабоумия, например, в случае болезни Альцгеймера, и нейродегенеративных нарушений, например, внезапного приступа. Антагонисты аденозинового A_2A-рецепторамодулируют активность стриарных ГАМК-ергических нейронов и регулируют спокойные и хорошо координированные движения, предлагая таким образом возможное лечение симптомов болезни Паркинсона. Аденозин также причастен к ряду физиологических процессов, вовлеченных в седативный эффект, гипноз, шизофрению, беспокойство, боль, дыхание, депрессию и привыкание к чрезмерному потреблению лекарственных средств (амфетамина, кокаина, опиоидов, этанола, никотина, цветков и экстракта из семян конопли). Лекарственные средства, действующие на аденозиновые рецепторы, характеризуются поэтому терапевтическими возможностями в качестве седативных средств, миорелаксантов, противопсихотических средств, транквилизаторов, аналгетиков, дыхательных стимуляторов, антидепрессантов и в качестве средств для лечения злоупотребления лекарственными препаратами. Они также могут применяться для лечения ADHD (гиперфункциональное расстройство с нарушением внимания).

Важная роль аденозина в сердечно-сосудистой системе заключается в его действии в качестве кардиозащитного средства. Уровни эндогенного аденозина повышаются в ответ на ишемию и гипоксию, что защищает сердечную ткань во время травмы и после травмы (предсостояние). Действуя на А₁-рецептор, агонисты аденозинового А₁-рецептора могут защитить от повреждения, вызванного миокардиальной ишемией и реперфузией. Модулирующее влияние A_2A-рецепторов на адренергическую функцию может иметь значение при различных нарушениях, как, например, заболевание коронарной артерии и сердечная недостаточность. Антагонисты А_2А-рецепторов могут оказывать терапевтическую пользу в ситуациях, когда желательна повышенная антиадренергическая ответная реакция, как, например, при острой ишемии сердечной мышцы. Селективные антагонисты к А_2А-рецепторам могут также повышать эффективность аденозина для прекращения супражелудочковых экстрасистолий.

Аденозин модулирует многие аспекты почечной функции, включая высвобождение ренина, скорость гломерулярной фильтрации и почечное кровотечение. Соединения, которые противодействуют нежелательным воздействиям аденозина на почки, обладают способностью действовать в качестве защищающих почки средств. Кроме того, антагонисты аденозиновых А₃- и/или А_2В-рецепторов могут быть полезны при лечении астмы и других аллергических реакций или при лечении сахарного диабета и ожирения.

В многочисленных работах описываются современные сведения об аденозиновых рецепторах, например, в следующих публикациях:

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,

J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,

J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,

J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,

J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,

J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,

Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41. (1999),

Am. J. Physiol, 276, H1113-1116, (1999) или

Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I, как таковые, применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с аденозиновым А₂-рецептором, их получение, лекарственные препараты на основе соединения по изобретению и их производство, а также применение соединений формулы I для борьбы или предупреждения заболеваний, основанных на модуляции аденозиновой системы, как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, требующее нейрозащиты состояние, шизофрения, тревога, боль, дыхательная недостаточность, депрессия, привыкание к чрезмерному потреблению лекарственных препаратов, как, например, амфетамин, кокаин, опиоиды, этанол, никотин, цветки и экстракт из семян конопли, или для применения против астмы, аллергических реакций, гипоксии, ишемии, припадков и злоупотребления лекарственными веществами. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны в качестве седативных средств, миорелаксантов, противопсихотических средств, противоэпилептических средств, противосудорожных средств и кардиозащитных средств при таких болезнях, как, например, заболевание коронарной артерии и сердечная недостаточность. Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются такие, которые основываются на антагонистической активности к А₂-рецептору и которые включают нарушения центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение болезни Альцгеймера, некоторых депрессивных нарушений, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, требующего нейрозащиты состояния и болезни Паркинсона, а также ADHD.

Как используется в контексте, термин "низший алкил" означает насыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от одного до шести углеродных атомов, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и им подобные группы. Предпочтительными низшими алкильными группами являются группы с 1-4 углеродными атомами.

Термин "галоген" означает хлор, иод, фтор и бром.

