Соединения конденсированного фурана

Соединения конденсированного фурана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению конденсированного фурана, полезного в качестве лекарственного препарата, особенно в качестве ингибитора фактора Х активации коагуляции крови или его фармацевтически приемлемых солей.

Уровень техники

В последние годы, из-за европеизации жизненной традиции и старения населения, год от года увеличивается количество тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, церебральный инфаркт и периферический артериальный тромбоз, при этом социальная важность лечения указанных заболеваний все более и более повышается. Среди методов терапевтического лечения тромбоэмболических заболеваний, антикоагулянтная терапия, так же как фибринолитическая терапия и антитромбоцитарная терапия, принимает участие в лечении и профилактике тромбоза (Sogorinsho 41: 2141-2145, 1989). В частности, устойчивая безопасность длительного применения, так же как надежная и подходящая экспрессия антикоагулянтной активности являются существенными при профилактике тромбоза. Производное кумарина, особенно варфарин калия часто используют во всем мире как единственное антикоагулирующее средство перорального введения. Однако вследствие характеристик, возникающих из механизма его действия, требуется длительное время, пока проявится эффективность лекарственного средства, которое к тому же имеет очень длинный период полураспада в крови, хотя диапазон концентрации для экспрессии эффективности лекарственного средства относительно узок и также имеются значительные различия в эффективной дозе среди различных больных. По этим причинам антикоагулянтная способность может с трудом контролироваться (Journal Clinical Pharmacology, 1992, vol.32, pp.196-209; NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 1991, vol.324, no.26, pp.1865-1875). Кроме того, имеются неблагоприятные побочные реакции, вызванные лекарственным средством, такие как опасность кровоизлияния, тошнота, рвота, понос, выпадение волос, и так далее, и, поэтому клиническое применение указанного лекарственного средства является очень сложным и требуется развитие антикоагулянтных средств, которые являются полезными и легкими в обращении.

Увеличение способности крови к свертыванию является одним из значительных причинных факторов нестабильной стенокардии, ишемического инсульта, инфаркта миокарда, инфаркта легкого, эмболии легких, болезни Бюргера, глубокого тромбоза вены, синдрома диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, тромбогенеза, возникающего после искусственного смещения сердечного клапана, 85реокклюзии, после реконструкции кровообращения и тромбогенеза во время искусственного кровообращения и так далее. Поэтому, было бы желательным иметь отдельный антикоагулянт, который демонстрирует хорошую реакцию на вводимую дозу лекарственного средства и имеет низкий уровень риска кровотечения с небольшими побочными эффектами при пероральном введении (Thrombosis Research, 1992, vol.68, pp.507-512).

Тромбин участвует не только в процессе превращения фибриногена в фибрин, который является конечной стадией коагуляционного каскада, но также демонстрирует высокую степень активации и агрегации тромбоцитов крови (Matsuo, О., "t-PA и Pro-UK", Gakusaikikaku, 1986, pp.5-40) и его ингибитор долго был центром исследования антикоагулянтов, как направление целевого развития новых препаратов. Однако, ингибитор тромбина демонстрирует низкую биодоступность при пероральном введении, а также имеет недостатки, касающиеся безопасности, такие как тенденция кровоизлияния в качестве одного из побочных эффектов (Biomedica Biochimica Acta, 1985, Vol.44, p.1201-1210), и к настоящему времени не разработано никаких коммерчески доступных ингибиторов тромбина, которые могли бы вводиться перорально.

Фактор Х активации коагуляции крови является ключевым ферментом, локализованным в положении общего пути обоих внешних и внутренних реакций коагуляционного каскада. Фактор Ха расположен выше тромбина в коагуляционном каскаде. В связи с этим, ингибирование фактора Ха является возможно более эффективным и специфическим в системе ингибирования коагуляции по сравнению с ингибированием тромбина (Thrombosis Research, 1980, Vol.19, pp.339-349).

