Производные хиназолина

Производные хиназолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к бициклическим соединениям, в частности к 4-арил-2(1Н)-хиназолиноновым производным и 2-замещенным 4-арилхиназолиновым производным, и к их новым фармацевтическим применениям.

Производные 4-арил-2(1Н)-хиназолинона описаны и предложены для терапевтического применения в качестве противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств; они описаны, например, в следующих опубликованных патентах и заявках на патенты: GB 1181570 (фирма Roussel Uclaf), DE OS A 1805501 (фирма Sandoz), US 3925548 (фирма Sandoz), DE OS A 1935404, US 4067868, US 3953446, CH 612186 и US 4387223 (фирма Sumitomo). Фирмой Sandoz в качестве противовоспалительного и анальгезирующего средства на рынок был продвинут биаризон (1-изопропил-7-метил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон).

Аналогичным образом были описаны и предложены для применения в качестве противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств 2-замещенные 4-арилхиназолины. Так, например, в ЕР А 0567107 (Takeda) описано получение производных хинолина и хиназолина и их применение в качестве противовоспалительного средства, в частности, для лечения артрита. Takeda также предложил (ЕР А 0634169) использовать аналогичные производные хинолина и хиназолина для ингибирования резорбции кости и лечения остеопороза и, кроме того, предложил применять такие соединения в качестве иммунодепрессантов для лечения различных аутоиммунных болезней.

При создании настоящего изобретения было установлено, что некоторые производные 4-арил-2(1Н)-хиназолинона и 2-замещенные 4-арилхиназолина обладают дополнительным целевым действием, которое показывает, что эти производные можно использовать в других фармацевтических применениях.

Таким образом, по изобретению предлагается применение соединения формулы I

в которой

обозначает

в которой Y обозначает О или S;

R₁ обозначает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из ОН, SH, гало, NO₂ и необязательно замещенных низшего алкила, соответственно (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)алкенила, (низш.)алкенилокси, (низш.)алкинила, (низш.)алкинилокси, (низш.)алканоила, (низш.)алкилсульфона, (низш.)алкилсульфоксида и аминогруппы;

R₂ обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, арил, арил(низш.)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил или карбонил(низш.)алкил;

R₃ обозначает от 1 до 3 заместителей, выбранных из гало и необязательно замещенных (низш.)алкила, циклоалкила, (низш.)алкокси и аминогруппы;

R₄' обозначает цианогруппу, гало, азид (-N=N=N) или необязательно замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)тиоалкокси, арилокси, арил(низш.)алкокси или аминогруппу,

или его фармацевтически приемлемого и расщепляемого сложного эфира или кислотно-аддитивной соли при приготовлении лекарственного средства для стимуляции выхода паратироидного гормона.

Установлено, что контролируемое лечение пациентов паратироидным гормоном (РТН) и его аналогами и фрагментами может оказывать на остеогенез ярко выраженное анаболическое действие. Таким образом, соединения, которые стимулируют выход РТН, такие как соединения, предназначенные для применения при выполнении настоящего изобретения, можно использовать для профилактики или лечения заболеваний кости, которые связаны с увеличенной потерей кальция или резорбцией или при которых требуется стимуляция остеогенеза и фиксация кальция в кости.

Таким образом, другим объектом изобретения является способ профилактики или лечения заболеваний кости, которые связаны с увеличенной потерей кальция или резорбцией или при которых требуется стимуляция остеогенеза и фиксация кальция в кости и при которых пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I, как оно представлено выше, или его фармацевтически приемлемого и расщепляемого сложного эфира, или кислотно-аддитивной соли.

Тем не менее еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний кости, которые связаны с увеличенной потерей кальция или резорбцией или при которых требуется стимуляция остеогенеза и фиксация кальция в кости, включающая соединение формулы I, как оно представлено выше, или его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или кислотно-аддитивную соль в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителем, разбавителем или носителем.

Использованные в настоящем описании выше и ниже понятия имеют следующие значения.

Гало или атом галогена представляет собой I, Br, Cl или F.

