Бициклические пиридины и пиримидины в качестве ингибиторов киназы р38

Бициклические пиридины и пиримидины в качестве ингибиторов киназы р38

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к некоторым производным бициклических пиридина и пиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназы р38. Настоящее изобретение прежде всего относится к 2-замещенным аминобициклическим пиридинам и пиримидинам, к способу их получения, к фармацевтическим препаратам, включающим указанные соединения и к способам их применения.

Митоген-активируемые протеинкиназы (MAP) представляют собой семейство пролин-активируемых серин/треонинкиназ, которые активируют субстраты посредством двойного фосфорилирования. Киназы активируются под действием многих сигналов, которые включают стресс, обусловленный питанием, и осмотический стресс, УФ-облучение, ростовые факторы, эндотоксин и воспалительные цитокины. Одна группа MAP киназ представляет собой группу киназ р38, которая включает различные изоформы (например, р38α, р38β, р38γ и р38δ). Киназы р38 осуществляют фосфориливание и активацию факторов транскрипции как и другие типы киназ, а сами киназы активируются при физическом и химическом стрессе провоспалительными цитокинами и бактериальным липополисахаридом.

Более того, установлено, что продукты фосфорилирования киназами р38 опосредуют продуцирование воспалительных цитоксинов, включая ФНО, IL-1 и IL-6, а также циклооксигеназы-2. Каждый из указанных цитокинов принимает участие в развитии многих заболеваний и патологических состояний. Например, ФНО-α представляет собой цитокин, продуцируемый прежде всего активированными моноцитами и макрофагами. Предполагается, что его избыточное или нерегулируемое продуцирование является причиной развития патогенеза при ревматоидном артрите. В последнее время установлено, что ингибирование продуцирования ФНО находит широкое применение при лечении воспалительного процеса, воспалительного заболевания кишечника, болезни Альцгеймера, болезни Крона, рассеянного склероза и астмы.

Кроме того, ФНО принимает участие в развитии вирусных инфекций, таких как ВИЧ, вирус гриппа и вирус герпеса, включая вирус простого герпеса типа 1 (HSV-1), вирус простого герпеса типа 2 (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса человека 6 (HHV-6), вирус герпеса человека 7 (HHV-7), вирус герпеса человека 8 (HHV-8), вирус псевдобешенства (вирус Ауэски), вирус ринотрахеита.

IL-1 также продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и принимает участие во многих патофизиологических ответных реакциях, включая ревматоидный артрит, лихорадку и снижение резорбции костной ткани.

Ингибирование этих цитокинов за счет ингибирования киназы р38 позволит осуществлять лечение, снижение интенсивности симптомов и облегчение многих из указанных патологических состояний.

Первым объектом изобретения (I) являются соединения формулы

где А означает N или CH,

R¹ означает водород, алкил или аралкил,

R² означает алкил, гидроксиалкил, (R'')₂NCO-алкилен- (где каждый R'' независимо означает водород или алкил), циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или гетероалкил,

Х означает О, N(R³) или S, где R³ означает водород, алкил или арил,

Y означает химическую связь, О, N(R'), C(=O), CH(OR'), CHR' или S(O)_n, где n равно 0, 1 или 2, а R' означает водород или алкил, а

R означает арил или гетероарил, и

их изомеры, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства.

Для специалиста очевидно, что, если А означает СН, то соседняя двойная связь становится простой связью.

Кроме того, объектами настоящего изобретения являются следующие соединения.

(II) Соединение по пункту (I), в котором все заместители имеют значения, указанные в пункте (I), за исключением того, что R² не означает гетероалкил.

(III) Соединение по пункту (I), где

А означает N или СН,

R¹ означает водород, алкил или аралкил,

R² означает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил,

X означает О, N(R³) или S, где R³ означает водород или метил, и

Y означает О, N(R'), C(=O), CH(OR'), CHR' или S(O)_n, где n равно 0, 1 или 2, а

R' означает водород или алкил и

R означает арил или гетероарил.

(IV) Соединение по любому из пунктов (I)-(III), где

А означает N,

R¹ означает водород,

R² означает гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероалкил,

X означает О, NR³ или S, где R³ означает алкил или арил, и

Y означает химическую связь, О, С(=O), CH(OR'), CHR' или S, а R' означает водород и

R означает арил.

(V) Соединение по любому из пунктов (I)-(IV), где Y означает СН₂ или С(=O), a R означает необязательно замещенный фенил.

