4-фенилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе

4-фенилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения различных неврологических и психологических нарушений. В частности, настоящее изобретение относится к таким соединениям, композициям и способам, где соединениями являются новые 4-фенилзамещенные производные тетрагидроизохинолина.

Предпосылки создания изобретения

Лечение различных неврологических и психиатрических нарушений, например дефицита внимания, связанного с гиперактивностью (ADHD), характеризуется рядом побочных действий, которые, как считают, являются результатом отсутствия подходящей селективности у соединений, используемых для лечения, например, неспособности соединений селективно блокировать некоторые нейрохимические соединения и не блокировать другие. ADHD, например, является заболеванием, поражающим 3-6% детей школьного возраста и обнаруживается также у одного процента взрослых людей. Помимо создания затруднений в выполнении функций в школе и на работе, ADHD является значительным фактором риска для последующего развития нарушений типа тревожных состояний, депрессии, кондуктивного расстройства и злоупотребления лекарственными средствами, поскольку современные схемы лечения требуют применения психостимуляторов и поскольку значительное число пациентов (30%) являются резистентными к стимуляторам или побочным действием. Кроме того, метилфенидат, современное лекарственное средство, выбранное для лечения ADHD, индуцирует ряд побочных действий; они включают анорексию, бессонницу и нервное состояние, тики, а также повышенное кровяное давление и частоту сердечных сокращений, вторичную к активации симпатической нервной системы. Метилфенидат имеет также высокую селективность в отношении белка-транспортера допамина по сравнению с белком-транспортером норэпинефрина (отношение DAT/NET Ki 0,1), что может привести к склонности к привыканию и требует многократных доз в день для оптимальной эффективности.

Данное изобретение относится к альтернативе таких известных режимов лечения с использованием новых производных 4-фенилтетрагидроизохинолина, причем указанные соединения никогда не были описаны в данной области. В патенте США № 3947456 (патент '456), например, описаны 4-фенилзамещенные тетрагидроизохинолины формулы:

где R представляет гидрокси или низший алкокси; в патенте '456 не описаны какие-либо другие группы в этом положении, не говоря уже о заместителях, имеющихся в положении (R⁴) в предложенных здесь соединениях. Фенилзамещенные тетрагидроизохинолины описаны также в Mondeshka et al. (Il Farmaco, 1994, 49 pp. 475-481). Однако соединения, описанные в ней, отличны от соединений, предложенных здесь.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к следующим соединениям формулы IA, IB, IIA, IIB, IIIA и IIIB

где R¹-R¹³ имеют указанные здесь значения. В одном варианте осуществления R¹ представляет С₁-С₆-алкил; R² представляет Н, С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или С₁-С₆-галогеналкил; R³ в каждом случае представляет независимо Н, галоген, С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкил, замещенный 1-3 OR⁸ или NR⁸R⁹; R⁴, R⁵ и R⁶ каждый, независимо, представляет Н или выбраны в каждом их случае из галогена, -OR¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰C(O)R¹¹, -S(O)_nR¹¹, -CN, -C(O)R¹¹, -C(O)₂R¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила или С₄-С₇-циклоалкилалкила и где каждый С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил и С₄-С₇-циклоалкилалкил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из С₁-С₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁸, -NR⁸R⁹ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза галогеном, -CN, С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-галогеналкилом, -OR⁸ или -NR⁸R⁹; или R⁵ и R⁶ могут быть -О-С(R¹¹)₂-O-; и R⁷ - R¹³, n и Х имеют указанные здесь значения.

Соединения, предложенные здесь, блокируют повторное поглощение норэпинефрина, допамина и серотонина с определенными соотношениями селективности, например, являются более селективными для белка-транспортера норэпинефрина (NET), чем для белка-транспортера допамина (DAT), или белков-транспортеров серотонина (SERT). Следовательно, соединения полезны для селективного лечения различных неврологических и психологических нарушений.

