Гидроксаматные производные, применимые в качестве ингибиторов дезацетилазы

Гидроксаматные производные, применимые в качестве ингибиторов дезацетилазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки к созданию изобретения

Обратимое ацетилирование гистонов является основным регулятором генной экспрессии, который действует путем изменения доступности ДНК для факторов транкскрипции. В нормальных клетках для поддержания баланса гистондезацетилаза (HAD) и гистонацетилтрансфераза совместно контролируют уровень ацетилирования гистонов. Ингибирование HAD приводит к накоплению гиперацетилированных гистонов, которые вызывают разнообразные клеточные реакции.

Ингибиторы HAD изучены благодаря их терапевтическим воздействиям на раковые клетки. Например, сообщалось, что масляная кислота и ее производные, включая натриевую соль фенилмасляной кислоты, индуцируют апоптоз in vitro в клеточных линиях карциномы ободочной кишки человека, лейкоза и ретинобластомы. Однако масляная кислота и ее производные не являются применяемыми фармакологическими агентами, поскольку имеют тенденцию к быстрому метаболизму и очень короткий период полураспада in vivo. Другими ингибиторами HAD, которые широко изучены благодаря их противоопухолевой активности, являются трихостатин А и тапоксин. Трихостатин А представляет собой противогрибковый агент и антибиотик и является обратимым ингибитором HAD млекопитающих. Трапоксин представляет собой циклический тетрапептид и является необратимым ингибитором HAD. Хотя трихостатин и трапоксин изучены в отношении их противоопухолевой активности, неустойчивость данных соединений in vivo делает их менее подходящими в качестве противоопухолевых препаратов. Остается необходимость в получении активного соединения, подходящего для лечения опухолей, включая злокачественные опухоли, то есть высокоэффективного и устойчивого.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает эффективные ингибиторы дезацетилазы, применимые в качестве фармацевтических агентов, имеющие формулу I

где

R₁ означает водород, галоид или линейный (С₁-С₆)алкил (особенно метил, этил или н-пропил, заместители, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, описанными ниже для алкильных групп);

R₂ выбирают из водорода, (С₁-С₁₀)алкила (например, метила, этила или -СН₂-СН₂-ОН), (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкилалкила, циклоалкилалкила (например, циклопропилметила), арила, гетероарила, арилалкила (например, бензила), гетероарилалкила (например, пиридилметила), -(СН₂)_nC(O)R₆, -(СН₂)_nОС(O)R₆, аминоацила, HON-С(O)-СН=С(R₁)-арилалкила- и -(CH₂)_nR₇;

R₃ и R₄ одинаковые или разные и независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)алкил, ацил или ациламино, или

R₃ и R₄ вместе с углеродом, к которому они присоединены, представляют С=O, C=S или C=NR₈, или

R₂ вместе с азотом, с которым он связан, и R₃ вместе с углеродом, с которым он связан, могут образовать (С₄-С₉)гетероциклоалкил, гетероарил, полигетероарил, неароматический полигетероцикл или смешанное арильное и неарильное полигетероциклическое кольцо;

R₅ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, ацила, арила, гетероарила, арилалкила (например, бензила), гетероарилалкила (например, пиридилметила), ароматических полициклов, неароматических полициклов, смешанных арильных и неарильных полициклов, полигетероарила, неароматических полигетероциклов и смешанных арильных и неарильных полигетероциклов;

n, n₁, n₂ и n₃ одинаковые или разные и независимо друг от друга выбирают из 0-6, когда n₁ означает 1-6, каждый атом углерода может быть необязательно и независимо замещен R₃ и/или R₄;

Х и Y одинаковые или разные и независимо друг от друга выбирают из водорода, галоида, (С₁-С₄)алкила, такого как СН₃ и CF₃, NO₂, C(O)R₁, OR₉, SR₉, CN и NR₁₀R₁₁;

R₆ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, циклоалкилалкила (например, циклопропилметила), арила, гетероарила, арилалкила (например, бензила, 2-фенилэтенила), гетероарилалкила (например, пиридилметила), OR₁₂ и NR₁₃R₁₄;