(VI) Соединение по любому из пунктов (I)-(V), где А означает N.

(VII) Соединение по любому из пунктов (I)-(VI), где Х означает S.

(VIII) Соединение по любому из пунктов (I)-(VII), где R означает фенил, необязательно замещенный группой алкил, гидроксиалкил, галоген, трифторметил, алкокси, трифторметокси, циано, нитро или амино.

(IX) Соединение по любому из пунктов (I)-(VIII), где Y означает С(=O).

(X) Соединение по любому из пунктов (I)-(IX), где R¹ означает водород.

(XI) Соединение по любому из пунктов (I)-(Х), где R² выбирают из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил.

(XII) Соединение по любому из пунктов (I)-(XI), где R² означает гетероциклил.

(XIII) Соединение по любому из пунктов (I)-(IV), где Y означает О или S.

(XIV) Соединение по пункту (XIII), где А означает N.

(XV) Соединение по пункту (XIII) или (XIV), где Х означает S.

(XVI) Соединение по любому из пунктов (XIII)-(XV), где R² означает гетероциклил.

(XVII) Соединение по любому из пунктов (XIII)-(XVI), где R означает арил.

(XVIII) Соединение по любому из пунктов (XIII)-(XVII), где R означает необязательно замещенный фенил.

(XIX) Соединение по любому из пунктов (XIII)-(XVIII), где R¹ означает водород.

(XX) Соединение по любому из пунктов (I), (II) или (IV), где Y означает химическую связь.

(XXI) Соединение по пункту (XX), где Х означает О или NR³.

(XXII) Соединение по пункту (XX) или (XXI), где R² означает гетероциклил или арил.

(XXIII) Соединение по любому из пунктов (ХХ)-(XXIII), где R³ означает фенил.

(XXIV) Соединение по любому из пунктов (I)-(IV), где R означает арил.

(XXV) Соединение по пункту (XXIV), где R означает необязательно замещенный фенил.

(XXVI) Соединение по пункту (XXIV) или (XXV), где А означает N.

(XXVII) Соединение по любому из пунктов (XXIV)-(XXVI), где R¹ означает водород.

(XXVIII) Соединение по любому из пунктов (XXIV)-(XXVII), где R² означает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклил или арил.

(XXIX) Соединение по любому из пунктов (XXIV)-(XXVII), где R³ означает метил или фенил.

(XXX) Соединение по любому из пунктов (I)-(IV), где А означает N.

(XXXI) Соединение по пункту (XXX), где R означает арил.

(XXXII) Соединение по пункту (XXX) или (XXXI), где R² означает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклил или арил.

(XXXIII) Соединение по любому из пунктов (ХХХ)-(XXXII), где R¹ означает водород.

(XXXIV) Соединение по любому из пунктов (I)-(III), где R означает тиофен.

(XXXV) Соединение по любому из пунктов (I)-(III), где

R¹ означает водород, R² означает 4-гидроксициклогексил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 4-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1,1-диметил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 4-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 4-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 4-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидро-1,1-диоксид-2-Н-тиопиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидро-1,1-диоксид-2-Н-тиопиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1,1-диметил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1-метил-2-метокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1-метил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=)O, а R означает 3-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1-метил-2,2-диметил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-хлорфенил;

R¹ означает водород, R² означает 1-(1-метил-2,2-диметил-2-гидрокси)этил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), R' означает водород, А означает N, Х означает S, Y означает CHR', а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-(N-метилсульфонилпиперидинил), R' означает водород, А означает N, Х означает S, Y означает CH(OR'), a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, R' означает водород, А означает N, Х означает S, Y означает CH(OR'), a R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, R' означает водород, А означает N, Х означает S, Y означает CHR', a R означает 2-фторфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-метилфенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 2-метоксифенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает S, Y означает С(=O), а R означает 3-метоксифенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, R' означает водород, А означает N, Х означает О, Y означает CHR', a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает пиклопентил, R' означает водород, А означает N, Х означает О, Y означает CHR', a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-гидроксициклогексил, R' означает водород, А означает NR³, Х означает О, Y означает CHR', a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает изопропил, R' означает водород, А означает N, Х означает О, Y означает CHR', a R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, А означает N, Х означает NR³, R³ означает метил, Y означает С(=O), а R означает 2-метоксифенил;

R¹ означает водород, R² означает циклопентил, R' означает водород, А означает N, Х означает NR³, R³ означает метил, У означает CHR', а R означает фенил;

R¹ означает водород, R² означает 4-гидроксициклогексил, R' означает водород, А означает NR³, Х означает N, R³ означает метил, Y означает CHR', а R означает фенил или

R¹ означает водород, R² означает 4-тетрагидропиранил, R' означает водород, А означает N, Х означает NR³, R³ означает метил, Y означает CHR', a R означает фенил.