Предложена также фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы IA, IB, IIA, IIB, IIA, IIIB или IIIB. Далее предложен способ лечения млекопитающего, страдающего неврологическим или психологическим расстройством, выбранным из группы, включающей дефицит внимания, связанный с гиперактивностью, тревогу, депрессию, послетравматический стресс, надъядерный паралич, нарушения питания, обессивно-компульсивное заболевание, аналгезию, синдром прекращения курения, приступы паники, болезнь Паркинсона и фобию, включающий введение млекопитающему вышеуказанной фармацевтической композиции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к соединению формулы IA, IB, IIA, IIB, IIIA или IIIB:

где:

R¹ выбран из группы, состоящей из С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, С₃-С₆-циклоалкила, С₄-С₇-циклоалкилалкила и бензила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из С₁-С₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁸ и -NR⁸R⁹;

R² выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, С₃-С₆-циклоалкила, С₄-С₇-циклоалкилалкила и С₁-С₆-галогеналкила;

R³ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галогеналкила и С₃-С₆-циклоалкила, где С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галогеналкил и С₃-С₆-циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из OR⁸ и NR⁸R⁹;

R⁴, R⁵ и R⁶, каждый независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из Н, галогена, -OR¹⁰, -NO², -NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰С(O)R¹¹, -NR¹⁰С(О)NR¹¹R¹², -S(O)_nR¹¹, -CN, -C(O)R¹¹, -C(O)₂R¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², С₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, С₃-С₆-циклоалкила и С₄-С₇-циклоалкилалкила, где каждый С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил и С₄-С₇-циклоалкилалкил необязательно замещен заместителями от 1 до 3, независимо выбранными в каждом случае из С₁-С₃-алкила, галогена, =О, -CN, -OR⁸, -NR⁸R⁹ и фенила, и где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из галогена, -CN, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, -OR⁸ и -NR⁸R⁹;

в альтернативном случае R⁵ и R⁶ представляют -O-C(R¹¹)₂-O-;

R⁷ выбран из группы, состоящей из Н, галогена и OR¹⁰;

R⁸ и R⁹ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкоксиалкила, С₁-С₄-алкоксиалкилалкила, С₃-С₆-циклоалкила, С₄-С₇-циклоалкилалкила, -С(O)R¹², фенила и бензила, где фенил и бензил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из галогена, циано, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси, или R⁸ и R⁹ взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, c образованием кольца пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкоксиалкила, С₃-С₆-циклоалкила, С₄-С₇-циклоалкилалкила, -С(O)R¹², фенила и бензила, где фенил и бензил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из галогена, -NH₂, -OH, циано, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкоксиалкила, С₃-С₆-циклоалкила, С₄-С₇-циклоалкилалкила, фенила и бензила, где фенил и бензил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из галогена, -NH₂, -OH, циано, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси,

или R¹⁰ и R¹¹ взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием кольца пиперидина, пирролидина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина; при условиии, что только один из R⁸ и R⁹ или R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием кольца пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина.

R¹² выбран из группы, состоящей из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила и фенила;

Х выбран из группы, состоящей из О, NR¹³ и S, при условии, что X не представляет NR¹³, когда соединение является соединением формулы (IA); кольцо, содержащее Х, выбрано из фурана, пиррола, тиофена, дигидрофурана, дигидропиррола и дигидротиофена;

n равно 0, 1 и 2 и

R¹³ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₆-алкила, бензила и фенила, где С₁-С₆-алкил, бензил и фенил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из галогена, -NH₂, -OH, циано, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси.

«Алкил» означает насыщенные углеводородные цепи, разветвленные или неразветвленные, имеющие определенное число атомов углерода. «Алкенил» означает углеводородные цепи либо неразветвленной, либо разветвленной конфигурации, и одну или несколько ненасыщенных углерод-углеродных связей, которые могут присутствовать в любом стабильном положении вдоль цепи, такие как этенил, пропенил и подобные. «Алкинил» означает углеводородные цепи либо неразветвленной, либо разветвленной конфигурации, и одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, которые могут присутствовать в любом стабильном положении вдоль цепи, такие как этинил, пропинил и подобные. «Алкокси» означает алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. «Циклоалкил» означает группы насыщенных колец, включая системы моно-, би- или полициклических колец, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и подобные. «Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. «Галогеналкил» означает алкилы как с разветвленными, так и неразветвленными цепями, имеющими определенное число атомов углерода, замещенные одним или несколькими галогенами. «Галогеналкокси» означает алкоксигруппу, замещенную, по меньшей мере, одним атомом галогена.