R₇ выбирают из OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄ и NR₁₂SO₂R₆;

R₈ выбирают из водорода, OR₁₅, NR₁₃R₁₄, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила (например, бензила) и гетероарилалкила (например, пиридилметила);

R₉ выбирают из (С₁-С₄)алкила, например СН₃ и CF₃, С(O)-алкила, например, С(O)СН₃ и С(O)CF₃;

R₁₀ и R₁₁ одинаковые или разные и независимо друг от друга выбирают из водорода, (С₁-С₄)алкила и -С(O)-алкила;

R₁₂ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкилалкила, арила, смешанного арильного и неарильного полицикла, гетероарила, арилалкила (например, бензила) и гетероарилалкила (например, пиридилметила);

R₁₃ и R₁₄ одинаковые или разные и независимо друг от друга выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила (например, бензила), гетероарилалкила (например, пиридилметила), аминоацила, или

R₁₃ и R₁₄ означают вместе с азотом, с которым они связаны, (С₄-С₉)гетероциклоалкил, гетероарил, полигетероарил, неароматический полигетероцикл или смешанный арильный и неарильный полигетероцикл;

R₁₅ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (CH₂)_mZR₁₂;

R₁₆ выбирают из (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, полигетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (CH₂)_mZR₁₂;

R₁₇ выбирают из (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, ароматических полициклов, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, полигетероарила и NR₁₃R₁₄;

m означает целое число, выбранное из 0-6; и

Z выбирают из О, NR₁₃, S и S(O),

или их фармацевтически приемлемую соль.

Соединения по настоящему изобретению применимы в качестве активных агентов в фармацевтических композициях, которые особенно эффективны в лечении недугов, связанных с клеточной пролиферацией. Фармацевтическая композиция содержит эффективное количество данного активного агента наряду с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями, заполнителями, разбавителями и тому подобное. Термин «фармацевтически эффективное количество», как он использован в контексте, означает количество, необходимое для введения пациенту, чтобы достичь терапевтического результата, особенно противоопухолевого эффекта, например, подавления пролиферации злокачественных опухолевых клеток, доброкачественных опухолевых клеток или других пролиферативных клеток.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает гидроксаматные производные, например гидроксамовые кислоты, которые являются ингибиторами дезацетилаз, предпочтительно ингибиторами гистоновых дезацетилаз. Гидроксаматные производные чрезвычайно удобны для лечения опухолей, включая злокачественные опухоли. Гидроксаматные производные по настоящему изобретению имеют следующую структуру I

где

R₁ означает водород, галоид или линейный (С₁-С₆)алкил (особенно метил, этил или н-пропил, заместители, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, описанными ниже для алкильных групп);

R₂ выбирают из водорода, (С₁-С₁₀)алкила (предпочтительно (С₁-С₆)алкила, например, метила, этила или -СН₂-СН₂-ОН), (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкилалкила, циклоалкилалкила (например, циклопропилметила), арила, гетероарила, арилалкила (например, бензила), гетероалкилалкила (например, пиридилметила), -(СН₂)_nC(O)R₆, -(СН₂)_nОС(O)R₆, аминоацила, HON-C(O)-СН=С(R₁)-арилалкила- и -(СН₂)_nR₇;

R₃ и R₄ одинаковые или разные и независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)алкил, ацил или ациламино, или

R₃ и R₄ вместе с углеродом, к которому они присоединены, представляют С=O, C=S или C=NR₈, или

R₂ вместе с азотом, с которым он связан, и R₃ вместе с углеродом, с которым он связан, могут образовать (С₄-С₉)гетероциклоалкил, гетероарил, полигетероарил, неароматический полигетероцикл или смешанное арильное и неарильное полигетероциклическое кольцо;