(XXXVI) Соединение формулы V

где А означает N или СН,

Х означает О, NR³ или S, где R³ означает водород, алкил или арил,

Y означает химическую связь, О, NR', C(=O), CH(OR'), CH(R') или S(O)_n, где n равно 0, 1 или 2, а R' означает водород или алкил,

R означает арил или гетероарил, а

L означает R^a-S(O)_n1, где R^a означает алкил или арил, а n1 равно 0, 1 или 2.

(XXXVII) Соединение по пункту (XXXVI), где n1 равно 2.

(XXXVIII) Соединение формулы VI

где А означает N или СН,

R¹ означает водород, алкил или арилалкил,

R² означает алкил, гидроксиалкил, гетероалкил, (R'')₂NCO-алкилен- (где каждый R'' независимо означает водород или алкил), циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил,

Х означает О, NR³ или S, где R³ означает водород, алкил или арил, а

Z означает водород или галоген.

(XXXIX) Соединение по пункту (XXXVII) или (XXXVIII), где А означает N, а Х означает S.

(ХХХХ) Соединение по пункту (XXXVIII), где R¹ означает водород, а R² означает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероциклил или арил.

(XXXXI) Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество одного или более соединения(й) по любому из пунктов (I)-(XXXV) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

(XXXXII) Способ получения соединения формулы

где А означает N или СН,

R означает арил или гетероарил,

R¹ означает водород, алкил или арилалкил,

R² означает алкил, гетероалкил, гидроксиалкил, (R'')₂NCO-алкилен- (где каждый R'' независимо означает водород или алкил), циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил,

Х означает О, NR³ или S, где R³ означает водород, алкил или арил, а

Y¹ означает С(=O), CH(OR') или CH(R'), где R' означает водород или алкил, причем указанный способ включает

а) взаимодействие тиоэфира формулы

где A, R, X и Y¹ имеют значения, указанные выше, a R^a означает алкил или арил, с окислителем с образованием алкилсульфона формулы

б) взаимодействие алкилсульфона с амином формулы NHR¹R², где R¹ и R² имеют значения, указанные выше, с образованием соединения формулы IA.

(XXXXIII) Способ получения соединения формулы IB

где А означает N или СН,

R означает арил или гетероарил,

R¹ означает водород, алкил или арилалкил,

R² означает алкил, гетероалкил, гидроксиалкил, (R'')₂NCO-алкилен- (где каждый R'' независимо означает водород или алкил), циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил,

Х означает О, NR³ или S, где R³ означает водород, алкил или арил, а

Y¹ означает О, NR' или S(O)_n, где n равно 0, 1 или 2, а R' означает водород или алкил,

причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы

где А, X, R¹ и R² имеют значения, указанные выше, a Z означает галоген,

с ароматическим или гетероароматическим соединением формулы HY¹-R, необязательно в присутствии основания, с образованием соединения формулы IB, где Y¹ означает О, NR' или S,

и, если Y¹ означает S, указанный способ также включает взаимодействие соединения формулы IB, где Y¹ означает S, с окислителем с образованием соединения формулы IB, в котором Y¹ означает S(O)_n, где n равно 1 или 2.

(XXXXIV) Способ получения соединения формулы IC

где n равно 0, 1 или 2,

А означает N или СН,

R означает арил или гетероарил,

R¹ означает водород, алкил или арилалкил,

R² означает алкил, гетероалкил, гидроксиалкил, (R'')₂NCO-алкилен- (где каждый R'' независимо означает водород или алкил), циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил,

Х означает О, NR³ или S, где R³ означает водород, алкил или арил,

причем указанный способ включает

(а) взаимодействие соединения формулы

где R¹, R², А и Х имеют значения, указанные выше, a Z означает галоген,

с металлоорганическим реагентом, и

(б) присоединение арил- или гетероарилдисульфида формулы

R-S-S-R

с образованием тиоэфира формулы

а, если n равно 1 или 2, указанный способ также включает

(в) взаимодействие тиоэфира с окислителем с образованием соединения формулы IC, где n равно 1 или 2.