Термин "(низш.)алкоксигруппа" означает группу, где алкильные остатки являются такими, как определено выше, и которая присоединена через атом кислорода.

Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, как, например, соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и им подобные кислоты.

Предпочтительными соединениями по настоящей заявке являются соединения формулы I, где R² означает -(СН₂)n-О-низший алкил и R¹ означает водород или низший алкил, например, следующие соединения:

4-[(2-метоксиацетиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-бензамид или

4-[(метоксиацетилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где R² означает (С₃-С₆)циклоалкил и R¹ означает водород или низший алкил, например, следующие соединения:

4-[(циклопропанкарбониламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,

4-[(циклобутанкарбониламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,

4-[(циклопропанкарбонилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид или

4-[(циклобутанкарбонилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид.

Другая предпочтительная группа соединений включает такие соединения, где R² означает низший алкил и R¹ означает водород или низший алкил, например, следующие соединения:

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-[(метилпропиониламино)метил]-бензамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-(пропиониламинометил)бензамид,

4-[(ацетилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-бензамид,

4-(ацетиламинометил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид или

4-[(этилпропиониламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-бензамид.

Другими предпочтительными соединениями являются такие, где R² означает группу -(CH₂)_n-NR′₂ и R¹ означает низший алкил:

4-[(диметиламиноацетилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-([метил(пирролидин-1-илацетил)-амино]метил) бензамид.

Данные соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например способом, описанным ниже, который включает

а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

,

где R¹ и R² являются такими, как определено выше, и, если желательно, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Соединения формулы I могут быть получены согласно варианту а) способа и по следующей схеме 1:

В схеме 1 получение исходного вещества (4) и промежуточных соединений (5), (6), (7), (8) и (9) более подробно описано в европейском патенте ЕР 00113219.0.

,

где R¹ и R² определены выше.

Соединения формулы I получают следующим образом:

Соединение формулы (2), например N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-аминометилбензамид, растворенный в дихлорметане, обрабатывают пиридином и соединением формулы (3), например метоксиацетилхлоридом или циклопропан-карбонилхлоридом, и перемешивают при температуре окружающей среды примерно 15 часов. Прибавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия, фазы разделяют и водный раствор экстрагируют. Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и упаривают досуха, получают соответствующее соединение формулы I.

Выделение и очистка соединений

Выделение и очистка соединений и промежуточных соединений, описанных здесь, могут проводиться, если желательно, с помощью любых подходящих методик разделения или очистки, как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого и высокого давления, или путем комбинации таких методик. Для конкретной иллюстрации подходящих методик разделения и выделения можно сослаться на разделы, описывающие получение, и на примеры, представленные ниже. Однако, также, конечно, могут быть применены и другие равноценные методики разделения и выделения.

Соли соединений формулы I

Соединения формулы I могут быть основными, например, в случаях, когда остаток R² содержит основную группу, например, алифатическую или ароматическую аминогруппу. В этих случаях соединения формулы I могут быть превращены в соответствующую кислотно-аддитивную соль.

Превращение осуществляется при обработке, как минимум, стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные кислоты, и органические кислоты, как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, n-толуол-сульфокислота, салициловая кислота и им подобные кислоты. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, как, например, диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и тому подобные растворители, и в таком же растворителе прибавляют кислоту. Температуру поддерживают между 0°С и 50°С. Получаемая в результате соль спонтанно осаждается или может быть выделена из раствора с помощью менее полярного растворителя.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I могут быть превращены в соответствующие свободные основания при обработке, как минимум, стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, как, например, гидроокись натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и им подобные.

Соединения формулы I и их фармацевтически используемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. А именно, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются лигандами аденозиновых рецепторов и обладают высоким сродством к аденозиновому A_2A-рецептору.

Соединения подвергались исследованиям согласно приведенному ниже тесту.