Понятие "низший", относящееся к вышеизложенному и последующему в настоящем описании в связи с органическими радикалами или соединениями, обозначает соответственно их разветвленные или неразветвленные варианты, содержащие до и включительно 7, предпочтительно до и включительно 4 и целесообразно один или два углеродных атома.

(Низш.)алкильная группа является разветвленной или неразветвленной и включает от 1 до 7 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов. (Низш.)алкил представляет собой, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил или третичный бутил.

Галозамещенный (низш.)алкил представляет собой С₁-С₇-(низш.)алкил, замещенный атомами галогена в количестве до 6.

(Низш.)алкоксигруппа является разветвленной или неразветвленной и включает от 1 до 7 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов. (Низш.)алкокси представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или третичный бутокси.

(Низш.)алкеновая, алкенильная или алкенилоксигруппа является разветвленной или неразветвленной и включает от 2 до 7 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов, и содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. (Низш.)алкен, (низш.)алкенил или (низш.)алкенилокси представляет собой, например, винил, проп-1-енил, аллил, бутенил, изопропенил или изобутенил и их оксиэквиваленты.

(Низш.)алкиновая, алкинильная или алкинилоксигруппа является разветвленной или неразветвленной и включает от 2 до 7 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов, и содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. (Низш.)алкин или алкинил представляет собой, например, этинил, проп-1-инил, пропаргил (пропаргил), бутинил, изопропинил или изобутинил и их оксиэквиваленты.

В настоящем описании кислородсодержащие заместители, например алкокси, алкенилокси, алкинилокси, карбонил и т.д., охватывают их серосодержащие гомологи, например тиоалкокси, тиоалкенилокси, тиоалкинилокси, тиокарбонил, сульфон, сульфоксид и т.д.

Арил представляет собой карбоциклический или гетероциклический арил.

Карбоциклический арил представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, например фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из (низш.)алкила, (низш.)алкокси, арила, гидрокси, атомов галогена, цианогруппы, трифторметила, (низш.)алкилендиокси и окси-С₂-С₃алкилена; 1- или 2-нафтил; 1- или 2-фенантренил. (Низш.)алкилендиокси представляет собой двухвалентный заместитель, присоединенный к двум смежным углеродным атомам фенила, например метилендиокси или этилендиокси. Окси-С₂-С₃алкилен представляет собой также двухвалентный заместитель, присоединенный к двум смежным углеродным атомам фенила, например оксиэтиленовый или оксипропиленовый. Примером окси-С₂-С₃алкиленфенила служит 2,3-дигидробензофуран-5-ил.

Предпочтительный карбоциклический арил представляет собой нафтил, фенил или фенил, моно- или дизамещенный (низш.)алкокси, фенилом, атомом галогена, (низш.)алкилом или трифторметилом, преимущественно фенилом или фенилом, моно- или дизамещенным (низш.)алкокси, атомом галогена или трифторметилом, а в частности фенилом.

Гетероциклический арил представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил, например пиридил, индолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, бензотиенил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензотиадиазолил, фуранил, пирролил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, тиенил или любой упомянутый радикал, замещенный, преимущественно моно- или дизамещенный, так как указано выше.

Предпочтительный гетероциклический арил представляет собой пиридил, индолил, хинолинил, пирролил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, тиенил или любой упомянутый радикал, замещенный, преимущественно моно- или дизамещенный, так как указано выше.

Циклоалкил является насыщенным циклическим углеводородом, необязательно замещенным (низш.)алкилом, который содержит от 3 до 10 кольцевых углеродных атомов и в целесообразном варианте представляет собой циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, необязательно замещенный (низш.)алкилом.

R₁ может обозначать от 1 до 3 заместителей, хотя в более предпочтительном варианте обозначает 1 или 2 заместителя. Заместители R₁ могут находиться в любом из положений 5, 6, 7 и 8, например в положениях 5, 6 и 7. Так, в частности, когда R1 обозначает 2 заместителя, они могут находиться в положениях 5 и 6 или 6 и 7. В предпочтительном варианте по меньшей мере один из заместителей R1 находится в положении 6.