(XXXXV) Способ по любому из пунктов (XXXXII)-(XXXXIV), где Х означает метил или фенил, a R² не означает гетероалкил.

(XXXXVI) Соединения по любому из пунктов (I)-(XXXV), в каждом случае полученные способом по любому из пунктов (XXXXII)-(XXXXIV).

(XXXXVII) Способ лечения нарушения, опосредованного протеинкиназой р38, включающий введение пациенту, который нуждается в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пунктов (I)-(XXXV).

(XXXXVIII) Способ по пункту (XXXXVII), где нарушение, опосредованное протеинкиназой р38, выбирают из группы, включающей артрит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера, синдром раздраженной толстой кишки, респираторный дистресс-синдром взрослых (отек легких), хроническое обструктивное заболевание легких.

(XXXXIX) Применение соединения по любому из пунктов (I)-(XXXV) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения, опосредованного протеинкиназой р38.

(V) Применение по пункту (XXXXIX), где нарушение, опосредованное протеинкиназой р38, выбирают из группы, включающей артрит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера, синдром раздраженной толстой кишки, респираторный дистресс-синдром взрослых и хроническое обструктивное заболевание легких.

Соединения формулы I и их вышеуказанные соли являются ингибиторами протеинкиназ и проявляют высокую активность в отношении р38 in vivo. Следовательно, соединения можно использовать для лечения заболеваний, опосредованных провоспалительными цитокинами, такими как TNF и IL-1.

Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения являются способы лечения заболеваний или состояний, опосредованных р38, в соответствии с которыми пациенту, который нуждается в таком лечении, вводится терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

Другим объектом настоящего изобретения являются способы получения соединений, указанных выше.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы получения лекарственных средств для применения при лечении заболеваний и состояний, опосредованных р38.

Термин "алкил", используемый в описании заявки, означает линейный или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный остаток, содержащий от одного до шести атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, 2-пропил, трет-бутил, пентил и т.п.

Термин "алкилен", используемый в описании заявки, означает линейный или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный остаток, содержащий от одного до шести ватомов углерода, например метилен, этилен, пропилен и т.п.

Термин "арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный остаток, необязательно и независимо замещенный одним или более, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительно каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей алкил, галогеналкил, галоген, гидрокси, амино, галогеналкокси, гетероалкил, метилендиокси, этилендиокси, -Y-арил, -Y-гетероарил, -Y-циклоалкил, -Y-гетероциклил, -Y-OR^p, -Y-NR^pR^q, -Y-C(O)-R^p, -YS(O)_0-2R^p, -Y-N-S(O)₂R^p, -Y-S(O)₂NR^pR^q, -Y-N-С(O)NR^pP^q, где Y отсутствует или означает C₁-С₃алкилен, a R^p и R^q независимо выбирают из ряда водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил. Предпочтительны прежде всего арильные заместители, выбранные из группы, включающей алкил, галогеналкил, галоген, гидрокси, амино, галогеналкокси и гетероалкил. Другими заместителями являются циано и нитро. В указанной группе заместителей прежде всего предпочтительны галоген, алкил и алкокси. Более подробно термин арил включает, без ограничения перечисленным, фенил, хлорфенил, метоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

Термин "аралкил" означает остаток формулы -R^xR^у, где R^x означает алкиленовую группу, a R^y означает арильную группу, указанную выше. Примеры аралкилов включают бензил, фенилэтилен и т.п.

Термин "циклоалкил", используемый в описании заявки, означает насыщенный одновалентный циклический углеводородный остаток, содержащий от в цикле от трех до семи атомов углерода, например циклопентил, циклобутил, циклогексил и т.п. Циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительно каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей алкил, гидрокси, алкокси, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, галогеналкил, галоген, цианоалкил, оксо (т.е. карбонильный кислород), гетероалкил, гетероциклил, гидроксиалкил и -(X)_n-C(O)R' (где Х означает О или NR'', n равно 0 или 1, R'' означает водород, алкил, галогеналкил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, гидрокси, алкокси, алкил или необязательно замещенный фенил, а R' означает водород или алкил) и -S(O)_nR' (где n равно 0 или 2). Более предпочтительную группу заместителей в циклоалкиле выбирают из ряда алкил, гидрокси, алкокси, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, галогеналкил и галоген. В этой группе заместителей прежде всего предпочтительны алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил и галоген, наиболее предпочтителен гидроксил. Более подробно термин циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, 4-гидроксициклогексил и т.п.