«Замещенный» или «замещение» атома означает, что один или несколько атомов водорода на указанном атоме заменены на указанную группу, с условием, что нормальная валентность указанных атомов не превышена. «Незамещенные» атомы имеют все атомы водорода, определенные их валентностью. Когда заместителем является кето (т.е. С=О), то на атоме заменены 2 водорода. Комбинации заместителей и/или символов являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям; «стабильное соединение» или «стабильная структура» означает соединение, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы выдерживать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и превращение в эффективный терапевтический агент.

Одним вариантом осуществления данного изобретения являются соединения, в которых: R¹ представляет С₁-С₆-алкил; R² представляет Н, С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или С₁-С₆-галогеналкил; R³ представляет в каждом случае независимо Н, галоген, С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкил, замещенный 1-3 OR⁸ или NR⁸R⁹; R⁴, R⁵ и R⁶, каждый независимо представляет Н, или выбраны в каждом случае из галогена, -OR¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰C(O)R¹¹, -S(O)_nR¹¹, -CN, -C(O)R¹¹, -C(O)₂R¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила или С₄-С₇-циклоалкилалкила и где каждый С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил и С₄-С₇-циклоалкилалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными в каждом случае из С₁-С₃-алкила, галогена, -CN, -OR⁸, -NR⁸R⁹ и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза галогеном, -CN, С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-галогеналкилом, -OR⁸ или -NR⁸R⁹, или R⁵ и R⁶ могут быть -O-C(R¹¹)₂-O- и R⁷-R¹³, n и Х имеют указанные выше значения.

В этих вариантах осуществления выбор определенного заместителя в любом одном положении соединения необязательно влияет на выбор заместителя в другом положении того же самого соединения; то есть соединение, предложенное здесь, имеет любой из заместителей в любом из положений. Например, как описано выше, R¹, предпочтительно, представляет, например, С₁-С₆-алкил, выбор R¹ как любого одного из С₁, С₂, С₃ С₄, С₅ или С₆-алкила не ограничивает выбор R², в частности, из любого одного из Н, С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила или С₁-С₆-галогеналкила. Для R¹ как любого из С₁, С₂, С₃ С₄, С₅ или С₆-алкила R², предпочтительно, представляет любой из Н, С₁, С₂, С₃ С₄, С₅, или С₆-алкила, или С₃ С₄, С₅, или С₆-циклоалкила, или С₁, С₂, С₃ С₄, С₅, или С₆-галогеналкила. Аналогично, выбор R², в частности, из любого одного из Н, С₁, С₂, С₃ С₄, С₅, или С₆-алкила, или С₃ С₄, С₅, или С₆-циклоалкила, или С₁, С₂, С₃ С₄, С_5, или С₆-галогеналкила не ограничивает выбор R³, в частности, из любого одного из его составляющих значений.

В другом варианте осуществления изобретения R¹ представляет метил, этил, пропил или изопропил; R² представляет Н или

С₁-С₆-алкил и R³ представляет Н, галоген или С₁-С₆-алкил, где С₁-С₆-алкил необязательно замещен 1-3 OR⁸; R⁴ и R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет Н, галоген, -OR¹⁰, -S(O)_nR¹¹, -NR¹⁰R¹¹,

-C(O)R¹¹ или С₁-С₆-алкил, где С₁-С₆-алкил необязательно замещен, как указано выше; и R⁷-R¹³ и Х имеют указанные выше значения. Еще в одном варианте осуществления R¹ представляет метил; R² и R³ представляют Н; R⁴ и R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляет Н, F, Cl, -OH, С₁-С₃-алкокси или С₁-С₃-алкил; R⁷ представляет H, F, -OH или -ОСН₃ и R⁸-R¹³ и Х имеют указанные выше значения.