R₁ как необязательно замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкенил, (низш.)алкенилокси, (низш.)алкинил, (низш.)алкинилокси, (низш.)алканоил или аминогруппа может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из гало, например Cl, (низш.)алкила, например этила или метила, (низш.)алкенила, (низш.)алкинила, циклоалкила, например С₃-С₆циклоалкила, или цианогруппы.

Особенно предпочтительными значениями R₁ являются пропаргилокси, метокси, этокси, аллилокси, 2-хлорэтокси, изопропокси, н-пропокси, циклопропилметокси, 3-хлорпропокси, 2-метилаллилокси, н-бутокси, аллил, аминогруппа, ацетонитрилокси, метиламино-, диметиламино-, пропаргиламино- или аллиламиногруппа, как это изложено, в частности, в настоящем описании в дальнейшем и в примерах.

R₂ как необязательно замещенный (низш.)алкил, арил, арил(низш.)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил или карбонил(низш.)алкил, может быть замещен до 5, обычно 1, 2 или 3, заместителями, независимо выбранными из гало, нитро-, циано-, аминогрупп, ОН, SH, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)тиоалкокси, (низш.)алкоксикарбонила, (низш.)алкилсульфонила, (низш.)алкоксисульфонила, (низш.)алкилкарбонилокси, трифторметила, необязательно галозамещенного арила, необязательно оксозамещенного пирролидинила или группы -X-A-Z, в которой

-Х- обозначает -СО-O-, -О-, -СН₂-O-, -CO-NR₅-, -NR₅-, -CH₂-NR₅-, -СО-СН₂-, -S-, -SO-NR₅-, -SO₂-NR₅-, -NR₅-СО или -O-СО-, где R5 обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенный амино(низш.)алкил, -А-обозначает C₁-С₁₀алкил, предпочтительно С₂-С₃алкил, необязательно прерываемый одной или несколькими, например до 4, предпочтительно 1, 2 или 3, группами -О-, -S и -NR₅-,

а Z обозначает Н, гало, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкокси, -NR₅R₅',

-N⁺R₅R₅'R₅'', -COOH, имидазолил, необязательно R₅-замещенный пиперазинил, -СН(СООН)₂, -SO₃ ^-, -NR₅-(CH₂)_n-CH₂-NR5R5', -NR₅-(CH₂)_n-CH₂-OR₅, морфолино или тетрагидропиранил, где каждый из R5, R5' и R5'' независимо обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил или арил(низш.)алкил, например индолилэтил, или

R₅, R₅' и R₅'' могут быть связаны между собой в необязательно замещенном N-гетероциклическом кольце, содержащем от 3 до 8 кольцевых атомов, один или несколько из которых могут включать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и -NR₅-, где R₅ имеет приведенные выше значения.

R₂ как арил(низш.)алкил или циклоалкил(низш.)алкил в предпочтительном варианте обозначает арилметил, например фуранилметил, пиридилметил, нафтилметил или хинолинилметил, или преимущественно бензил или циклоалкилметил, например С₃-С₆циклоалкилметил, причем все они необязательно замещены так, как представлено выше, предпочтительно группой -X-A-Z.

В группе X-A-Z

Х в предпочтительном варианте обозначает -СО-O-, -О-, -CH₂-O-, -CO-NR₅-, -NR₅-, -CH₂-NR₅-, -СО-СН₃- или -NR₅-CO-;

А в предпочтительном варианте обозначает -СН₂-СН₂-О-СН₂-СН₂-, СН₂-СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₂-, -СН₂-Н(СН₃)-СН₂-СН₂-СН₂- или С₃-С₆алкилен, а Z в предпочтительном варианте обозначает кислотную или основную группу, выбранную из -NR₅R₅', -N⁺ R₅R₅'R₅'', -COOH, имидазолила, морфолино, необязательно R5-замещенного пиперазинила, -СН(СООН)₂ или -SO₂  ^-, в которой R, R' и R'' имеют указанные выше значения.

R₂ как карбонил(низш.)алкил в предпочтительном варианте обозначает (низш.)алкилоксикарбонилметил, например этоксикарбонилметил или арилкарбонилметил, например фенилкарбонилметил или аминокарбонилметил.