Таким образом, вещество, которое ингибирует фактор коагуляции крови Ха и показывает определенную энзимную селективность и высокую биодоступность, как ожидается, осуществит контроль антикоагулирующей активности в течение длительного периода времени и сможет экспрессировать превосходный терапевтический эффект при пероральном введении по сравнению с существующими антикоагулянтами. Соответственно, настоятельно требуется разработка нового ингибитора фактора Х активации коагуляции крови (FXa ингибитор), который может быть введен перорально.

Примеры известных соединений, оказывающих ингибирующий эффект на фактор Х активации коагуляции крови, включают производные тиобензамида, которые являются полезными при профилактике или лечении тромбозов (WO 99/42439).

Следующие бензофурановые соединения также известны (Indian Journal Heterocyclic Chemistry, 1994, Vol.3, pp.3247-3252), но указанный источник не упоминает об ингибирующем эффекте соединений на фактор Х активации коагуляции крови.

Также известны конденсированные бициклические амидные производные формулы:

которые обладают активностью подавления роста активированных лимфоцитов и являются полезными в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний (WO 02/12189). Однако WO 02/12189 также не упоминает о ингибирующем воздействии на фактор Х активации коагуляции крови. В статье раскрыты соединения, имеющие конденсированное кольцо пиридина и фурана, которое является дизамещеным амидной и карбамоильной группами; однако, указанные соединения все имеют бензольное кольцо на атоме азота карбамоильной группы, и это бензольное кольцо одновременно замещено с помощью Х и Y.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новые конденсировнные соединения фурана или его фармацевтически приемлемые соли, обладающие превосходным ингибирующим эффектом на фактор Х активации коагуляции крови.

Было изучено и найдено, что конденсированное соединение фурана формулы, представленной ниже, имеет превосходный ингибирующий эффект на фактор Х активации коагуляции крови, что составляет предмет изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение заключается в следующем:

1. Конденсированное соединение фурана формулы (I):

где кольцо: представляет собой

или

Кольцо Х представляет собой:

или

Y представляет собой необязательно замещенную аминогруппу; необязательно замещенный циклоалкил; необязательно замещенный арил; необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу; или необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу;

А представляет собой простую связь; алкилен, необязательно замещенный с помощью оксо; алкенилен; алкенилиден; или атом кислорода;

R^1A, R^1B являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород; галоген; алкил; галогеналкил; алкокси; циано; нитро; или необязательно замещенную аминогруппу;

R^1C представляет собой водород, алкил или галоген;

R^2A, R^2B являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород; галоген; необязательно замещенный алкил; необязательно замещенный алкокси; необязательно замещенную аминогруппу; нитро; циано; гидрокси; карбокси; необязательно замещенный алкоксикарбонил; необязательно замещенный карбамоил; карбонил, замещенный с помощью необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы; необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу; арил; или необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу;

R³ представляет собой водород или алкил; и

R⁴ представляет собой водород или алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Конденсированное соединение фурана в соответствии с пунктом 1, где кольцо:

представляет собой

или

где символы являются теми же самыми, как определено в пункте 1, указанном выше.

3. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с пунктами 1 или 2, где кольцо:

представляет собой

или

где символы являются теми же самыми, как определено в пункте 1, указанном выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 3, где

Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 4, указанных выше, где заместитель в определении "необязательно замещенный циклоалкил" для Y представляет собой группу, выбранную из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного карбамоила; карбонила, замещеного с помощью необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы; необязательно замещенной аминогруппы; и необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 5, указанных выше, где заместитель в определении "необязательно замещенный циклоалкил" для Y представляет собой группу, выбранную из: (1) аминогруппы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из необязательно замещенного ацила, алкоксикарбонила и необязательно замещенного алкила; (2) аминоалкила, необязательно замещенного с помощью группы, выбранной из необязательно замещенного ацила и необязательно замещенного алкила; (3) карбамоила, необязательно замещенного с помощью необязательно замещенного алкила; (4) карбонила, замещенного с помощью насыщенной гетероциклической группы; и (5) необязательно замещенной насыщенной гетероциклической группы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с пунктами 5 или 6, указанных выше, где насыщенная гетероциклическая группа представляет собой от 4- до 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атом азота, атома кислорода и атома серы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 5 по 7, где насыщенная гетероциклическая группа представляет собой группу, выбранную из имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидила, пиперидино, пиперазинила, морфолинила, морфолино, тиоморфолинила, тиоморфолино, гомопиперазинила, гомопиперидила, гомопиперидино и пирролидинила,

или их фармацевтически приемлемой соли.

9. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 6, указанных выше, где заместитель в определении "необязательно замещенный циклоалкил" для Y представляет собой: (1) аминогруппу, необязательно замещенную с помощью группы, выбранной из ацила, алкоксикарбонила, алкила, аминоалкила, алкилзамещенного аминоалкила, алкоксикарбониламиноалкила и ациламиноалкила; (2) алкил, замещенный с помощью аминогруппы, необязательно замещенной с помощью алкила; (3) карбамоила, необязательно моно- или дизамещеный с помощью алкила или аминоалкила, которые могут быть замещены с помощью алкила; (4) группу, выбранную из пирролидинилкарбонила, пиперидилакарбонила, пиперазинилкарбонила, морфолинокарбонила, гомопиперидилкарбонила и гомопиперазинилкарбонила; или (5) насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, необязательно замещенного с помощью оксо, пиперидила, необязательно замещенного с помощью оксо, пиперазинила, необязательно замещенного с помощью оксо, морфолино, необязательно замещенного с помощью оксо, гомопиперидила, необязательно замещенного с помощью оксо, и гомопиперазинила, необязательно замещенного с помощью оксо,

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 6, указанных выше, где заместитель в определении "необязательно замещенный циклоалкил" для Y, представляет собой пирролидинил, необязательно замещенный с помощью оксо; морфолино, необязательно замещенный с помощью оксо; диалкилкарбамоил; пирролидинилкарбонил; амино, который является дизамещеным с помощью алкила и ациламиноалкила; или диалкиламино,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 3, как указано выше, где Y представляет собой арил или ненасыщенную гетероциклическую группу, замещенную с помощью необязательно замещенного карбамоила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 11, указанных выше, где А представляет собой простую связь или метилен,

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 4, указанных выше, где А представляет собой простую связь или метилен, и Y представляет собой ненасыщенную гетероциклическую группу или насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью алкила,

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 3, указанных выше, где А представляет собой тетраметилен, и Y представляет собой необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 14, указанных выше, где R^1A, R^1B являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, галоген, или алкил или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 15, указанных выше, где R^2A, R^2B являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород; галоген; необязательно замещенный алкил; необязательно замещенный алкокси; необязательно замещенную аминогруппу; циано; карбокси; алкоксикарбонил; необязательно замещенный карбамоил; карбонил, замещенный с помощью насыщенной гетероциклической группы; или насыщенную гетероциклическую группу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с п.16, указанным выше, где насыщенная гетероциклическая группа представляет собой от 4- до 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 17, указанных выше, где R^2A, R^2B являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, фтор, хлор, бром, метил, гидроксиметил, метокси, амино, метилсульфониламино, ацетиламино, трет-бутоксикарбониламино, диметиламино, циано, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси, диметилкарбамоил, N-метил-N-(2-метоксиэтил)карбамоил, пирролидинил, пирролидинилкарбонил, морфолинокарбонил или морфолино,

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 18, указанных выше, где R³ представляет собой водород,

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 19, указанных выше, где R⁴ представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1 по 20, указанных выше, где кольцо Х представляет собой

или

где символы являются теми, как определено в пункте 1, указанном выше,

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с пунктом 21, указанным выше, где кольцо Х представляет собой

