Гидразоно-малонитрилы

Гидразоно-малонитрилы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н, ОН, OR⁵, -SR⁵, -SOR⁵, -SO₂R⁵ или Hal,

R¹ и R² вместе также представляют собой -ОСН₂О- или -ОСН₂СН₂О-,

R³, R^3' в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н, R⁵, ОН, OR⁵, NH₂, NHR⁵, NAA', NHCOR⁵, NHCOOR⁵, Hal, COOH, COOR⁵, CONH₂, CONHR⁵ или CONR⁵A',

R⁴ представляет собой CN или

R⁵ представляет собой А или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 С-атомов, которые могут быть замещены от 1 до 5 атомами F и/или Cl или - (СН₂)_n-Ar,

А, А' в каждом случае независимо один от другого представляют собой алкил, имеющий от 1 до 10 С-атомов или представляют собой алкенил, имеющий от 2 до 8 С-атомов, которые могут быть замещены от 1 до 5 атомами F и/или Cl,

А и А' вместе представляют собой также циклоалкил или циклоалкилен, имеющий от 3 до 7 С-атомов, где одна группа СН₂ может быть заменена на О, NH, NA, NCOA или NCOOA,

Ar представляет собой фенил,

n равно 0, 1 или 2,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I, а также их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

1-бензоилтетрагидропиридазины были описаны как лиганды прогестероновых рецепторов, например, в J. Med. Chem. 38,4878 (1995). Другие арилалканоилпиридазины описаны, например, в ЕР 0922036, ЕР 1124809 или WO 01/04099.

Изобретение основывается на факте обнаружения новых соединений, которые имеют ценные свойства, в частности, тех, которые могут использоваться для производства лекарственных средств.

Было обнаружено, что соединения формулы I, их соли и сольваты имеют очень ценные фармакологические свойства и обладают хорошей переносимостью.

Соединения формулы I демонстрируют селективное ингибирование фосфодиэстеразы IV, которая ассоциируется с внутриклеточным увеличением уровня cAMP (N.Sommer и др., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)). Ингибирование PDE IV может быть продемонстрировано, например, аналогично С.W.Davis в Biochim. Biophys. Acta 797,354-362 (1984). Сродство соединений в соответствии с изобретением с фосфодиэстеразой IV измеряется путем определения их значений IC₅₀ (концентрация ингибитора, необходимая для достижения 50% ингибирования ферментативной активности).

Соединения в соответствии с изобретением могут использоваться для лечения астматических расстройств. Антиастматическое влияние ингибиторов PDE IV описано, например, Т.J.Torphy и др. в Thorax, 46, 512-523 (1991), оно может быть определено, например, с помощью метода Т.Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).

Поскольку сАМР ингибирует остеокластные клетки и стимулирует остеогенные клетки (S.Kasugai и др., М 681 и К.Miyamoto, M 682, в Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18th Annual Meeting, 1996), соединения в соответствии с изобретением могут использоваться для лечения остеопороза.

Соединения, кроме того, демонстрируют антагонистическое влияние на продукцию TNF (фактора некроза опухоли) и, таким образом, являются приемлемыми для лечения аллергических, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона, сахарный диабет или язвенный колит, реакции отторжения трансплантата, кахексия и сепсис.

Противовоспалительное влияние веществ в соответствии с изобретением и их эффективность для лечения, например, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз или ревматоидный артрит, может быть определена аналогично способам N.Sommer и др., Nature Medicine 1,244-248 (1995) или L.Sekut и др., Clin.Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995).

Соединения могут использоваться для лечения кахексии. Антикахектическое влияние может быть определено на моделях кахексии, зависимых от TNF (Р.Costelli и др., J.Clin. Invest. 95,236ff. (1995); J.M.Argiles и др., Med.Res.Rev. 17,477ff (1997)).

Ингибиторы PDE IV также могут ингибировать рост опухолевых клеток и, таким образом, являются приемлемыми для терапии опухолей (D. Marko и др., Cell Biochem. Biophys. 28,75ff. (1998)). Действие ингибиторов PDE IV при лечении опухолей описано, например, в WO 9535281, WO 9517399 или WO 9600215.

Ингибиторы PDE IV могут предотвращать смерть на моделях сепсиса и, таким образом, являются приемлемыми для терапии сепсиса (W.Fischer и др., Biochem. Pharmacol. 45,2399ff. (1993)).