Предпочтительные значения R₂ включают метил, этил, изопропил, 3-хлорпропил, изобутил, бензил, циклопентил, фенилкарбонилметил, цианометил, этоксикарбонилметил, 2-гидроксибензил, 2-метилбензил, 2-нитробензил, 2-аминобензил, 2-хлорбензил, 2-фторбензил, 2-(6-хлоргексилокси)бензил, 2-(6-диметиламиногексилокси)бензил, 2-(6-имидазол-1-илгексилокси)бензил, 3-гидроксибензил, 3-хлорбензил,3-фторбензил, 3-метоксибензил, 3-метоксикарбонилбензил, 3-(7-пиперидин-1-илгептилокси)бензил, 4-(3-диметиламинопропил)-N-метилкарбамоил)бензил, 4-нитробензил, 4-бромбензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 4-аминобензил, 4-гидроксибензил, 4-метоксибензил, 4-трифторметилбензил, 4-трет-бутилбензил, 4-метилтиобензил, 4-метоксикарбонилбензил, 4-метоксикарбонил-2-метоксибензил, 4-метилсульфонилбензил, 4-метилкарбонилоксибензил, 2,6-дифторбензил, 2,4-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,4-дихлорбензил, 2,4,6-трифторбензил, 2,3,4,5,6-пентафторбензил, 5-нитрофуран-2-илметил, 2-цианобензил, 3-цианобензил, 4-цианобензил, 5-цианобензил, 4-цианометоксибензил, 7-фторхинолин-2-илметил, нафт-2-илметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 3-[4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1 -ил]бутил]карбониламинобензил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил, 3-[(3-диметиламинопропил)-N-метиламинокарбониламино]бензил, 3-(4-аллилпиперазин-1-ил)ацетамидобензил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамидобензил, 3-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)ацетамидобензил, 3-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-метилацетамидобензил, 3-(4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1- ил)ацетамидобензил, 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамидо)бензил, 3-(4-(4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1-ил)бутирамидо)бензил, 3-(4-[(2-метоксиэтил)-N-метиламино]бутирамидо)бензил, 3-(4-морфолин-4-илбутирамидо)бензил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)бутирамидобензил, фенилэтил, бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметил, тиазол-2-илметил, 3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензил, 3-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)бензил, 4-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)бензил, 3-(2-метоксиэтокси)бензил, 3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}бензил, 3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензил, 3-(2-гидроксиэтокси)бензил, 2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси} бензил, 2-метансульфонилбензил, 2-гидрокси-2-фенилэтил, 2-ацетил-2-фенилэтил, 2-оксо-2-фенилэтил, 2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил, циклогексилметил, 3-(2-(2- диметиламиноэтокси)этилоксикарбонил)бензил, как это изложено, в частности, в настоящем описании в дальнейшем и в примерах.

R₃ обозначает 1, 2 или 3 заместителя, например 1, в положении 2 или положении 3, или, что более предпочтительно, в положении 4, выбранные из гало, необязательно замещенного (низш.)алкила или аминогруппы, где (низш.)алкил в предпочтительном варианте является незамещенным, а аминогруппа в предпочтительном варианте является моно- или дизамещенной (низш.)алкилом.

Предпочтительные значения R3 включают метил, этил, изопропил, трет-бутил или хлор. Наиболее предпочтительным значением R3 является изопропил в положении 4.

R₄ в качестве (низш.)алкила в предпочтительном варианте является незамещенным, например, метилом или этилом, или галозамещенным, например трифторметилом.

R₄ в качестве (низш.)алкокси (включая тиоалкокси) в предпочтительном варианте обозначает С₁-С₄алкокси, например метокси, этокси, изопропокси или бутоксирадикал, необязательно замещенный предпочтительно одним заместителем, выбранным из ОН или арила, например фенила или пиридила.

R₄ в качестве арилокси в предпочтительном варианте обозначает фенокси или пиридилоксиарил, например 3-пиридилокси.

R₄ в качестве аминогруппы может быть незамещенным, замещенным, необязательно галозамещенным моно- или ди(низш.)алкилом, дизамещенным с образованием необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенного 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, N и NR, где R обозначает Н или (низш.)алкил.