R₅ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, ацила, арила, гетероарила, арилалкила (например, бензила), гетероарилалкила (например, пиридилметила), ароматических полициклов, неароматических полициклов, смешанных арильных и неарильных полициклов, полигетероарила, неароматических полигетероциклов и смешанных арильных и неарильных полигетероциклов;

n, n₁, n₂ и n₃ одинаковые или разные и независимо друг от друга выбирают из 0-6, когда n₁ означает 1-6, каждый атом углерода может быть необязательно и независимо замещен R₃ и/или R₄;

Х и Y одинаковые или разные и независимо друг от друга выбирают из водорода, галоида, (С₁-С₄)алкила, такого как СН₃ и CF₃, NO₂, C(O)R₁, OR₉, SR₉, CN и NR₁₀R₁₁;

R₆ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, циклоалкилалкила (например, циклопропилметила), арила, гетероарила, арилалкила (например, бензила, 2-фенилэтенила), гетероарилалкила (например, пиридилметила), OR₁₂ и NR₁₃R₁₄;

R₇ выбирают из OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄ и NR₁₂SO₂R₆;

R₈ выбирают из водорода, OR₅, NR₁₃R₁₄, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила (например, бензила) и гетероарилалкила (например, пиридилметила);

R₉ выбирают из (С₁-С₄)алкила, например СН₃ и CF₃, С(O)-алкила, например, С(O)СН₃ и С(O)CF₃;

R₁₀ и R₁₁ одинаковые или разные и независимо друг от друга выбирают из водорода, (С₁-С₄)алкила и -С(O)-алкила;

R₁₂ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкилалкила, арила, смешанного арильного и неарильного полицикла, гетероарила, арилалкила (например, бензила) и гетероарилалкила (например, пиридилметила);

R₁₃ и R₁₄ одинаковые или разные и независимо друг от друга выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила (например, бензила), гетероарилалкила (например, пиридилметила), аминоацила, или

R₁₃ и R₁₄ означают вместе с азотом, с которым они связаны, (С₄-С₉)гетероциклоалкил, гетероарил, полигетероарил, неароматический полигетероцикл или смешанный арильный и неарильный полигетероцикл;

R₁₅ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (CH₂)_mZR₁₂,

R₁₆ выбирают из (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, полигетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (CH₂)_mZR₁₂;

R₁₇ выбирают из (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, ароматических полициклов, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, полигетероарила и NR₁₃R₁₄

m означает целое число, выбранное из 0-6; и

Z выбирают из О, NR₁₃, S и S(O),

или их фармацевтически приемлемая соль.

Когда уместно, термин «незамещенный» означает, что заместителя нет или что единственным заместителем является водород.

Галоидные заместители выбирают из фтора, хлора, брома и йода, предпочтительно из фтора или хлора.

Алкильные заместители включают линейный или разветвленный (C₁-С₆)алкил, если не оговорено иначе. Примеры соответствующих линейных и разветвленных (С₁-С₆)алкильных заместителей включают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор. -бутил, трет.-бутил и тому подобное. Если не упомянуто иначе, алкильные заместители включают как незамещенные алкильные группы, так и алкильные группы, которые замещены одним или несколькими соответствующими заместителями, включая непредельность (а именно, одну или несколько двойных либо тройных связей), ацил, циклоалкил, галоид, оксиалкил, алкиламино, аминоалкил, ациламино и OR₁₅, например алкокси. Предпочтительные заместители для алкильных групп включают галоид, гидрокси, алкокси, оксиалкил, алкиламино и аминоалкил.

Циклоалкильные заместители включают (С₃-С₉)циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное, если не оговорено иначе. Если не отмечено иначе, циклоалкильные заместители включают как незамещенные циклоалкильные группы, так и циклоалкильные группы, которые замещены одним или несколькими соответствующими заместителями, включая (С₁-С₆)алкил, галоид, гидрокси, аминоалкил, оксиалкил, алкиламино и OR₁₅, например алкокси. Предпочтительные заместители циклоалкильных групп включают галоид, гидрокси, алкокси, оксиалкил, алкиламино и аминоалкил.

Приведенное выше обсуждение алкильных и циклоалкильных заместителей применимо также к алкильным частям других заместителей, не ограничиваясь такими, как алкокси, алкиламины, алкилкетоны, арилалкильный, гетероарилалкильный, алкилсульфонильный и алкилэфирный заместители и тому подобное.

Гетероциклоалкильные заместители включают 3-9-членные алифатические кольца, такие как 4-7-членные алифатические кольца, содержащие 1-3 гетероатома, выбранные из азота, серы и кислорода. Примеры соответствующих гетероциклоалкильных заместителей включают пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофуранил, пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, морфолино, 1,3-диазапан, 1,4-диазапан, 1,4-оксазепан и 1,4-оксатиапан. Если не отмечено иначе, кольца являются незамещенными или замещенными по атомам углерода одним или несколькими соответствующими заместителями, включая (C₁-С₆)алкил, (С₄-С₉)циклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил (например, бензил), гетероарилалкил (например, пиридилметил), галоид, амино, алкиламино и OR₁₅, например алкокси. Если иначе не отмечено, азотные гетероатомы являются незамещенными или замещенными водородом, (С₁-С₄)алкилом, арилалкилом (например, бензилом), гетероарилалкилом (например, пиридилметилом), ацилом, аминоацилом, алкилсульфонилом и арилсульфонилом.

Циклоалкильные заместители включают соединения формулы -(СН₂)_n5-циклоалкил, где n₅ означает число 1-6. Соответствующие циклоалкильные заместители включают циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил и тому подобное. Такие заместители являются незамещенными или замещенными в алкильной части или в циклоалкильной части соответствующим заместителем, включая упомянутые выше для алкила и циклоалкила.

Арильные заместители включают незамещенный фенил и фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, включая (С₁-С₆)алкил, циклоалкилалкил (например, циклопропилметил), O(СО)алкил, оксиалкил, галоид, нитро, амино, алкиламино, аминоалкил, алкилкетоны, нитрил, карбоксиалкил, алкилсульфонил, аминосульфонил, арилсульфонил и OR₁₅, такой как алкокси. Предпочтительные заместители включают (С₁-С₆)алкил, циклоалкил (например, циклопропилметил), алкокси, оксиалкил, галоид, нитро, амино, алкиламино, аминоалкил, алкилкетоны, нитрил, карбоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил и аминосульфонил. Примеры соответствующих арильных групп включают (С₁-С₄)алкилфенил, (С₁-С₄)алкоксифенил, трифторметилфенил, метоксифенил, гидроксиэтилфенил, диметиламинофенил, аминопропилфенил, карбэтоксифенил, метансульфонилфенил и толуолсульфонилфенил.

Ароматические полициклы включают нафтил и нафтил, замещенный одним или несколькими соответствующими заместителями, включая (С₁-С₆)алкил, циклоалкилалкил (например, циклопропилметил), оксиалкил, галоид, нитро, амино, алкиламино, аминоалкил, алкилкетоны, нитрил, карбоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил и OR₁₅, такой как алкокси.

Гетероарильные заместители включают соединения с 5-7-членным ароматическим кольцом, содержащим один или несколько гетероатомов, например 1-4 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы. Типичные гетероарильные заместители включают фурил, тиенил, пиррол, пиразол, триазол, тиазол, оксазол, пиридин, пиримидин, изоксазолил, пиразин и тому подобное. Если не отмечено иначе, гетероарильные заместители являются незамещенными или замещенными по углеродному атому одним или несколькими соответствующими заместителями, включая алкил, алкильные заместители, идентифицированные выше, и другой гетероарильный заместитель. Атомы азота являются незамещенными или замещенными, например R₁₃; особенно приемлемые заместители по атому азота включают водород, (С₁-С₄)алкил, ацил, аминоацил и сульфонил.

Арилалкильные заместители включают группы формулы -(СН₂)_n5-арил, -(СН₂)_n5-1-СН(арил)-(СН₂)_n5-арил или -(СН₂)_n5-1-СН(арил)(арил), где арил и n5 определены выше. Такие арилалкильные заместители включают бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, толил-3-пропил, 2-фенилпропил, дифенилметил, 2-дифенилэтил, 5,5-диметил-3-фенилпентил и тому подобное. Арилалкильные заместители являются незамещенными или замещенными в алкильном остатке или в арильном остатке либо, как описано выше для алкильных и арильных заместителей.

Гетероарилалкильные заместители включают группы формулы -(СН₂)_n5-гетероарил, где гетероарил и n5 определены выше, а мостиковая группа связана с углеродом или азотом гетероарильной части, такой как 2-, 3-или 4-пиридилметил, имидазолилметил и пирролилбутил. Гетероарильные заместители являются незамещенными или замещенными, как обсуждалось выше для гетероарильных и алкильных заместителей.

Аминоацильные заместители включают группы формулы -C(O)-(CH₂)_n-C(H)(NR₁₃R₁₄)-(CH₂)_n-R₅, где n, R₁₃ и R₅ описаны выше. Соответствующие аминоацильные заместители включают природные и неприродные аминокислоты, такие как глицинил, D-триптофанил, L-лизинил, D- или L-гомосеринил, 4-аминобутирил, (±)-3-амино-4-гексеноил.

Неароматические полициклические заместители включают бициклическую и трициклическую конденсированные кольцевые системы, где каждое кольцо может быть 4-9-членным и каждое кольцо может содержать 0, 1 или более двойных и/или тройных связей. Соответствующие примеры неароматических полициклов включают декалин, октагидроинден, пергидробензоциклогептен, пергидробензо[f]азулен. Такие заместители являются незамещенными или замещенными, как описано выше для циклоалкильных групп.

Смешанные арильные и неарильные полициклические заместители включают бициклические и трициклические конденсированные кольцевые системы, где каждое кольцо может быть 4-9-членным, и, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. Соответствующие примеры смешанных арильных и неарильных полициклов включают метилендиоксифенил, бисметилендиоксифенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, дибензосуберан, дигидроантрацен, 9H-флуорен. Такие заместители являются незамещенными или замещенными нитрогруппой или как описано выше для циклоалкильных групп.

Полигетероарильные заместители включают бициклические и трициклические конденсированные кольцевые системы, где каждое кольцо независимо друг от друга может быть 5- или 6-членным и содержать один или несколько гетероатомов, например 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы таким образом, что конденсированная кольцевая система является ароматической. Соответствующие примеры полигетероарильных кольцевых систем включают хинолин, изохинолин, пиридопиразин, пирролопиридин, фуропиридин, индол, бензофуран, бензотиофуран, бензиндол, бензоксазол, пирролохинолин и тому подобное. Если не отмечено иначе, полигетероарильные заместители являются незамещенными или замещенными по атому углерода одним или несколькими заместителями, включая алкил, алкильные заместители, идентифицированные выше, и заместители формулы -O-(СН₂СН=СН(СН₃)(СН₂)_1-3Н. Атомы азота являются незамещенными или замещенными, например R₁₃; особенно приемлемые заместители по атому азота включают водород, (С₁-С₄)алкил, ацил, аминоацил и сульфонил.

Неароматические полигетероциклические заместители включают бициклические и трициклические конденсированные кольцевые системы, где каждое кольцо может быть 4-9-членным, содержать один или несколько гетероатомов, например 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, и содержать 0-1 или более углерод-углеродных двойных или тройных связей. Соответствующие примеры неароматических полигетероциклов включают цис-пергидроциклогепта[f]пиридинил, декагидробензо[f][1,4]оксазепинил, 2,8-диоксабицикло[3.3.0]октан, гексагидротиено[3,2-b]тиофен, пергидропирроло[3,2-b]пиррол, пергидронафтиридин, пергидро-1H-дициклопента[b,е]пиран. Если не отмечено иначе, неароматические полигетероциклические заместители являются незамещенными или замещенными по атому углерода одним или несколькими заместителями, включая алкил и алкильные заместители, идентифицированные выше. Атомы азота являются незамещенными или замещенными, например R₁₃; особенно приемлемые заместители по атому азота включают водород, (C₁-С₄)алкил, ацил, аминоацил и сульфонил.

Смешанные арильные и неарильные полигетероциклические заместители включают бициклические и трициклические конденсированные кольцевые системы, где каждое кольцо может быть 4-9-членным, содержать один или несколько гетероатомов, выбранных их кислорода, азота или серы, и, по меньшей мере, одно из колец должно быть ароматическим. Соответствующие примеры арильных и неарильных полигетероциклов включают 2,3-дигидроиндол, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 5,11-дигидро-10H-дибензо[b,е][1,4]диазепин, 5H-дибензо[b,е][1,4]диазепин, 1,2-дигидропирроло[3,4-b] [1,5]бензодиазепин, 1,5-дигидропиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-он, 1,2,3,4,6,11-гексагидробензо[b]пиридо[2,3-е]диазепин-5-он. Если не отмечено иначе, смешанные арильные и неарильные полигетероциклические заместители являются незамещенными или замещенными по атому углерода одним или несколькими соответствующими заместителями, включая -N-OH, =N-OH, алкил и алкильные заместители, идентифицированные выше. Атомы азота являются незамещенными или замещенными, например R₁₃; особенно приемлемые заместители по атому азота включают водород, (С₁-С₄)алкил, ацил, аминоацил и сульфонил.

Аминосодержащие заместители включают первичные, вторичные и третичные амины и четвертичные амины в виде соли. Примеры аминосодержащих заместителей включают моно- и диалкиламино, моно- и диариламино, моно- и диарилалкиламино, ариларилалкиламино, алкилариламино, алкиларилалкиламино и тому подобное.

Сульфонильные заместители включают алкилсульфонил и арилсульфонил, например метансульфонил, бензолсульфонил, тозил и тому подобное.

Ацильные заместители включают группы формулы -C(O)W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W и -C(O)NR₁₃R₁₄, где W означает R₁₆, водород или циклоалкил.

Ациламинозаместители включают группы формулы -N(R₁₂)C(O)-W, - N(R₁₂)C(O)-O-W и -N(R₁₂)C(O)-NHOH, где R₁₂ и W определены выше.

В случае R₂ заместитель НОН-С(O)-СН=С(R₁)-арилалкил означает группу формулы

где n₄ означает 0-3, а Х и Y определены выше.

Предпочтительные значения для каждого заместителя следующие:

R₁ означает водород, галоид или линейный (С₁-С₄)алкил;

R₂ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, -(СН₂)_nC(O)R₆, аминоацила и -(СН₂)_nR₇;

R₃ и R₄ одинаковые или разные и независимо друг от друга выбирают из водорода и (С₁-С₆)алкила, или

R₃ и R₄ вместе с углеродом, к которому они присоединены, представляют С=O, OS или C=NR₈;

R₅ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, ароматического полицикла, неароматического полицикла, смешанного арильного и неарильного полицикла, полигетероарила, неароматического полигетероцикла и смешанного арильного и неарильного полигетероцикла;

n, n₁, n₂ и n₃ одинаковые или разные и независимо друг от друга выбирают из 0-6, когда n означает 1-6, каждый атом углерода является незамещенным или независимо замещенным R₃ и/или R₄;

Х и Y одинаковые или разные и независимо друг от друга выбирают из водорода, галоида, (С₁-С₄)алкила, CF₃, NO₂, C(O)R₁, OR₉, SR₉, CN и NR₁₀R₁₁;

R₆ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, OR₁₂ и NR₁₃R₁₄;

R₇ выбирают из OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄ и NR₁₂SO₂R₆;

R₈ выбирают из водорода, OR₁₅, NR₁₃R₁₄, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила;

R₉ выбирают из (С₁-С₄)алкила и С(O)-алкила;

R₁₀ и R₁₁ одинаковые или разные и независимо друг от друга выбирают из водорода (С₁-С₄)алкила и -С(O)-алкила;

R₁₂ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила;

R₁₃ и R₁₄ одинаковые или разные и независимо друг от друга выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и аминоацила;

R₁₅ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (CH₂)_mZR₁₂;

R₁₆ выбирают из (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (CH₂)_mZR₁₂;

R₁₇ выбирают из (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и NR₁₃R₁₄,

m означает целое число 0-6; и

Z выбирают из кислорода, NR₁₃, S, S(O).