Человеческий аденозиновый А_2A-рецептор

Человеческий аденозиновый А_2A-рецептор был рекомбинантно экспрессирован в клетки яичника китайского хомячка (СНО) с применением экспрессионной системы лесного вируса области Semliki. Клетки собирали, дважды промывали при центрифугировании, гомогенизировали и опять промывали при центрифугировании. Конечный промытый осадок с мембранами после центрифугирования суспендировали в трис-буфере (50 мМ), содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂ и 10 мМ MgCl₂ (pH 7,4) (буфер А). Анализ связывания [³H]-SCH-5826l(Dionisotti и др., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 нМ) проводили в 96-ячеечных планшетах в присутствии 2,5 мкг белка мембраны, 0,5 мг шариков из натрий-полиакрилата с Ysi-поли-1-лизином и 0,1 Ед. аденозиндезаминазы в конечном объеме 200 мкл буфера А. Неспецифическое связывание определяли, используя родственный ксантинамин (ХАС; 2 мкМ). Соединения исследовались в 10 концентрациях от 10 мкМ до 0,3 нМ. Все анализы проводили параллельно и повторяли, как минимум, два раза. Планшеты, в которых проводили анализы, инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре перед центрифугированием и потом определяли связанный лиганд с помощью сцинтилляционного счетчика фирмы Packard Topcount. Значения IC₅₀ (концентрация, вызывающая 50%-ное ингибирование) рассчитывали, используя программу нелинейной аппроксимации кривой, и значения К_i (константы ингибирования) рассчитывали, применяя уравнение Ченга-Пруссоффа.

Предпочтительные соединения характеризуются величиной pK_i>8,8.

Пример №	Человеческий А2-рецептор (pKi)
1	9,1
2	8,9
4	9,2
5	9,1
6	9,2
7	9,0
9	9,0
10	9,0
11	9,3
12	9,1
14	8,9
15	8,9
19	8,8

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты могут вводиться перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение может проводиться, однако, и через прямую кишку, например, в виде суппозиториев, и парентерально, например, в виде инъекционных растворов.

Соединения формулы I могут быть обработаны с применением фармацевтически инертных, неорганических или органических носителей для изготовления фармацевтических препаратов. Могут применяться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и им подобные вещества, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул.

Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и им подобные вещества. В зависимости от природы активного вещества носители, однако, обычно не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и им подобные вещества. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и им подобные вещества.

Фармацевтические препараты могут, кроме того, содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, вкусовые вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие средства или антиоксиданты. Они также могут содержать еще другие терапевтически ценные вещества.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются предметом настоящего изобретения, как и способ их приготовления, который включает объединение одного или нескольких соединений формулы I и/или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, если желательно, одного или нескольких других терапевтически ценных веществ в галеновую форму для введения вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.

Согласно изобретению соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли полезны для борьбы с заболеваниями или для профилактики заболеваний, основывающихся на антагонистической активности к аденозиновому рецептору, как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, требующее нейрозащиты состояние, шизофрения, тревога, боль, респираторная недостаточность, депрессия, астма, аллергические реакции, гипоксия, ишемия, приступ и токсикомания. Кроме того, соединения по изобретению могут быть полезны в качестве седативных средств, миорелаксантов, противопсихотических средств, противоэпилептических средств, противосудорожных средств и кардиозащитных средств, и для приготовления соответствующих лекарственных препаратов.

Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются те, которые включают нарушения центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение некоторых депрессивных расстройств, требующего нейрозащиты состояния и болезни Паркинсона.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, должна устанавливаться в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьироваться примерно от 0,01 мг до 1000 мг в день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Дневная доза может быть введена в виде одной дозы или разделенных доз, и, кроме того, верхний предел также может быть превышен, когда это показано. Готовая лекарственная форма в виде таблеток (грануляция с увлажнением)

Пункт Ингредиенты	мг/таблетка
5 мг	25 мг	100 мг	500 мг
1. Соединение формулы I	5	25	100	500
2. Лактоза безводная DTG	125	105	30	150
3. Модифицированный крахмал Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4. Микрокристаллическая целлюлоза	30	30	30	150
5. Стеарат магния	1	1	1	1
Всего	167	167	167	831

Методика приготовления

1. Смешивают ингредиенты по пунктам 1, 2, 3 и 4 и гранулируют в присутствии очищенной воды.

2. Сушат гранулы при 50°С.

3. Пропускают гранулы через подходящее оборудование для измельчения.

4. Прибавляют ингредиент по пункту 5 и перемешивают в течение трех минут, прессуют на подходящем прессе.