или

где символы являются теми, как определено в пункте 1, указанном выше,

или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Конденсированное соединение фурана, в соответствии с любым одним из пунктов с 1-22, указанных выше, которое выбрано из следующих соединений:

(1) 5-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(2) 6-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(3) N-(4-хлорфенил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(4) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-[(метилсульфонил)амино]-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(5) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,

(6) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-ил-циклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,

(7) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(гидроксиметил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(8) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метокси-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(9) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-ил-циклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(10) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метокси-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(11) N-(4-хлорфенил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(12) 5-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(13) 5-(ацетиламино)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(14) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(15) 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(16) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(17) N²-(5-хлорпиридин-2-ил)-N⁵,N⁵-диметил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,

(18) 5-(ацетиламино)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(19) трет-бутил (2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-6-ил)-карбамата,

(20) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-[(метилсульфонил)амино]-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(21) N-(4-хлорфенил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(22) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(1-пиридин-4-илпиперидин-4-ил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(23) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(24) трет-бутил [2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-6-ил]карбамата,

(25) 6-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(26) 6-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(27) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,

(28) N²-(5-хлорпиридин-2-ил)-N⁵,N⁵-диметил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,

(29) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(морфолин-4-илкарбонил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(30) трет-бутил (2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-карбамата,

(31) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(32) метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

(33) 5-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(34) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-[(метилсульфонил)амино]-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(35) N-(4-хлорфенил)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]-карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(36) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циано-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(37) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-фтор-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(38) N²-(5-хлорпиридин-2-ил)-N⁵-(2-метоксиэтил)-N⁵-метил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,

(39) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(40) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(41) трет-бутил [2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил]карбамата,

(42) 5-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(43) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(морфолин-4-илкарбонил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(44) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-метоксифуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(45) 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(46) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,

(47) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циано-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(48) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циано-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(49) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(гидроксиметил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(50) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метокси-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(51) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(52) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(53) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-метилфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(54) 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(55) N²-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-N⁵,N⁵-диметилфуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,

(56) Метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

(57) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(58) 5-амино-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(59) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(60) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[5-(3-оксоморфолин-4-ил)пентаноил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,

(61) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(62) 6-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(63) 5-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(64) N²-(5-хлорпиридин-2-ил)-N⁵,N⁵-диметил-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,

(65) 6-(ацетиламино)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(66) трет-бутил [2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-6-ил]карбамата,

(67) 6-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(68) N-(4-метилфенил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(69) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты,

(70) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-{[5-(3-оксоморфолин-4-ил)пентаноил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(71) 5-(ацетиламино)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(72) N-(4-хлорфенил)-3-{[(транс-4-морфолин-4-илциклогексил)-карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(73) 5-бром-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(74) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)фуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида,

(75) 3-[({транс-4-[[3-(ацетиламино)пропил](метил)амино]-циклогексил}карбонил)амино]-N-(5-хлорпиридин-2-ил)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(76) транс-N'-(2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}фуро[3,2-b]пиридин-3-ил)-N,N-диметилциклогексан-1,4-дикарбоксамида,

(77) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(пирролидин-1-ил-карбонил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(78) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-[({транс-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}карбонил)амино]фуро[3,2-b]-пиридин-5-карбоновой кислоты,

(79) метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(пирролидин-1-илкарбонил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]-пиридин-5-карбоновую кислоту,

(80) метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-[({транс-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}карбонил)амино]фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

(81) 2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(пирролидин-1-илкарбонил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,

(82) N²-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-[({транс-4-[(диметиламино)-карбонил]циклогексил}карбонил)амино]-N⁵-(2-метоксиэтил)-N⁵-метилфуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,

(83) N²-(5-хлорпиридин-2-ил)-N⁵-(2-метоксиэтил)-N⁵-метил-3-({[транс-4-(пирролидин-1-илкарбонил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,

(84) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-пирролидин-1-ил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(85) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(86) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)-5-пирролидин-1-илфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(87) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(диметиламино)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(88) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(89) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтокси)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,

(90) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(91) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(пирролидин-1-илкарбонил)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(92) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтокси)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,

(93) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метокси-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,

(94) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-пирролидин-1-илфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(95) N²-(5-хлорпиридин-2-ил)-N⁵-(2-метоксиэтил)-N⁵-метил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2,5-дикарбоксамида,

(96) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,

(97) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(диметиламино)-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(98) N-1Н-индол-6-ил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(99) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метокси-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,

(100) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)-5-пирролидин-1-илфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(101) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-изопропокси-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(102) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-изопропокси-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(103) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбонил}амино)-5-(2-метоксиэтокси)-фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(104) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-морфолин-4-ил-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(105) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(диметиламино)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(106) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-морфолин-4-илфуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(107) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(2-метоксиэтокси)-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(108) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(диметиламино)-3-({[транс-4-(диметиламино)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(109) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(диметиламино)-циклогексил]карбонил}амино)-5-изопропоксифуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(110) N-1Н-индол-6-ил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида,

(111) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-циано-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,

(112) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метил-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,

(113) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-циано-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,

(114) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метил-3-({[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида,

(115) 4-хлор-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-({[транс-4-(3-оксоморфолин-4-ил)циклогексил]карбонил}амино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида и

(116) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-4-метил-3-{[(транс-4-пирролидин-1-илциклогексил)карбонил]амино}фуро{3,2-с]пиридин-2-карбоксамид

или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение формулы (II):

где символы являются теми, как определено в пункте 1, указанном выше, или его соль.

25. Соединение формулы (VI):

где символы являются теми, как определено в пункте 1, указанном выше, или его соль.

26. Соединение формулы (IV):

где R представляет собой водород, С_1-4 алкил или карбоксизащитную группу, а другие символы являются теми, как как определено в пункте 1, указанном выше, или его соль.

27. Соединение формулы (IX):

где R представляет собой водород, С_1-4 алкил или карбоксизащитную группу, а другие символы являются теми, как определено в пункте 1, указанном выше, или его соль.

Настоящее изобретение также охватывает следующие изобретения.

28. Лекарственный препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

29. Ингибитор фактора Х активации коагуляции крови, который содержит в виде активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

30. Ингибитор фактора Х активации коагуляции крови в соответствии с пунктом 29, указанным выше, которое представляет собой лекарственный препарат для профилактики или лечения заболевания, вызванного тромбом и/или эмболом.

31. Ингибитор фактора Х активации коагуляции крови в соответствии с пунктом 30, указанным выше, где заболевание, вызванное тромбом и/или эмболом, выбрано из грудной стабильной стенокардии, грудной нестабильной стенокардии, тромбоза сосудов головного мозга, ишемического инсульта, церебральной эмболии, преходящего ишемического нарушения (TIA), ишемической церебрально-васкулярной болезни, такой как церебрально-васкулярный спазм, вызванный после субарахноидального кровоизлияния, ишемического заболевания сердца, вызванного тромбогенезом коронарной артерии, застойной хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, острого инфаркта миокарда, инфаркта легкого, легочной эмболии, легочных сосудистых нарушений, синдрома эконом-класса, заболевания почек (диабетическое заболевание почек, хронический гломерулонефрит, нефропатия IgA, и так далее), тромбогенеза с атеросклерозом, периферической артериальной окклюзии, периферической венозной окклюзии, болезнью Бюргера, глубокого тромбоза вены, диссеминированного внутрисосудистого свертывания (DIC), тромбогенеза, после имплантации синтетического сосудистого протеза или замены искусственного сердечного клапана или сустава, неустойчивой хромоты, тромбогенеза и переокклюзии, заболевания после реконструкции кровообращен