Термин "галоген" означает такие заместители, как фтор, хлор, бром или иод.

Термин "галогеналкил" означает алкил, замещенный одним или более одинаковыми или различными галогенами, например -СН₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃ и т.п., и, кроме того, включает такие алкильные группы, как перфторалкил, в которых все атомы водорода замещены на атомы фтора.

Термин "гетероалкил", используемый в описании заявки, означает алкильный остаток, указанный выше, где один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -OR^a, -NR^bR^c и S(O)_nR^d (где n означает целое число от 0 до 2), причем предполагается, что заместитель присоединен к гетероалкильному остатку через атом углерода, а R^a означает водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, R^b и R^c независисмо друг от друга означают водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, или R^b и R^c вместе образуют циклоалкил или арилциклоалкил, и, если n равно 0, R^d означает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, а, если n равно 1 или 2, R^d означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1 -гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и т.п. Если R^a в остатке -OR^a означает водород, "гетероалкил" обозначается как "гидроксиалкил" и включает, без ограничения перечисленным, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил.

"Монозамещенная аминогруппа" означает группу -NHR^e, где R^e означает алкил, гетероалкил, гелогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклил или гетероциклилалкил, например, метиламино, этиламино, фениламино, бензиламино и т.п. Аналогичным образом термин "дизамещенная аминогруппа" означает остаток -NR^gR^h, где R^g и R^h независимо друг от друга означают алкил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклил или гетероциклилалкил, или R^g и R^h вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильный цикл. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, диметиламино, метилэтламино, ди(1-метилэтил)амино, пиперазинил, пиперидинил и т.п.

"Гетероциклил" означает насыщенный циклический остаток, в котором один или два атома в цикле являются гетероатомами, выбранными из N, О или S(O)_n (где n означает целое число от 0 до 2), а остальные атомы в цикле являются атомами углерода, причем один или два атома углерода необязательно содержат карбонильную группу, например один или два атома в цикле означают остаток -С(=O)-. Гетероциклильный цикл необязательно и независимо замещен одним, двумя или тремя заместителями выбранными из группы, включающей алкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, гетероалкил и галогеналкил. Более подробно термин гетероциклил включает, без ограничения перечисленным, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и т.п.

"Гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический остаток, содержащий в цикле от 5 до 12 атомов, причем один, два или три атома являются гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, а остальные атомы в цикле являются атомами углерода. Гетероарильный цикл необязательно замещен одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей алкил, галогеналкил, гетероалкил, гетероциклил, галоген, нитро, циано, карбокси, ацил, -(алкилен)_n-COOR (где n равно 0 или 1, a R означает водород, алкил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный гетероаралкил) или -(алкилен)_n-COHR^aR^b (где n равно 0 или 1, a R^a и R^b независимо друг от друга означают водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, арил или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильный цикл). Более подробно термин гетероарил включает, без ограничения перечисленным, пиридил, фуранил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензотиофенил, дибензофуран и бензодиазепин-2-он-5-ил и их производные (этот перечень можно сохранить как таковой).

Термин "ацил" означает группу -C(O)R^r, где R^r означает алкил, галогеналкил, гетероалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил.

"Алкокси", "арилокси", " аралкилокси" или "гетероаралкилокси" означают остаток -OR, где R означает алкил, арил, аралкил или гетероаралкил соответственно, указанные выше, например метокси, фенокси, пиридин-2-илметилокси, бензилокси и т.п.

"Уходящая группа" означает группу, название которой обычно ассоциируется с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу, которая замещается нуклеофилом, и включает галоген (такой, как хлор, бром и иод), алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенилокси), метокси, N,O-диметилгидроксиламино и т.п.

"Фармацевтически приемлемый эксципиент" означает эксципиент, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является безопасным, нетоксичным и безвредным в биологическом или ином отношении и включает эксципиент, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике. "Фармацевтически приемлемый эксципиент", используемый в описании и пунктах формулы изобретения, включает один или более таких эксципиентов.

"Фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п., или (2) соли, образующиеся при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла, ион алюминия, или при образовании протоном координационного соединения с органическим основанием, таким, как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

Термин "пролекарство" означает любое соединение, которое высвобождает активное исходное лекарственное средство формулы I in vivo, когда такое пролекарство вводится млекопитающему. Пролекарства соединений формулы I получают модификацией одной или более функциональных групп, присутствующих в соединении формулы I, таким образом, что модифицированные группы могут расщепляеться in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых гидроксильная группа, аминогруппа и сульфгидрильная группа в соединении формулы I связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo с образованием свободной гидроксильной группы, аминогруппы или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения перечисленным, сложные эфиры (например, ацетат, формиат и бензоат), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) и простые эфиры гидроксильных функциональных групп соединений формулы I и т.п.