Готовая лекарственная форма в виде капсул
Пункт Ингредиенты	мг/капсула
5 мг	25 мг	100 мг	500 мг
1. Соединение формулы I	5	25	100	500
2. Водная лактоза	159	123	148	---
3. Кукурузный крахмал	25	35	40	70
4. Тальк	10	15	10	25
5. Стеарат магния	1	2	2	5
Всего	200	200	300	600

Методика приготовления

1. Смешивают ингредиенты по пунктам 1, 2 и 3 в подходящем смесителе 30 минут.

2. Прибавляют ингредиенты по пунктам 4 и 5 и перемешивают в течение 3 минут.

3. Помещают в подходящую капсулу.

Пример 1

4-[(2-Метоксиацетиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид

N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-аминометилбензамид (100 мг, 0,24 ммоля), растворенный в дихлорметане (5 мл), обрабатывают пиридином (29 мкл, 0,36 ммоля) и метоксиацетилхлоридом (24 мкл, 0,32 ммоля) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Прибавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (6 мл), фазы разделяют и водный раствор дважды экстрагируют, каждый раз 5 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Флэш-хроматография (двуокись кремния, элюент: дихлорметан, содержащий 3% метанола) приводит к указанному в заглавии соединению в виде кристаллов белого цвета (выход 71%). Масс-спектр (МС): m/е=471 (М+Н⁺).

Следуя общепринятому способу из примера 1, получали соединения из примеров 2-16.

Пример 2

4-[(Метоксиацетилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-метиламино-метилбензамид и метоксиацетилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества желтого цвета (выход 83%). МС: m/e=485(M+H⁺).

Пример 3

N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-{(3-метоксипропионил)-метиламино]метил}бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-метиламино-метилбензамид и 3-метоксипропионилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде кристаллов светло-желтого цвета (выход 46%). МС: m/e=499(M+H⁺).

Пример 4

4-[(Циклопропанкарбонилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-молфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-метиламино-метилбензамид и циклопропанкарбонилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде кристаллов светло-желтого цвета (выход 82%). МС: m/е=481 (М+Н⁺).

Пример 5

4-[(Циклобутанкарбонилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-метиламино-метилбензамид и циклобутанкарбонилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде кристаллов светло-желтого цвета (выход 59%). МС: m/е=495 (М+Н⁺).

Пример 6

N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-[(метилпропиониламино)-метил]бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-метиламино-метилбензамид и пропионилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде кристаллов белого цвета (выход 59%). МС: m/е=469 (М+Н⁺).

Пример 7

N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-(пропиониламинометил)-бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-аминометил-бензамид и пропионилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде кристаллов не совсем белого цвета (выход 34%). МС: m/е=455 (М+Н⁺).

Пример 8

N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-[(3-метоксипропиониламино)метил]бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-аминометил-бензамид и 3-метоксипропионилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде кристаллов белого цвета (выход 44%). МС: m/е=485 (М+Н⁺).

Пример 9

4-[(Циклопропанкарбониламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-аминометил-бензамид и циклопропанкарбонилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде кристаллов светло-желтого цвета (выход 64%). МС: m/е=467 (М+Н⁺).

Пример 10

4-[(Ацетилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-метиламино-метилбензамид и ацетилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде кристаллов белого цвета (выход 77%). МС: m/е=455(М+Н⁺).

Пример 11

4-[(Циклобутанкарбониламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-аминометил-бензамид и циклобутанкарбонилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде не совсем белых кристаллов (выход 52%). МС: m/е=481 (М+Н⁺).

Пример 12

4-(Ацетиламинометил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-аминометил-бензамид и ацетилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде кристаллов белого цвета (выход 17%). МС: m/е=441(М+Н⁺).

Пример 13

4-[(Этилметоксиацетиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-этиламино-метилбензамид и метоксиацетилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 33%). МС: m/e=499(M+H⁺).

Пример 14

4-[(Этилпропиониламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-этиламино-метилбензамид и пропионилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход 47%). МС: m/e=483(M+H⁺).

Пример 15

4-[(Диметиламиноацетилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-метиламино-метилбензамид и диметиламиноацетилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде кристаллов светло-желтого цвета (выход 46%). МС: m/e=498(M+H⁺).