Предпочтительные значения R₄ включают хлор, фтор, цианогруппу, метил, -N=N=N, трифторметил, метокси, изопропокси, тиоизопропокси, 3-пиридокси, 4-метил-3-пиридокси, фенокси, 2,2,2-трифторэтиламиногруппу, 2-гидроксиэтокси, 3,5-диметилморфолино, 2-метилбензилокси, 3-пиридилметокси, как это изложено, в частности, в настоящем описании в дальнейшем и в примерах.

В предпочтительных вариантах выполнения изобретения предлагается применение соединения формулы II или III

в которых Y обозначает О или S;

R₁' обозначает 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из Н, ОН, гало, NO₂ и необязательно замещенных (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)алкенила, (низш.)алкенилокси, (низш.)алкинила, (низш.)алкинилокси, (низш.)алканоила и аминогруппы, где необязательными заместителями являются 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из гало, например Cl, (низш.)алкила, например этила или метила, (низш.)алкенила, например аллила, (низш.)алкинила, например пропаргила, циклоалкила, например С₃-С₆циклоалкила, и цианогруппы;

R₂' обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, арил, арил(низш.)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил или карбонил(низш.)алкил, который может быть замещен до 5, обычно 1, 2 или 3, заместителями, независимо выбранными из гало, нитро-, циано-, аминогрупп, ОН, SH, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)тиоалкокси, (низш.)алкоксикарбонила, (низш.)алкилсульфонила, (низш.)алкоксисульфонила, (низш.)алкилкарбонилокси, трифторметила, необязательно галозамещенного арила, необязательно оксозамещенного пирролидинила и группы -X-A-Z,

в которой

-Х- обозначает -СО-O-, -О-, -CH₂-O-, -CO-NR₅-, -NR₅-, -CH₂-NR₅-, -СО-СН₂-, -S-, -SO-NR₅-, -SO₂-NR₅-, -NR₅-СО или -O-СО-, где R₅ обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенный амино(низш.)алкил,

А- обозначает C₁-С₁₀алкил, предпочтительно С₃-С₈алкил, необязательно прерываемый одной или несколькими, например до 4, предпочтительно 1, 2 или 3, группами -О-, -S- или -NR₅-, а

Z обозначает Н, гало, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкокси, -NR₅R₅', -N⁺R₅R₅'R₅'', -COOH, имидазолил, необязательно R₅-замещенный пиперазинил, -СН(СООН)₂, - -NR₅-(CH₂)_n-CH₂-NR₅R₅', -NR⁵-(CH₂)_n-CH₂-OR₅, морфолино или тетрагидропиранил, где каждый из R₅, R₅' и R₅'' независимо обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил или арил(низш.)алкил, например индолилэтил, или

R₅, R₅' или R₅'' могут быть связаны между собой в необязательно замещенном N-гетероциклическом кольце, содержащем от 3 до 8 кольцевых атомов, один или несколько из которых могут включать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и -NR₅-, где R₅ имеет приведенные выше значения;

R₃' обозначает 1 заместитель в положении 4, выбранный из необязательно замещенных (низш.)алкила и аминогруппы, где (низш.)алкил в предпочтительном варианте является незамещенным, а аминогруппа в предпочтительном варианте является моно- или дизамещенной (низш.)алкилом;

R₄' обозначает гало, цианогруппу, незамещенный (низш.)алкил или С₁-С₄алкокси, фенокси или пиридилоксирадикал, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из ОН и арила, например фенил или пиридил, или незамещенную аминогруппу, аминогруппу, замещенную необязательно галозамещенным моно- или ди(низш.)алкилом, или аминогруппу, дизамещенную с образованием необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенного 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, N и NR, где R обозначает Н или (низш.)алкил,

или его фармацевтически приемлемого и расщепляемого сложного эфира или кислотно-аддитивной соли при приготовлении лекарственного средства для стимуляции выхода паратироидного гормона.

Соединения формулы I включают много соединений, которые являются новыми, и такие новые соединения включены в объем изобретения.