Они могут также использоваться для лечения расстройств памяти, атеросклероза, атопического дерматита и СПИДа.

Действие ингибиторов PDE IV при лечении астмы, воспалительных заболеваний, сахарного диабета, атопического дерматита, псориаза, СПИДа, кахексии, опухолевого роста или опухолевых метастазов описывается, например, в ЕР 779291.

Соединения формулы I могут использоваться в качестве фармацевтически активных соединений при лечении человека в медицине, а также в ветеринарии. Они также могут использоваться в качестве промежуточных соединений для получения других фармацевтически активный соединений.

Кроме того, изобретение относится к использованию ингибиторов фосфодиэстеразы типа 4 (PDE IV ингибиторы) формулы I для лечения заболеваний и также касается комбинаций соединений формулы I с другими лекарственными средствами.

Может быть сделана ссылка на WO 01/57025, в котором раскрываются отдельные пиримидиновые производные в качестве ингибиторов PDE IV, их использование для лечения заболеваний и их комбинации с другими лекарственными средствами.

В соответствии с этим, изобретение, в частности, относится к применению соединений формулы I и их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от заболевания или состояния, которое опосредуется изоферментом PDE4 в своей роли регуляции активации и дегрануляции эозинофилов человека.

В WO 01/57025 раскрываются различные анализы in vitro и эксперименты на животных моделях, которые способны обеспечить получение данных, достаточных для определения и демонстрации терапевтического использования соединений формулы I.

Соединения формулы I ингибируют изофермент PDE4 и, таким образом, имеют широкий спектр терапевтических применений, благодаря той основной роли, которую семейство изоферментов PDE4 играет в физиологии млекопитающих. Ферментативная роль, которую выполняют изоферменты PDE4, заключается во внутриклеточном гидролизе аденозин-3',5'-монофосфата (сАМР) в провоспалительных лейкоцитах. сАМР, в свою очередь, отвечает за опосредование влияния многочисленных гормонов организма, и как следствие, ингибирование PDE4 играет существенную роль в разнообразных физиологических процессах. Существуют многочисленные литературные источники в области техники, которые описывают влияние ингибиторов PDE на разнообразные ответы воспалительных клеток, что в дополнение к повышению сАМР, включает также ингибирование продукции супероксида, дегрануляцию, хемотаксис и высвобождение фактора некроза опухоли (TNF) из эозинофилов, нейтрофилов и моноцитов.

Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы I и к способу получения соединений формулы I, в которой R⁴ представляет собой циано, их солей и сольватов, который характеризуется тем, что

a) соединение формулы II,

в которой R¹, R², R³, R^3' имеют такие значения, как указано в пункте 1 формулы, подвергают реакции с малодинитрилом, или

b) в соединении формулы I, радикал R⁴ превращают в другой радикал R⁴ путем превращения цианогруппы в группу тетразола и/или так, что основное соединение формулы I превращают в одну из его солей путем обработки кислотой.

Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам, гидратам и сольватам этих соединений. Термин «сольваты соединений» предназначен для обозначения присоединения инертных молекул растворителя к соединениям, этот процесс происходит благодаря их взаимной силе притяжения. Сольваты представляют собой, например, моногидраты или дигидраты, или алкоголяты.

Термин «фармацевтически приемлемые производные» предназначен для обозначения, например, солей соединения в соответствии с изобретением, а также, так называемых, пролекарственных соединений.

Термин «пролекарственная производная» предназначен для обозначения, например, соединений формулы I, которые были модифицированы, например, с помощью алкильных или ацильных групп, сахаров или олигопептидов, и которые легко отщепляются в организме, обеспечивая эффективные соединения в соответствии с изобретением.

Такие соединения также включают биорасщепляемые полимерные производные соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J.Pharm. 115, 61-67 (1995).

Для всех радикалов, которые встречаются более, чем один раз, их значения являются независимыми друг от друга.

Выше и ниже радикалы R¹,R²,R³, R^3', R⁴, R⁵, А, А' и L имеют значения, приведенные в формулах I, I-I, II, III, IV, если не указано другое.