Применимые соединения формулы I включают такие, где каждый из R₁, X, Y, R₃ и R₄ означает водород, включая те, в которых один из n₂ и n₃ означает ноль, а другой означает 1, особенно те, в которых R₂ означает водород или -СН₂-СН₂OH.

Одной соответствующей группой гидроксаматных производных являются соединения формулы Ia

где

n₄ означает 0-3

R₂ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, -(СН₂)_nC(O)R₆, аминоацила и -(СН₂)_nR₇;

R₅' означает гетероарил, гетероарилалкил (например, пиридилметил), ароматические полициклы, неароматические полициклы, смешанные арильные и неарильные полициклы, полигетероарил или смешанные арильные и неарильные полигетероциклы,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другой соответствующей группой гидроксаматных производных являются соединения формулы Ia

где

n₄ означает 0-3,

R₂ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, -(СН₂)_nC(O)R₆, аминоацила и -(CH₂)_nR₇;

R₅' означает арил, арилалкил, ароматические полициклы, неароматические полициклы и смешанные арильные и неарильные полициклы; особенно арил, такой как n-фторфенил, n-хлорфенил, n-O-(С₁-С₄)алкилфенил, такой как n-метоксифенил, и n-(С₁-С₄)алкилфенил; и арилалкил, такой как бензил, орто-, мета- или пара-хлорбензил, орто-, мета- или пара-моно; ди- или три-O-(С₁-С₄)алкилбензил, такой как орто-, мета- или пара-метоксибензил, м,п-диэтоксибензил, o,м,п-триметоксибензил, и орто-, мета- или пара-моно-, ди- или три-(С₁-С₄)алкилфенил, такой как п-метилфенил, м,м-диэтилфенил,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другой представляющей интерес группой являются соединения формулы Ib

где

R₂' выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₆)циклоалкила, циклоалкилалкила (например, циклопропилметила), -(CH₂)_2-4OR₂₁, где R₂₁ означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, и

R₅'' означает незамещенные 1H-индол-3-ил, бензофуран-3-ил или хинолин-3-ил или замещенные 1H-индол-3-ил, такой как 5-фтор-1H-индол-3-ил или 5-метокси-1H-индол-3-ил, бензофуран-3-ил или хинолин-3-ил,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другую представляющую интерес группу гидроксаматных производных

образуют соединения формулы Ic

где

кольцо, содержащее Z₁, является ароматическим или неароматическим, неароматические кольца являются насыщенными или ненасыщенными,

Z₁ означает кислород, серу или NR₂₀,

R₁₈ означает водород, галоид, (С₁-С₆)алкил (метил, этил, трет.-бутил), (С₃-С₇)циклоалкил, арил, например незамещенный фенил или фенил, замещенный 4-ОСН₃ или 4-CF₃, или гетероарил, такой как 2-фуранил, 2-тиофенил или 2-, 3-или 4-пиридил;

R₂₀ означает водород, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкил(С₃-С₉)циклоалкил (например, циклопропилметил), арил, гетероарил, арилалкил (например, бензил), гетероарилалкил (например, пиридилметил), ацил (ацетил, пропионил, бензоил) или сульфонил (метансульфонил, этансульфонил, бензолсульфонил, толуолсульфонил);

A₁ означает 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)алкил, -OR₁₉, галоид, алкиламино, аминоалкил или гетероарилалкил (например, пиридилметил);

R₁₉ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила (например, бензила), гетероарилалкила (например, пиридилметила) и -(СН₂СН=СН(СН₃)(СН₂)_1-3Н;

R₂ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, -(СН₂)_nC(O)R₆, аминоацила и -(CH₂)_nR₇;

v означает 0, 1 или 2,

р означает 0-3,

q означает 1-5 и r означает 0 или

q означает 0 и r означает 1-5,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другие изменяющиеся заместители такие, как описано выше.