Таким образом, объектом изобретения являются соединения формулы IV

в которой R₁' имеет указанные выше значения, R₃'' обозначает (низш.)алкил, а R₂'' обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, например изопропил, арил(низш.)алкил, например бензил, циклоалкил(низш.)алкил, например циклогексилметил, арил, например фенил, или циклоалкил, например циклопентил или циклогексил;

при условии, что соединение формулы IV не обозначает 1-бензил-4-фенил-6-нитро-2(1Н)-хиназолинона, 1-(2-пиридилметил)-4-фенил-6-нитро-2(1Н)- хиназолинона, 1-(2-фурилметил)-4-фенил-6-нитро-2(1Н)-хиназолинона или 1-(2-тиенилметил)-4-фенил-6-нитро-2(1Н)-хиназолинона,

или их фармацевтически приемлемые и расщепляемые сложные эфиры или кислотно-аддитивные соли.

Предпочтительным значением R₂'' является необязательно замещенный арилметил, преимущественно бензил. Необязательными заместителями могут быть те, которые указаны выше.

В другом варианте объектом изобретения являются также соединения формулы V

в которой R₁' и R₂' имеют вышеуказанные значения, a R₄'' обозначает гало, цианогруппу, метил, этил, трифторметил или С₂-С₄алкокси, фенокси или пиридилокси, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из ОН и арила, например фенил или пиридил, или незамещенную аминогруппу, аминогруппу, замещенную необязательно галозамещенным моно- или ди(низш.)алкилом, или аминогруппу, дизамещенную с образованием необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенного 5-7-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, N и NR, где R обозначает Н или (низш.)алкил,

или их фармацевтически приемлемые и расщепляемые сложные эфиры или кислотно-аддитивные соли.

Объектом изобретения являются, в частности, соединения формулы IV, как они представлены в дальнейшем в настоящем описании и примерах. Особенно предпочтительные соединения формулы IV включают

6-пропаргиламино-1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-он,

6-аллиламино-1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-он,

1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1.Н.-хиназолин-2-он,

6-аллилокси-1-изопропил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-он,

1-изопропил-4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилокси-1.Н.-хиназолин-2-он,

5-аллил-6-гидрокси-1-изопропил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-он,

2-(2-диметиламиноэтокси)этиловый эфир 3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-проп-2-инилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]бензойной кислоты (соль трифторуксусной кислоты),

1-(2-фторбензил)-4-(4-изопропилфенил)-6,7-диметокси-1Н-хиназолин-2-он,

1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилокси-1.Н.-хиназолин-2-он,

6-аллилокси-1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-он,

4-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2.Н.-хиназолин-1-илметил]фениловый эфир уксусной кислоты,

1-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметил-4-(4-изопропилфенил)-6-пропаргилокси-1Н-хиназолин-2-он,

1-(2-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он,

1-(2-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6,7-диметокси-1Н-хиназолин-2-он,

1 -(3-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он,

1-[2-(6-имидазол-1-илгексилокси)бензил]-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он,

4-(4-изопропилфенил)-1-[3-(7-пиперидин-1-илгептилокси)бензил]-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он (соль трифторуксусной кислоты),

4-(4-изопропилфенил)-1-{3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензил}-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он,

4-(4-изопропилфенил)-1-[3-(2-{2-[2-(2- метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)бензил]-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он,

4-(4-изопропилфенил)-1-[3-(2-метоксиэтокси)бензил]-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он,

4-(4-изопропилфенил)-1-(3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}бензил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он,

4-(4-изопропилфенил)-1-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензил}-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он,

1-[3-(2-гидроксиэтокси)бензил]-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он,

4-(4-изопропилфенил)-1-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}бензил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он,

2-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-проп-2-инилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фениловый эфир метансульфоновой кислоты,

2-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}ацетамид,

4-(4-изопропилфенил)-1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-6-пропаргилокси-1Н-хиназолин-2-он,

2-[(3-диметиламинопропил)метиламино]-N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}ацетамид,

N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид,

N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}-2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]ацетамид,

4-[4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1-ил]-N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}бутирамид,

N-{3-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-пропаргилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}-4-[(2-метоксиэтил)метиламино]бутирамид,

N-{3-[6-аллилокси-4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-2Н-хиназолин-1-илметил]фенил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутирамид,

1-бензил-4-(3-хлор-4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он,

1-циклогексилметил-4-(4-изопропилфенил)-6,7-диметокси-1Н-хиназолин-2-он,

{2-[2-(3,5-диметоксифенил)-2-метилпропиламино]-4,5-диметоксифенил}-(4-изопропилфенил)метанон,

1-(2-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1.Н.-хиназолин-2-он,

1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1H-хиназолин-2-он

и их фармацевтически приемлемые и расщепляемые сложные эфиры или кислотно-аддитивные соли.

Представленные в настоящем описании ниже соединения формулы II могут быть получены циклизацией соединения формулы VII

в которой R₁', R₂' и R₃' имеют указанные выше значения.

Соединения формулы VII проявляют действие стимуляторов выхода РТН и включены в объем настоящего изобретения для применения в качестве стимуляторов выхода РТН и как сами по себе новые соединения.

Таким образом, по изобретению предлагается (для применения) соединение формулы VII'

в которой R₁, R₂ и R₃ имеют указанные выше значения, приведенные для формулы I,

или R₁ в качестве заместителя в положении 2 соединен с R₂ с образованием необязательно замещенного N-содержащего гидрокарбильного кольца, включающего от 4 до 8 кольцевых членов и необязательно включающего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR₅, где R₅ обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил или арил(низш.)алкил,

или его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или кислотно-аддитивная соль (при приготовлении лекарственного средства для стимуляции выхода паратироидного гормона).

Аналогичным образом объектом изобретения являются способы и фармацевтические композиции для профилактики и лечения заболеваний кости, которые связаны с увеличенной потерей кальция или резорбцией или при которых требуется стимуляция остеогенеза и фиксация кальция в кости, с использованием соединений формулы VII' и их сложных эфиров и солей.

У соединений формулы VII' R₁, R₂ и R₃ имеют такие же предпочтительные значения, как приведенные для соединений формулы I. В предпочтительном варианте заместители R₁ могут находиться в любом из положений 2, 3, 4 и 5 анилинового кольца, например в положениях 2, 3 и 4. Так, в частности, когда R₁ обозначает 2 заместителя, они могут находиться в положениях 3 и 4 или 4 и 5. В предпочтительном варианте по меньшей мере один из заместителей R₁ находится в положении 4.

Таким образом, в предпочтительных вариантах по изобретению предлагается (для применения) соединение формулы VII

в которой R₁', R₂' и R₃' имеют значения, указанные выше для формулы II,

или его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или кислотно-аддитивная соль (при приготовлении лекарственного средства для стимуляции выхода паратироидного гормона).

Соединения формулы VII' включают много соединений, которые являются новыми, и такие новые соединения включены в объем изобретения.

Таким образом, объектом изобретения являются соединения формулы VII''

в которой каждый R1'' независимо обозначает Н, (низш.)алкокси, (низш.)алкенилокси, (низш.)алкинилокси, (низш.)алкиламино-, (низш.)алкениламино- или (низш.)алкиниламиногруппу;

R₂''' обозначает (низш.)алкил, арилметил, циклоалкилметил или арилметил, или циклоалкилметил, замещенный до 5 заместителями, выбранными независимо из гало, нитро-, цианогрупп, ОН, SH, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)тиоалкокси, (низш.)алкоксикарбонила, (низш.)алкоксисульфонила, (низш.)алкоксикарбонилокси, трифторметила, фенила и группы -X-A-Z, в которой -Х-, -А- и -Z имеют указанные выше значения;

R₃'' обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил или аминогруппу,

или их фармацевтически приемлемые и расщепляемые сложные эфиры или кислотно-аддитивные соли.

Объектом изобретения являются, в частности, соединения формулы VII'', как они представлены в дальнейшем в настоящем описании и примерах.

Соединения формул I, II, III, IV, V, VII, VII' и VII'', как и те, которые перечислены выше, в дальнейшем в настоящем носят название агентов по изобретению.

Агенты по изобретению, которые включают свободные гидроксильные группы, можно также использовать в форме фармацевтически приемлемых, физиологически расщепляемых сложных эфиров, а в тех случаях, когда они являются новыми, они включены в объем изобретения. В предпочтительном варианте такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры представляют собой пролекарственные сложноэфирные производные, которые вследствие сольволиза или расщепления в физиологических условиях способны превращаться в соответствующие агенты по изобретению, которые содержат свободные гидроксильные группы. Пригодные фармацевтически приемлемые пролекарственные сложные эфиры являются эфирами, дериватизированными из карбоновой кислоты, моноэфира карбоновой кислоты или карбаминовой кислоты, целесообразно сложными эфирами, дериватизированными из необязательно замещенной (низш.)алифатической кислоты или арилкарбоновой кислоты.

Агенты по изобретению могут также существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, и в тех случаях, когда они являются новыми, они включены в объем изобретения. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли с обычными кислотами, например минеральными кислотами, в частности с соляной кислотой, серной или фосфорной кислотой, или органическими кислотами, в частности с алифатическими или ароматическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, например с уксусной, трифторуксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, фумаровой, гидроксималеиновой, пировиноградной, памовой, метансульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой, сульфаниловой или циклогексилсульфаминовой кислотой, а также с аминокислотами, такими как аргинин и лизин. Что касается соединений по изобретению, содержащих кислотные группы, например свободную карбоксильную группу, то примерами фармацевтически приемлемых солей служат также соли металлов и аммония, такие как соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, например натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, равно как и аммониевые соли, которые образуют аммиак и приемлемые органические амины.

Агенты по изобретению формул II и III могут быть получены следующим образом.

Агенты по изобретению формулы II

в которой R₁', R₂' и R₃' имеют указанные выше значения,

могут быть получены циклизацией соединения формулы VII

с использованием агента конденсации, такого как хлорсульфонилизоцианат (ClSO₂NCO) или цианат натрия, или тиоцианат натрия и уксусная кислота, и последующим, если требуется, превращением остатков R₁', R₂' или R₃' в другие остатки R₁', R₂' или R₃' с получением другого соединения формулы II. Так, например, бензофенон формулы VII в растворе обрабатывают раствором хлорсульфонилизоцианата, например, в бензоле с охлаждением, например, при 0°С.

Агенты по изобретению формулы II, в которой R₁' обозначает нитрогруппу, можно превращать в агенты формулы II, в которой R₁' обозначает аминогруппу, восстановлением нитрогруппы, например, с никелем Ренея в растворе EtOH/ТГФ или железом в растворе АсОН. Агенты по изобретению формулы II, в которой R₁' обозначает аминогруппу, можно превращать в соответствующие агенты по изобретению, у которых R1' обозначает аминогруппу, моно- или дизамещенную (низш.)алкенилом, (низш.)алкилом или (низш.)алкинилом, взаимодействием с соответствующим галогенидом, например бромидом, в присутствии соответствующего основания и других соответствующих реагентов, например в случае моноалкилирования в присутствии ТМСХл (триметилсилилхлорид) в качестве промежуточной защитной группы с целью обеспечить in situ монозащиту и основания Хюнига в CH₂Cl₂ или K₂СО₃/ДМФ.

Бензофеноновые соединения формулы VII, в которой R₁' обозначает активирующую группу, например NO₂ в положении 6, могут быть получены аминированием соответствующего хлорсодержащего предшественника формулы VIII

в которой R₁' и R₃' имеют указанные выше значения,

соответствующим амином, R₂'NH₂, например выдержкой соединения формулы VIII с амином при повышенной температуре, в частности при 65°С, в течение 10 ч в герметичной трубке.

Соединение формулы VIII может быть получено окислением соответствующего спирта формулы IX

в которой R1' и R3' имеют указанные выше значения,

например реактивом Джонса.

Спирт формулы IX может быть получен реакцией сочетания 2-хлорбензальдегидного соединения формулы Х с соответствующим металлорганическим соединением формулы XI

в которых R₁' и R₃' имеют указанные выше значения, а М обозначает, например, MgBr, Li или Ti(OR)₃, в частности так, как изложено ниже в настоящем описании и примерах.

По другому варианту бензофеноновые соединения формулы VII могут быть получены обработкой соответствующего амина формулы XXX