А предпочтительно является алкилом, а также алкилом предпочтительно замещенным от 1 до 5 атомами фтора и/или хлора, кроме того, предпочтительно алкенилом. В приведенной выше формуле алкил предпочтительно является неразветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, и предпочтительно представляет собой метил, этил, трифторметил, пентафторэтил или пропил, кроме того, предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, втор.бутил или трет.бутил, а также н-пентил, неопентил, изопентил или н-гексил. Метил, этил, трифторметил, пропил, изопропил, бутил, н-пентил, н-гексил или н-децил являются особенно предпочтительными.

Циклоалкил предпочтительно имеет 3-7 атомов С и предпочтительно представляет собой циклопропил или циклобутил, а также предпочтительно циклопентил или циклогексил, а также циклогептил; циклопентил является особенно предпочтительным.

Алкенил представляет собой предпочтительно аллил, 2- или 3-бутенил, изобутенил, втор.бутенил; 4-пентенил, изопентенил или 5-гексенил являются более предпочтительным.

Алкилен является предпочтительно неразветвленным и предпочтительно представляет собой метилен или этилен, а также предпочтительно является пропиленом или бутиленом.

А' предпочтительно представляет собой метил, этил, пропил или бутил.

Hal предпочтительно представляет собой F, Cl или Br, а также I.

Радикалы R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными и предпочтительно находятся в 3-м или 4-м положении фенильного кольца. Они представляют собой, например, независимо друг от друга Н, гидроксил, -S-СН₃, -SO-СН₃, -SO₂-СН₃, F, Cl, Br или I или вместе являются метилендиокси. Предпочтительно однако, когда каждый из них представляет собой метил, этил, пропил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бензилокси, или также фтор-, дифтор- или трифторметокси, или 1-фтор-, 2-фтор-, 1,2-дифтор-, 2,2-дифтор-, 1,2,2-трифтор- или 2,2,2-трифторэтокси.

R¹ особенно предпочтительно представляет собой этокси, бензилокси, F, пропокси, или изопропокси, а также, дифторметокси; или циклоалкокси, например, циклопентокси.

R² особенно предпочтительно представляет собой метокси, этокси, F или этил, а также, дифторметокси; или циклоалкокси, например, циклопентокси.

R³ особенно предпочтительно представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет.бутил, изобутил, пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, трифторметил, гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопентилокси, амино, N-метиламино, N,N-диметиламино, N-этиламино, формиламино, ацетамидо, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, F, Cl, Br, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, пирролидино или пиперидино.

R³, R^3' независимо друг от друга особенно предпочтительно представляют собой Н, Hal или ОА, например, метокси или этокси.

Таким образом, изобретение относится, в частности, к таким соединениям формулы I, в которой, по крайней мере, один из упомянутых радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами от la до If, которые соответствуют формуле I, и где радикалы, не указанные более подробно, имеют значения, приведенные для формулы I, но где

для la R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой ОА, А, OAr или Hal;

для Ib R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой ОА, А, OAr или Hal,

R³ представляет собой Н, Hal или ОА;

для Ic R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой ОА, А, OAr или Hal,

R³ представляет собой Н, Hal или ОА,

R⁵ представляет собой А;

для Id R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой ОА, А, OAr или Hal,

R³ представляет собой Н, Hal или ОА,

R⁵ представляет собой А,

А представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов С;

для le R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой ОА, А, OAr или Hal,

R³, R^3' в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н,

Hal или ОА,

R⁵ представляет собой А,

А представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов С,

Ar представляет собой фенил;

для If R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой ОА, А, OAr или Hal,

R³, R^3' в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н,

Hal или ОА,

R⁵ представляет собой А,

А представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов С, которые могут быть замещены от 1 до 5 атомами F и/или Cl,

Ar представляет собой фенил;

и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, иными путями получают способами, которые известны сами по себе, как например, те, что описаны в литературе (например, в общеизвестных работах, таких, как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), а именно в условиях реакции, которые являются известными и приемлемыми для упомянутых реакций. В этом случае можно также использовать варианты, которые известны сами по себе, но не упомянуты в данной заявке более подробно.

Предпочтительно, когда соединения формулы I синтезируют, например, в соответствии со следующей схемой реакции:

Альтернативно, соединения формулы I синтезируют, например, в соответствии со следующей схемой реакции:

Соединения формулы I, в которой R⁴ представляет собой CN, могут быть предпочтительно получены путем реакции соединений формулы II с малодинитрилом в соответствии со способами, известными специалитсу в данной области.

Некоторые исходные материалы формулы II являются известными. Если они не известны, то они могут быть получены при помощи способов, которые известны сами по себе. Предпочтительно, соединения формулы II получают путем восстановления соответствующих нитросоединений в соответствии со способами, известными специалисту в данной области.

Нитрогруппы подвергают превращению, например, путем гидрирования на никеле Ренея или Pd-углероде в инертном растворителе, таком как метанол или этанол, в аминогруппы.

Кроме того, изобретение относится к промежуточным соединениям формулы I-I

в которой

R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н, ОН, OR⁵, -SR⁵, -SOR⁵, -SO₂R⁵ или Hal,

R¹ и R² вместе также представляют собой -ОСН₂О- или -ОСН₂СН₂О-,

R³, R^3' в каждом случае независимо друг от друга представляют собой R⁵, ОН,

OR⁵, NH₂, NHR⁵, NAA', NHCOR⁵, NHCOOR⁵, Hal, COOH, COOR⁵, CONH₂, CONHR⁵ или CONR⁵A',

R⁵ представляет собой А или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов С, которые могут быть замещены от 1 до 5 атомами F и/или Cl, или -(СН₂)_n-Ar,

Х представляет собой NO₂ или NH₂,

А, А' в каждом случае независимо друг от друга представляют собой алкил, имеющий от 1 до 10 атомов С или представляет собой алкенил, имеющий от 2 до 8 атомов С, которые могут быть замещены от раз 1 до 5 атомами F и/или Cl,

А и А' вместе представляют собой циклоалкил или циклоалкилен, имеющий от 3 до 7 атомов С, где одна СН₂-группа может быть заменена О, NH, NA, NCOA или NCOOA,

Ar представляет собой фенил,

n равен 0, 1 или 2,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I и их соли.

Предпочтительные значения заместителей являются такими, как это указано для соединений формулы I.

Соединения формулы I-I, в которой Х представляет собой нитро, могут быть предпочтительно получены путем реакции соединения формулы III

в которой R¹ и R² имеют значения, приведенные в пункте 1, с соединением формулы IV

в которой R³ и R^3' имеют значения, приведенные в пункте 1 и

L представляет собой Cl, Br, ОН или реактивную эстерифицированную группу ОН.

Если L представляет собой реактивную эстерифицированную группу ОН, предпочтительной является алкилсульфонилокси, имеющий 1-6 атомов С (предпочтительно метилсульфонилокси), или арилсульфонилокси, имеющий 6-10 атомов С (предпочтительно фенил- п-толилсульфонилокси, а также 2-нафталенсульфонилокси).

Более подробно, реакцию соединений формулы II с соединениями формулы III проводят в присутствии или при отсутствии инертного растворителя при температурах от приблизительно -20°С до приблизительно 150°С, предпочтительно от 20°С до 100°С.

Примерами приемлемых инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилен; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1, 2-дихлорэтан, тетрахлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие, как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет.бутанол; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диизопропил эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля (метилгликоль или этилгликоль), диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); дисульфид углерода; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.

Фармацевтические соли и другие формы

Описанные выше соединения в соответствии с данным изобретением могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, в объем данного изобретения также включены соединения в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые получают с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы I готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение формулы I содержит группу карбоновой кислоты, его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примеры таких оснований представляют собой гидроксиды щелочных металлов, включая гидрокисд калия, гидроксид натрия и гидрокисд лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как, пиперидин, диэтаноламин, и N-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединения формулы I. Для некоторых соединений формулы I алюминиевые соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалидами, такими как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид; другими минеральными кислотами, при этом образуются их соответствующие соли, такие как, сульфат, нитрат, фосфат, и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат, и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами, при этом образуются их соответствующие соли, такие как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др.

Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают, но не ограничены: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентапропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.

Кроме того, основные соли соединений в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничены, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочноземельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических основ, включают, но не ограничены, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионо-обменные смолы, например, аргинин, бетаин, каффеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, и трис-(гидроксиметил)-метиламин (трометамин).

Соединения в соответствии с данным изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как (С₁-С₄)алкилгалиды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет.бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди(С₁-С₄)алкил сульфат, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; (С₁₀-С₁₈)алкилгалиды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-(С₁-С₄)алкилгалиды, например, бензилхлорид и фенэтилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Среди указанных выше солей те, которые являются предпочтительными, включают, но не ограничены, ацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тломалат, тозилат и трометамин.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и изоляции свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания отличаются от своих соответствующих форм солей в некоторой степени своими определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.

Как было указано фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы и органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N, N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.

Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с настоящим изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и изоляции формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.

Многочисленные формы солей включены в объем настоящего изобретения, при этом соединения в соответствии с настоящим изобретением содержат более чем одну группу, способную к образованию таких фармацевтически приемлемых солей. Примеры многочисленных типичных форм солей включают, но не ограничены, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.

В свете описанного выше можно увидеть, что выражение «фармацевтически приемлемая соль», как такое, которое используется в контексте данной заявки, предназначено для обозначения активного ингредиента, который включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному ингредиенту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению с свободной формой указанного активного ингредиента, который использовался ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли упомянутого активного ингредиента может также изначально сообщать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному ингредиенту, которым он ранее не обладал, а также может даже позитивно влиять на фармакодинамику указанного активного ингредиента в отношении его терапевтической активности в организме.

Фармакокинетические свойства упомянутого активного ингредиента могут подвергаться благоприятному влиянию, например, способом, при котором указанный активный ингредиент транспортируется через клеточные мембраны, что, в свою очередь, может непосредственно и позитивно влиять на поглощение, распределение, биотрансформацию и выделение указанного активного ингредиента. Поскольку важным является способ введения фармацевтической композиции, а разнообразные анатомические, физиологические и патологические факторы могут иметь решающее влияние на биодоступность, то растворимость указанного активного ингредиента обычно зависит от характера его конкретной формы соли, которая используется. Кроме того, как может быть понятно среднему специалисту в данной области, водный раствор упомянутого активного ингредиента будет обеспечивать более быстрое поглощение указанного активного ингредиента в организме пациента, которого подвергают лечению, в то время, как липидные растворы и суспензии, так и твердые дозированные формы будут приводить к менее быстрому поглощению упомянутого активного ингредиента.

Пероральный путь введения активного ингредиента формулы I представляет собой наиболее предпочтительный путь введения по причине безопасности, доступности и экономии, однако поглощение такой пероральной дозированной формы может подвергаться вредному влиянию таких физических характеристик, как полярность, рвота, вызванная раздражимостью слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, разрушение пищеварительными ферментами и низкое значение рН, нерегулярное поглощение или продвижение в присутствии пищи или других лекарственных средств и переваривание ферментами слизистой оболочки, флора желудочно-кишечного тракта или печени. Определенная препаративная форма упомянутого активного ингредиента в различных фармацевтически приемлемых формах солей может быть эффективной в преодолении или устранении одной или более упомянутых выше проблем, связанных с поглощением пероральных дозированных форм.

Соединение формулы I, полученное в соответствии со способами, описанными в данной заявке, может быть отделено от реакционной смеси, в которой оно получено, любым из известных способов, известных химику, имеющему опыт получения органических соединений. Выделенное указанное соединение может быть очищено любыми известными способами. Могут использоваться разнообразные способы и методики для отделения и очистки, они включают, например, дистилляцию; перекристаллизацию; колоночную хроматографию; ионо-обменную хроматографию; хроматографию в геле; аффинную хроматографию; препаративную тонкослойную хроматографию и экстракцию растворителем.

Стереоизомеры

Соединение в соответствии с формулой I может быть таким, что составляющие его атомы способны ориентироваться в пространстве двумя или более различными способами, несмотря на то, что они обладают идентичным связями. Как следствие этого, указанное соединение существует в форме стереоизомеров. Цис-транс изомеризм не является единственным типом стереоизомеризма. В случае, если стереоизомеры не представляют собой зеркального отражения друг друга, они представляют собой энантиомеры, которые обладают хиральностью вследствие наличия в их структуре одного или более ассиметричных атомов углерода. Энантиомеры являются оптически активными и, таким образом, различаются между собой по причине того, что они вращают плоскость поляризации света в равной степени, но в противоположных напрвлениях.