Пример 16 (промежуточное соединение)

4-[(Хлорацетилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид

Применяя N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-метиламино-метилбензамид и хлорацетилхлорид, получали указанное в заглавии соединение в виде пены желтого цвета (выход 51%). МС: m/е=489(М+Н⁺).

Пример 17

N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил-метил)бензамид

Суспендируют гидрид натрия (48 мг, 0,48 ммоля, 60% в минеральном масле) в диметилформамиде (2,0 мл) и при 0°С обрабатывают пирролидин-2-оном. После перемешивания в течение 1 часа при 50°С прибавляют N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)-4-хлорметилбензамид (200 мг, 0,48 ммоля) и раствор перемешивают 5 часов при 80°С. Удаление низкокипящих компонентов в вакууме и флэш-хроматография (двуокись кремния, элюент: дихлорметан/метанол 19:1) приводят к указанному в заглавии соединению в виде не совсем белых кристаллов (выход 86%). МС: m/е=467(М+Н⁺).

Пример 18

4-[({[(2-Метоксиэтил)метиламино]ацетил}метиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид

Растворяют 4-[(хлорацетилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид (100 мг, 205 ммолей) в N-(2-метоксиэтил)метиламине (1,81 мл, 21 ммоль) и смесь перемешивают 2 часа при 55°С. Прибавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и дихлорметан (50 мл), фазы разделяют и водную фазу дважды экстрагируют 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушат сульфатом магния и упаривают. После флэш-хроматографии (двуокись кремния, дихлорметан, содержащий 5% метанола) получают указанное в заглавии соединение в виде кристаллов белого цвета (выход 74%), t_пл 171-173°С. МС: m/е=542 (М+Н⁺).

Следуя обычному способу из примера 18, получали соединение из примера 19

Пример 19

N-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-4-{[метил(пирролидин-1-ил-ацетил)амино]метил}бензамид

Применяя 4-[(хлорацетилметиламино)метил]-]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид и пирролидин, получали указанное в заглавии соединение в виде кристаллов белого цвета (выход 61%), t_пл 114-116°С. МС: m/е=524 (М+Н⁺).

1. Соединения общей формулы

,

где R¹ означает водород или низший алкил;

R² означает низший алкил, -(СН₂)_n-O-низший алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил или -(CH₂)_n-NR'₂;

R' означает водород, низший алкил или -(СН₂)_n-O-низший алкил, независимо друг от друга для R'₂ или R'₂ могут вместе с атомом азота образовывать пирролидиновое кольцо;

n означает 1, 2 или 3.

2. Соединения формулы I по п.1, где R² означает -(СН₂)_n-O-низший алкил и R¹ означает водород или низший алкил.

3. Соединения формулы I по п.2, представляющие собой 4-[(2-метоксиацетиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-бензамид или

4-[(метоксиацетилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид.

4. Соединения по п.1, где R² означает (С₃-С₆)циклоалкил и R' означает водород или низший алкил.

5. Соединения по п.4, представляющие собой

4-[(циклопропанкарбониламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,

4-[(циклобутанкарбониламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)бензамид,

4-[(циклопропанкарбонилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид или

4-[(циклобутанкарбонилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид.

6. Соединения по п.1, где R² означает низший алкил и R¹ означает водород иди низший алкил.

7. Соединения по п.6, представляющие собой

N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)-4-[(метилпропиониламино)метил]-бензамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)-4-(пропиониламинометил)бензамид,

4-[(ацетилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-бензамид,

4-(ацетиламинометил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид или

4-[(этилпропиониламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)-бензамид.

8. Соединения по п.1, где R² означает группу-(CH₂)_n-NR'₂ и R¹ означает низший алкил.

9. Соединения по п.8, представляющие собой

4-[(диметиламиноацетилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)бензамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)-4-{[метил(пирролидин-1-илацетил)амино] метил} бензамид.

10. Лекарственное средство, обладающее антагонистической активностью в отношении А₂-рецептора, содержащее одно или несколько соединений по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемые наполнители.

11. Лекарственное средство по п.10, предназначенное для лечения заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором.