Замещенные дикетопиперазины как антагонисты окситоцина

Замещенные дикетопиперазины как антагонисты окситоцина

Реферат

Данное изобретение касается применения класса производных дикетопиперазина в качестве эффективных и селективных антагонистов окситоцина, новых соединений этого класса и способов их получения.

Патент США 5817751 раскрывает комбинаторные и твердофазные способы синтеза разнообразных производных дикетопиперазина и применения данных способов для создания библиотек разнообразных производных дикетопиперазина.

WO 99/47549 описывает производные дикетопиперазина, включая производные 3-бензил-2,5-дикетопиперазина, в качестве ингибиторов фруктозы 1,6-бисфосфата (FBP-аза).

WO 99/38844 описывает способ получения N-[(алифатический или ароматический)карбонил]-2-аминоацетамидных соединений и их циклизации с получением среди прочего производных дикетопиперазина.

WO 99/37304 описывает оксагетероциклильные соединения, включая оксапиперазинильные соединения, которые ингибируют фактор Ха.

Гормон окситоцин является эффективным агентом сокращения матки и используется для вызова или усиления родовой деятельности. Также плотность окситоциновых рецепторов матки существенно увеличивается, >100-кратно, во время беременности и пиков родов (преждевременных или своевременных). Преждевременное рождение/роды (от 24 до 37 недель) дают примерно 60% смертность/болезненность детей, и, таким образом, соединение, которое ингибирует активность окситоцина матки, например, антагонист окситоцина, должно быть полезно для профилактики или контроля преждевременных родов.

Авторы обнаружили класс производных дикетопиперазина, которые демонстрируют особо полезный уровень активности как селективные антагонисты окситоциновых рецепторов.

Таким образом, настоящее изобретение касается способа лечения или профилактики заболеваний или состояний, опосредованных действием окситоцина, который включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I)

и/или его физиологически приемлемого производного, где

R₁ обозначает арил(С_1-4)алкил или 5-7-членную циклоалкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими гидроксильными группами, которая сконденсирована с необязательно замещенным бензольным кольцом;

R₂ обозначает С_1-6алкил (необязательно замещенный С_1-2алкокси, С_1-2алкилтио, ди(С_1-2алкил)амино или С_3-6циклоалкильной группой), или С_3-6циклоалкил, или 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из O, S или N, причем атом азота несет атом водорода или метильную или этильную группу;

R₃ обозначает необязательно замещенный фенил, 5- или 6-членную гетероарильную группу или конденсированную бициклическую кольцевую систему, содержащую 9-10 кольцевых членов, которая может представлять собой карбоциклическую группу или может содержать до 3 гетероатомов, выбранных из O, S или N, и одно из конденсированных колец является бензолом;

R₄ обозначает ОН или ОС_1-4алкил (необязательно замещенный С_1-4алкилкарбонилокси) или NR₅R₆;

R₅ обозначает водород, С_1-6алкил (необязательно замещенный С_1-4алкокси) или С_3-7циклоалкил;

R₆ обозначает водород, метил, С_1-4алкокси, С_3-7циклоалкил, C_1-4алкил [необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из карбоксила, C_1-4 алкилсульфонила или C_1-4алкоксикарбонила], C_2-4 алкил [необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4алкокси или NR₇R₈, где R₇ и R₈ независимо представляют водород или C_1-4 алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N (и указанная гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 группами, выбранными из C_1-3алкила, гидрокси, C_1-3алкокси (необязательно замещенного C_3-6циклоалкилом или необязательно замещенного фенилом), C_3-6циклоалкила или NR_cR_d, где R_c и R_d каждый независимо представляет группу, выбранную из С_1-3алкила (необязательно замещенного С_3-6циклоалкилом или необязательно замещенного фенилом) или С_3-6циклоалкила)] или R₆ обозначает фенильную или бензильную группу (необязательно замещенную одной или несколькими метокси- или бензилоксигруппами), или необязательно замещенную гетероарилметильную группу или гетероарильную группу, или С_3-7циклоалкил, или группу CH₂CONR₉R₁₀, где R₉ обозначает водород или C_1-4 алкил, R₁₀ обозначает водород, С_1-4алкил, необязательно замещенный 5- или 6-членной гетероарильной группой, или R₉, R₁₀ и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, и где 6-членная гетероциклическая группа может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота, и дополнительный атом азота либо несет атом водорода, либо C_1-4 алкильную или C_1-4алканоильную группу; или R₅ И R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, гетероцикл которого может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и где атом серы может быть в окисленном виде, например, SO₂ и дополнительный атом азота либо несет атом водорода, или C_1-4алкильную или C_1-4алканоильную группу, или C_1-4алкилсульфонильную группу, или C_1-3алкоксиC_2-4алкил [указанные гетероциклические группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена или группой, выбранной из C_1-3алкила, гидрокси, оксо, С_3-6циклоалкила или NR_eR_f, где R_е и R_f каждый независимо представляет группу, выбранную из С_1-3алкила (необязательно замещенного С_3-6циклоалкилом или необязательно замещенного фенилом) или С_3-6циклоалкила].