В одном варианте осуществления соединения включают, например и без ограничения, или соединения, которые приведены здесь ниже в таблицах I-VIA. То есть такие соединения включают соединения, имеющие следующую формулу (см. таблицы 1-1В),

где кислородсодержащее кольцо является либо насыщенным, либо ненасыщенным, R⁴ представляет Н, Cl или F, R⁵ представляет Н, F или Ме и R⁶ представляет Н или F.

В другом варианте осуществления соединения включают соединения, имеющие следующую формулу (см. таблицы 2-2В).

где Х представляет О, S или N, Х-содержащее кольцо является либо насыщенным, либо ненасыщенным, R³ представляет Н, Ме, Et или МеОН, R⁴ и R⁶ каждый представляет Н, F или Cl, R⁵ представляет H, F, Cl или OMe и R¹³, когда присутствует, представляет С₁-С₆-алкил. Еще в одном варианте осуществления соединения далее включают соединения, имеющие следующую формулу (см. таблицы 3-3А).

где Х представляет О или N, Х-содержащее кольцо является либо насыщенным, либо насыщенным, либо ненасыщенным, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет Н и R¹³, когда он присутствует, представляет Н или С₁-С₆-алкил.

Еще один вариант осуществления включает соединения, имеющие следующую формулу (см. таблицы 4-4В).

где Х представляет О или N, Х-содержащее кольцо является либо насыщенным, либо ненасыщенным, R⁴ представляет Н, R⁵ представляет Н, Cl, F или Bn, R⁶ представляет Н, Cl или F и R¹³ представляет Н или С₁-С₆-алкил. Следующие варианты осуществления включают соединения, имеющие следующую формулу (см. таблицу 5).

где Х представляет О или S, Х-содержащее кольцо является либо насыщенным, либо ненасыщенным, R⁴ представляет Н, R⁵ представляет Н, Cl, F или OMe, R⁶ представляет Н, Cl или F и R¹³ представляет С₁-С₆-алкил. Следующие соединения вариантов осуществления включают соединения, имеющие следующую формулу (см. таблицы 6-6A).

где Х представляет О, Х-содержащее кольцо является либо насыщенным, либо ненасыщенным, R⁴ представляет Н, R⁵ представляет Н или F, R⁶ представляет Н или F.

Предложена также каждая стереоизомерная форма соединений этого изобретения. То есть соединения могут иметь один или несколько асимметричных центров или плоскостей, и все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы соединений включены в настоящее изобретение. Многие геометрические изомеры олефинов, двойных связей C=N и подобных могут также присутствовать в соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Соединения выделяют либо в рацемической форме, либо в оптически чистой форме, например, хиральной хроматографией или химическим разделением рацемической формы.

Предложены также фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения. В этом отношении фразу «фармацевтически приемлемый» применяют для указания тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, с точки зрения медицинских структур являются подходящими для использования в контакте с тканями людей и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерных с приемлемым соотношением польза/риск. «Фармацевтически приемлемые соли» относятся к производным описанных соединений, где исходное (родительское) соединение модифицируют с образованием солей с кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; соли щелочных или органических основных соединений кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты, и подобные. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Такие общепринятые нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и подобные; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и подобные.

Предложены также пролекарственные формы соединений этого изобретения. Такие «пролекарства» являются соединениями, включающими соединения данного изобретения и части, ковалентно связанные с исходными соединениями, так что части исходного соединения наиболее вероятно связанные с токсичностью в организме субъектов, которым пролекарства вводят, блокированы от индуцирования таких действий. Однако, пролекарства также расщепляются в организме субъекта таким путем, чтобы высвободить исходное соединение без чрезмерной потери его терапевтического потенциала. Пролекарства включают соединения, у которых гидрокси, амино или сульфгидрильные группы связаны с любой группой, которая при введении субъекту-млекопитающему отщепляется с образованием свободной гидроксильной, амино или сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные функциональных групп спирта и амина в соединениях формул (I-III).

Предложены также соединения, меченные радиоактивными изотопами, т.е. соединения, у которых один или несколько описанных атомов заменены радиоактивным изотопом такого атома (например, С, замененный ¹⁴С или ¹¹C, и Н, замененный ³Н или ¹⁸F). Такие соединения имеют различные потенциальные использования, например, в качестве стандартов и реагентов при определении способности потенциального фармацевтического средства связываться с белками-нейротрансмиттерами или для получения изображения соединений данного изобретения, связанных с биологическими рецепторами, in vivo или in vitro.

Данное изобретение относится к композициям, содержащим описанные здесь соединения, в том числе, в частности, фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективные количества соединений и фармацевтически приемлемые носители. «Терапевтически эффективные количества» являются любыми количествами соединений, эффективными для облегчения, снижения симптомов, ингибирования или профилактики конкретного состояния, из-за наличия которого субъекта лечат. Такие количества обычно изменяются в соответствии с рядом факторов, находящихся вполне в пределах компетенции средних специалистов и приведенных здесь для определения и объяснения предложенного описания. Они включают, без ограничения: конкретного субъекта, а также его возраст, вес, рост, общее физическое состояние и историю болезни; конкретное используемое соединение, а также носитель, в котором его приготовляют, и выбранный для него путь введения, и природу и серьезность подвергаемого лечению состояния. Терапевтически эффективные количества включают оптимальные и субоптимальные дозы, их можно определить различными способами, известными обычно специалистам в данной области, например, введением различных количеств конкретного агента животному, страдающему от конкретного заболевания, с последующим определением относительной терапевтической пользы, полученной животным. Эти количества обычно составляют приблизительно от 0,001 мг на кг веса тела подвергаемого лечению субъекта до приблизительно 1000 мг на кг и, более типично, приблизительно от 0,1 до приблизительно 200 мг на кг. Эти количества можно вводить в соответствии с любой схемой приема лекарственного средства, приемлемой для средних специалистов, наблюдающих за лечением.

«Фармацевтически приемлемые носители» являются средами обычно приемлемыми в данной области для введения терапевтических соединений людям. Такие носители обычно изготавливают в соответствии с рядом факторов, находящихся вполне в пределах компетенции средних специалистов данной области и приведенных для определения и объяснения. Они включают, без ограничения, тип и природу активного агента, который вводят в композицию; субъект, которому нужно ввести содержащую агент композицию; заданный путь введения композиции и терапевтическое показание, на которое нацелено лечение. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твердые и полутвердые формы. Такие носители могут включать, кроме активного ингредиента, ряд различных ингредиентов и добавок, причем такие дополнительные ингредиенты включают в препаративную форму по различным причинам, например, для стабилизации активного ингредиента, которые хорошо известны специалисту в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, учитываемых при их выборе, имеются в различных легко доступных источниках, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, содержание которой включено сюда в качестве ссылки.

Соединения настоящего изобретения вводят, например, парентерально в различных водных средах, таких как водные растворы декстрозы и физиологические растворы; растворы гликолей также являются пригодными носителями. Растворы для парентерального введения, предпочтительно, содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие агенты и, если необходимо, буферные вещества. Подходящими стабилизирующими агентами являются также антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, применяемые либо по отдельности, либо в комбинации. Используют также лимонную кислоту и ее соли и ЭДТУ. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

В альтернативном случае соединения вводят перорально в виде твердых лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки и порошки, или жидких форм, таких как эликсиры, сиропы и/или суспензии. Можно использовать желатиновые капсулы, которые содержат активный ингредиент и подходящий носитель, включающий, но не ограничивающийся ими, лактозу, крахмал, стеарат магния, стеариновую кислоту или производные целлюлозы. Для получения прессованных таблеток можно использовать подобные разбавители. Как таблетки, так и капсулы можно изготовить в виде продуктов пролонгированного действия, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение лекарственного средства на протяжении какого-либо периода времени. Прессованные таблетки можно покрыть сахаром или пленкой для маскирования неприятного вкуса или для защиты активных ингредиентов от действия атмосферы или для селективной дезинтеграции таблетки в желудочно-кишечном тракте.