"Защитная группа" означает группу, которая при связывании с реакционноспособной группой в молекуле маскирует, снижает или подавляет реакционную способность этой группы. Примеры защитных групп можно найти в монографиях T.W.Green и P.G.Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, 2^nd ed. (1991), и Harrison и Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, т.1-8, John Wiley и Sons (1971-1996). Типичные аминозащитные группы включают формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (Вос), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и т.п. Типичные гидроксизащитные группы включают такие группы, где гидроксигруппа ацилирована или алкилирована, такие, как бензиловые, тритиловые и алкиловые простые эфиры, тетрагидропираниловые, триалкилсилиловые и аллиловые простые эфиры.

"Терапия" или "лечение" заболевания включает (1) профилактику заболевания, т.е. предупреждение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающего, которое подвержено или предрасположено к заболеванию, но у которого эти симптомы не обнаруживаются или не проявляются, (2) подавление заболевания, т.е. остановку или подавление развития заболевания или его клинических симптомов, или (3) ослабление заболевания, например, стимуляцию временной или долгосрочной регрессии заболевания или его клинических симптомов.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания является достаточным для излечения заболевания. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от типа соединения, вида заболевания, тяжести болезни, возраста, массы и т.п. млекопитающего, нуждающегося в лечении.

Одним вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы

где A, R¹, R², X, Y и R имеют значения, указанные выше.

Некоторые из типичных соединений формулы I приводятся в таблице 1.

В одной из предпочтительных групп соединений формулы I R означает арил. Предпочтительные арильные группы необязательно означают замещенный фенил. Более предпочтительные необязательно замещенные фенильные группы включают фенил (то есть незамещенный фенил), моно- и дигалогензамещенные фенилы, алкилзамещенные фенилы и алкоксизамещенный фенил. Предпочтительные необязательно замещенные фенильные группы прежде всего означают фенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил и 2,4-дифторфенил.

В другой предпочтительной группе соединений формулы I Y означает С(=O), СН₂, СН(ОН), химическую связь (т.е. отсутствие группы или атома), S или О.

В еще одной предпочтительной группе соединений формулы I А означает N.

В другой предпочтительной группе соединений формулы I R¹ означает водород.

В еще одной предпочтительной группе соединений формулы I R² означает гетероциклил, причем гетероциклил предпочтительно означает насыщенный N-, S- (SO или SO₂) или O-содержащий шестичленный циклический остаток, который необязательно замещен, например означает алкилсульфонил, более предпочтительный гетероциклил означает пиперидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил или 1,1-диоксотетрагидротиопиранил; кроме того, в этой предпочтительной группе соединений R² означает также циклоалкил, гетероалкил, причем предпочтительный гетероалкил означает алкил, указанный выше и содержащий один или более, предпочтительно от 1 до 4 заместителей, выбранных из ряда: алкил, алкокси или гидрокси; кроме того, в этой предпочтительной группе R² означает также алкил и арил, предпочтительно фенил. В указанной группе R² означает 4-гидроксициклогексил, N-метилсульфонилпиперидин-4-ил, тетрагидропиран-4-ил, (1,1 -диметил-2-гидрокси)этил, 1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил, 2-метокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 1,2-диметил-2-гидроксипропил, циклопентил, изопропил, фенил и 1-(2-гидроксиэтил)-3-гидроксипропил. Кроме того, R² означает (1-метил-2,2-диметил-2-гидрокси)этил или 1-(2,2-диметил-2-гидроксиэтил)этил.

В другой предпочтительной группе соединений формулы I Х означает О, S или NR³, причем R³ предпочтительно означает алкил или арил, а арил предпочтительно означает фенил.

Кроме того, комбинации предпочтительных групп, описанных в тексте заявки, образуют другие предпочтительные варианты изобретения. Таким образом, настоящее изобретение включает множество предпочтительных соединений. Типичные групп прежде всего предпочтительных соединений описаны ниже.

Одна предпочтительная группа соединений формулы I включает соединения, в которых Y означает СН₂ или С(=O), а R означает фенил, не