В случае, когда в соединении формулы I присутствуют два или более ассиметричных атомов углерода, существуют две возможные конфигурации для каждого упомянутого атома углерода. В случае, когда присутствуют два ассиметричных атома углерода, например, существует четыре возможных стереоизомера. Кроме того, эти возможные стереоизомеры могут быть распределены по шесть возможных пар стереоизомеров, которые отличаются друг от друга. Для того чтобы пары молекул, имеющих более чем один ассиметричный углерод, были энантиомерами, они должны иметь различные конфигурации у каждого ассиметричного атома углерода. Те пары, которые не относятся к энантиомерам, имеют различное стереохимическое взаимоотношение, которое называется диастереомерным взаимоотношением. Стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, называются диастереоизомерами, они известны под более общим названием диастереомеры.

Все из этих хорошо известных аспектов стереохимии соединений формулы I рассматриваются как часть настоящего изобретения. В рамки настоящего изобретения, таким образом, включаются соединения формулы I, которые представляют собой стереоизомеры, а также тогда, когда они являются энантиомерами, индивидуальными энантиомерами, рацемическими смесями указанных энантиомеров, искусственными, то есть искусственно полученными смесями, имеющими определенные соотношения указанных энантиомеров, которые отличны от соотношений указанных энантиомеров, обнаруженных в рацемической смеси. В случае, если соединение формулы I включает стереоизомеры, которые представляют собой диастереомеры, в рамки указанного соединения включаются как индивидуальные диастереомеры, так и смеси любых двух или более указанных диастереомеров в любой их пропорции.

Например, в том случае, если присутствует единственный ассиметричный атом углерода в соединении формулы I, что приводит к образованию (-)(R) и (+)(S) энантиомеров соединения, объем притязаний указанного соединения включает все образуемые фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, пролекарственные формы и метаболиты соединения, которые являются терапевтически активными и полезными для лечения или предотвращения заболеваний и состояний, описанных в данной заявке ниже. В случае, если соединение формулы I существует в виде (-)(R) и (+)(S) энантиомеров, то в объем указанного соединения также включается отдельно (+)(S) энантиомер, или отдельно (-)(R) энантиомер, когда вся, существенно вся или преимущественная часть терапевтической активности принадлежит только одному из указанных энантиомеров и/или нежелательные побочные эффекты принадлежат только одному из указанных энантиомеров. В случае, если нет существенного различия между биологическими активностями обоих энантиомеров, в объем указанного соединения формулы I также включаются (+)(S) энантиомер и (-)(R) энантиомер, которые вместе присутствуют в виде рацемической смеси или в виде нерацемической смеси при их любом количественном соотношении.

Например, особые биологические активности и/или физические и химические свойства пары или группы энантиомеров соединения формулы I, если таковые существуют, могут проявляться при использовании указанных энантиомеров в определенных соотношениях для создания конечного терапевтического продукта. Например, в случае, когда существует пара энантиомеров, они могут использоваться в соотношениях, таких как 90% (R) -10% (S); 80% (R) -20% (S); 70% (R) -30% (S); 60% (R) -40% (S); 50% (R) -50% (S); 40% (R)- 60% (S); 30% (R) -70% (S); 20% (R) -80% (S); и 10% (R) -90% (S). После оценки свойств различных энантиомеров соединения формулы I, если такие существуют, количественное значение одного или более указанных энантиомеров с определенными желаемыми свойствами, которые будут составлять конечный терапевтический продукт, может быть определено непосредственным способом.

Изотопы

Далее в объеме соединения формулы I также рассматриваются его изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I является идентичной указанному соединению, за исключением того факта, что один или более атомов указанного соединения были замещены атомом или атомами, которые имеют атомную массу или атомное число, отличное от атомной массы или атомного числа упомянутого атома, которое обычно существует в природе. Примеры изотопов, которые являются легко доступными коммерчески и которые могут быть введены в соединение формулы I в соответствии с хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, ²Н, ³H, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸О, ¹⁷О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶CI, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарственная форма или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или более указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов, также входят в объем настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I может использоваться в ряде способов. Например, меченное изотопами соединение формулы I, например, в которое введен радиоактивный изотоп, такой, как ³Н или ¹⁴С, будут полезными в анализах по исследованию лекарственного средства и/или по распределению субстрата в ткани. Такие радиоактивные изотопы, например, тритий, ³Н и углерод-14, ¹⁴С, являются особенно предпочтительными для облегчения процесса приготовления и высокой способности к выявлению. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия, ²Н, в соединение формулы I, будет обеспечивать терапевтические преимущества, осно