Особенно полезными соединениями формулы Ic являются те, в которых R₂ означает водород или -(СН₂)_рСН₂ОН, где р означает 1-3, особенно те, где R₁ означает водород; такие, как те, где R₁ означает водород, и Х и Y означают каждый водород, и где q означает 1-3, а r означает O, или где q означает O, а r означает 1-3, особенно те, где Z₁ означает NR₂₀. Среди данных соединений R₂ означает предпочтительно водород или -CH₂-CH₂-OH, и сумма q и r означает предпочтительно 1.

Другой представляющей интерес группой гидроксаматных производных являются соединения формулы Id

где

Z₁ означает кислород, серу или NR₂₀,

R₁₈ означает водород, галоид, (С₁-С₆)алкил (метил, этил, трет.-бутил), (С₃-С₇)циклоалкил, арил, например незамещенный фенил или фенил, замещенный 4-ОСН₃ или 4-CF₃, или гетероарил,

R₂₀ означает водород, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкил(С₃-С₉)циклоалкил (например, циклопропилметил), арил, гетероарил, арилалкил (например, бензил), гетероарилалкил (например, пиридилметил), ацил (ацетил, пропионил, бензоил) или сульфонил (метансульфонил, этансульфонил, бензолсульфонил, толуолсульфонил);

A₁ означает 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)алкил, -OR₁₉ или галоид,

R₁₉ выбирают из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₄-С₉)циклоалкила, (С₄-С₉)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила (например, бензила) и гетероарилалкила (например, пиридилметила);

р означает 0-3, и

q означает 1-5, а r означает 0 или

q означает 0, а r означает 1-5,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другие изменяющиеся заместители такие, как описанные выше.

Особенно полезными соединениями формулы Id являются те, в которых R₂ означает водород или -(СН₂)_рСН₂OH, где р означает 1-3, особенно те, где R₁ означает водород; такие, как те, где R₁ означает водород, и Х и Y означают каждый водород, и где q означает 1-3, а r означает 0, или где q означает 0, а r означает 1-3. Среди данных соединений R₂ означает предпочтительно водород или -СН₂-СН₂-ОН, и сумма q и r означает предпочтительно 1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы Ie

или к их фармацевтически приемлемой соли. Изменяющиеся заместители являются такими, как описанные выше.

Особенно полезными соединениями формулы Ie являются такие, в которых R₁₈ означает водород, фтор, хлор, бром, (С₁-С₄)алкильную группу, замещенную (С₁-С₄)алкильную группу, (С₃-С₇)циклоалкильную группу, незамещенный фенил, фенил, замещенный в пара-положении, или гетероарильное (например, пиридильное) кольцо.

Другой группой полезных соединений формулы Ie являются те, в которых R₂ означает водород или -(СН₂)_рСН₂ОН, где р означает 1-3, особенно те, где R₁ означает водород; такие, как те, где R₁ означает водород, и Х и Y означают каждый водород, и где q означает 1-3, а r означает 0, или где q означает 0, а r означает 1-3. Среди данных соединений R₂ означает предпочтительно водород или -CH₂-CH₂-OH, и сумма q и r означает предпочтительно 1.

Другой группой полезных соединений формулы Ie являются те, в которых R₁₈ означает водород, метил, этил, трет.-бутил, трифторметил, циклогексил, фенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 2-фуранил, 2-тиофенил или 2-, 3-или 4-пиридил, где 2-фуранильный, 2-тиофенильный и 2-, 3-или 4-пиридильный заместители являются незамещенными или замещенными, как описано выше для гетероарильных колец; R₂ означает водород или -