Соединения данного изобретения обеспечивают особенно полезный терапевтических индекс по сравнению с другими соединениями, доступными для лечения подобных нарушений. Без намерения ограничиваться теорией считают, что это является результатом, по меньшей мере частично, способности соединений быть селективными в отношении белка-транспортера норэпинефрина (NET) по сравнению с селективностью в отношении транспортеров других нейротрансмиттеров. Сродство связывания демонстрируют различными способами, хорошо известными специалистам, включая, но не ограничиваясь ими, способы, описанные здесь в приведенных ниже Примерах.

Говоря кратко, например, содержащие белок экстракты из клеток, например, клеток НЕК293, экспрессирующих белки-транспортеры, инкубируют с мечеными радиоактивными изотопами лигандами для белков. Связывание радиолигандов с белками является обратимым в присутствии других лигандов белков, например, соединений настоящего изобретения; указанная обратимость, как описано ниже, обеспечивает средство измерения сродства связывания соединений к белкам (Ki). Более высокая величина Ki для соединения указывает на то, что соединение имеет меньшее сродство связывания к белку, чем соединение с более низким значением Ki, наоборот, более низкие величины Ki указывают на более высокое сродство связывания.

В соответствии с этим, более низкая величина Ki для белка, для которого соединение является более селективным, и более высокая величина Ki для белка, для которого соединение является менее селективным, указывают на различие в селективности соединения в отношении белков. Таким образом, чем выше отношение величины Ki соединения для белка А по сравнению с белком В, тем выше является селективность соединения в отношении последнего по сравнению с первым (причем, первый имеет более высокое значение Ki и последний более низкое значение Ki в отношении этого соединения). Предложенные здесь соединения вызывают меньшие побочные действия во время терапевтического использования вследствие их селективности в отношении белка-транспортера норэпинефрина, на что указывает соотношение их Ki для связывания с NET по сравнению с Ki для связывания других белков-транспортеров, например, транспортера допамина (DAT) и транспортера серотонина (SERT). Соединения настоящего изобретения обычно имеют соотношение Ki для DAT/NET приблизительно ≥ 2:1; соединения обычно имеют также соотношение SERT/NET ≥ 5:1.

Кроме того, оценку in vivo активности соединений в отношении транспортеров NE и DA проводят, например, определяя их способность предотвращать седативные действия тетрабеназина (TBZ) (см., например, G. Stille, Arzn. Forsch. 1964, 14, 534-537; содержание которой включено сюда в качестве ссылки). Взятые случайно и предварительно определенные дозы испытуемых соединений вводят мышам, как вводят затем дозу тетрабеназина. Животных затем оценивают на антагонизм индуцированной тетрабеназином потери исследовательской активности и птоза в определенные интервалы времени после введения лекарственного средства. Исследовательскую активность, например, оценивают, помещая животное в центр круга и затем оценивая время, которое требуется животному для пересечения периметра круга, - обычно, чем больше времени требуется животному для такого пересечения, тем больше потеря исследовательской активности. Кроме того, считается, что животное имеет птоз, если его веки закрыты, по меньшей мере, на 50%. Считают, что более чем 95% контрольных (обработанных наполнителем) мышей имеют потерю исследовательской активности и птоз; связанную с соединением активность затем вычисляют в виде процента повреждения мышей в ответ на дозу введения тетрабеназина, и считают, что терапевтически более эффективные соединения являются лучшими при снижении потери исследовательской активности и птоза.

В соответствии с этим, предложенные здесь фармацевтические композиции полезны для лечения субъектов, страдающих различными неврологическими и психиатрическими расстройствами при введении указанным субъектам предложенной здесь дозы фармацевтической композиции. Такие расстройства включают, без ограничения, дефицит внимания, связанный с гиперактивностью, тревогу, депрессию, послетравматическое стрессовое нарушение, надъядерный паралич, нарушения питания, обессивно-компульсивное расстройство, аналгезию, синдром прекращения курения, приступы паники, болезнь Паркинсона и фобии. Предложенные здесь соединения являются особенно полезными при лечении этих и других нарушений вследствие, по меньшей мере частично, их способности селективно связываться с белками-транспортерами некоторых нейрохимических веществ с большим сродством связывания по сравнению с белками-транспортерами других нейрохимических веществ.

Синтез

Соединения настоящего изобретения можно получить с использованием способов, описанных ниже, а также способы известных в области синтетической органической химии, или их вариантов, известных специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже.

Новые тетрагидроизохинолиновые ингибиторы повторного поглощения формул (I-IIIB) этого изобретения можно получить по общей схеме, приведенной ниже (схемы 1-4). R¹-замещенные N-бензиламины формулы (V) схемы 1 можно приобрести из коммерческих источников или, в альтернативном случае, их можно получить простой реакцией восстановительного аминирования. Так, карбонилсодержащие соединения формулы (IV) можно обработать H₂N-R¹ в низших алкиловых спиртовых растворителях (предпочтительно, метаноле или этаноле) при комнатной или более низкой температуре. Образовавшийся имин можно восстановить, чаще всего борогидридами щелочных металлов (предпочтительно, борогидридом натрия), с образованием требуемых аминных промежуточных продуктов, восстановления оптимально проводят при комнатной или более низкой температуре. Обработка промежуточных бензиламинов формулы (V) электрофильными промежуточными соединениями формулы (VII) дает продукты алкилирования формулы (VIII). Реакции алкилирования можно проводить в различных условиях, известных специалисту в области органического синтеза. Типичные растворители включают ацетонитрил, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид, метиленхлорид и низшие алкиловые спирты, в том числе этанол. Реакции можно проводить при температурах, составляющих от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. Ход реакции обычно контролируют стандартными хроматографическими и спектроскопическими методами. Реакцию алкилирования необязательно проводят с добавлением ненуклеофильного органического основания, включающего, но не ограничивающегося ими, пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и время реакции до ее завершения может изменяться от 1 часа до нескольких дней.

Вышеуказанное электрофильное промежуточное соединение формулы (VII) обычно приобретают из коммерческих источников или получают обработкой необязательно замещенного ацетофенона формулы (VI) обычными бромирующими агентами, включающими, но не ограничивающимися ими, бром, NBS или трибромид тетрабутиламмония, такая обработка легко дает требуемые бромацетофеноны формулы (VII). Эти реакции оптимально проводят в уксусной кислоте или метиленхлориде с метанолом, используемым в качестве сорастворителя для трибромидного реагента, при комнатной или более низкой температуре. Другой вариант осуществления данной методики может включать использование хлорацетофеноновых соединений формулы (VII).

Ацетофеноны формулы (VI), в свою очередь, являются доступными также из коммерческих источников или их обычно получают с помощью нескольких хорошо известных способов, включающих обработку соответствующих промежуточных бензойной кислоты двумя стехиометрическими эквивалентами метиллития (см., например, Jorgenson, M.J. (Organic Reactions, 1970, 18, pg. 1)). В альтернативном случае соответствующие бензальдегиды можно обработать нуклеофильным алкилсодержащим реактивом Гриньяра (например, MeMgBr) или алкиллитием (например, MeLi) с последующим стандартным окислением в кетон (см., например, Larock, R.C. (Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, p. 604)).

Восстановления соединений формулы (VIII) в бензиловые спирты формулы (IX) проводят, используя многие восстанавливающие агенты, включающие, например, борогидрид натрия, борогидрид лития, боран, диизобутилалюминийгидрид и литийалюминийгидрид. Восстановления проводят в течение времени от 1 часа до 3 дней при комнатной температуре или повышенной температуре вплоть до температуры кипения используемого растворителя. Если используют боран, его можно применять в виде комплекса, включающего, например, но не ограничивающегося ими, комплекс боран-метилсульфид, комплекс боран-пиперидин или комплекс боран-тетрагидрофуран. Специалист в данной области должен знать оптимальную комбинацию восстанавливающих агентов и необходимых условий реакции или может использовать руководство из Larock, R.C. (см. выше).

Соединения формулы (IX) можно циклизовать в тетрагидроизохинолиновые соединения формулы (Ib), где R⁷=H, данного изобретения быстрой обработкой сильной кислотой. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, концентрированную серную кислоту, полифосфорную кислоту, метансульфоновую кислоту и трифторук