Данное изобретение касается также новых соединений формулы (I). Особо полезный класс соединений формулы (I) представляют соединения, в которых R₁ обозначает 2-инданил, необязательно замещенный гидроксилом, и особенно 2-инданильную группу, и R₂, R₃ и R₄ имеют значения, определенные выше, и/или их физиологически приемлемые производные. Еще один полезный класс соединений формулы (I) представляют соединения, в которых R₁ обозначает 2-енетил, и R₂, R₃ и R₄ имеют значения, определенные выше, и/или их физиологически приемлемые производные.

Соединения формулы (I) содержат, по меньшей мере, три центра асимметрии, а именно, атомы углерода, несущие заместители R₁, R₂ и R₃, соответственно, и следует понимать, что формула (I) включает все возможные стереоизомеры и их смеси. Заместитель R₃ может существовать более чем в одной таутомерной форме, и следует понимать, что формула (I) включает все возможные таутомерные формы и их смеси.

Соединения формулы (I), в которых, по меньшей мере, одна из групп R₁, R₂, R₃ или R₄ содержит основную или кислотную группировку, могут образовывать соли с физиологически приемлемыми кислотами или основаниями, и ссылка здесь на соединения формулы (I) включает такие соли.

Используемые здесь термины "физиологически приемлемое производное" или "фармацевтически приемлемое производное", обозначают любую фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, например, сложный эфир или карбамат, или соль или сольват такого пролекарства соединения формулы (I), который после введения реципиенту способен обеспечить (прямо или косвенно) соединение формулы (I), или его активный метаболит или остаток. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми производными являются соли и сольваты.

Используемый здесь термин "пролекарство" обозначает соединение, которое превращается в организме, например, путем гидролиза в крови, в свою активную форму, которая обладает лекарственными эффектами. Фармацевтически приемлемые пролекарства описаны в работах T. Higuchi и V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association и Pergamon Press, 1987, которые обе включены здесь в виде ссылок. Сложные эфиры могут быть сами активны и/или гидролизоваться в in vivo условиях в организме человека. Подходящие фармацевтически приемлемые in vivo гидролизуемые сложноэфирные группы включают группы, которые легко разрушаются в организме человека, образуя исходную кислоту или ее соль. Примеры таких сложных эфиров включают алкиловые и 1-(ацетилокси)этиловые эфиры.

Термин "алкил" как группа или часть группы обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил или гексил.

Термин "С_3-6циклоалкил" как группа или часть группы включает циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы. Термин "С_3-7циклоалкил" включает также циклогептил.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Если не указано иначе, термин "необязательно замещенный фенил" обозначает фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из галогена, гидрокси, С_1-4алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, или NR_gR_h [где R_g обозначает водород или С_1-4алкил, R_h обозначает водород, С_1-4алкил, или R_g иR_h вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое является насыщенным и может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы]), С_1-4алкилсульфонила, карбоксила, С_1-4алкоксикарбонила, ди(С_1-4алкил)аминокарбонилокси, С_1-4алкокси (необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, амино, С_1-4алкиламино или ди(С_1-4алкил)амино), фенила (необязательно замещенного галогеном или алкиламиносульфонилом), С_1-4алкокси, или NR_aR_b [где R_a обозначает водород или С_1-4алкил, R_b обозначает водород, С_1-4алкил, С_1-4алканоил или С_1-4алкилсульфонил, или R_a иR_b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое является насыщенным и может быть замещено гидроксилом или 1 или 2 С_1-4алкильными группами, или может быть спироконденсировано с диоксалановым кольцом, или может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и может быть замещено 1 или 2 С_1-4алкильными группами, или данное кольцо является ненасыщенным и содержит 1-3 дополнительных атома азота], 5- или 6-членной гетероарильной группы, необязательно N-замещенной аминокарбонильной группы или аминосульфонильной группы (в которой заместителями могут быть 1 или 2 С_1-4алкильные группы) или дигидроксиборильной группы).

Выражение "5-членный гетероарил" обозначает 5-членное кольцо, которое содержит гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота и которое может также содержать от 1 до 3 дополнительных атомов азота, и группы которого могут быть замещены 1 или несколькими группами, выбранными из галогена, трифторметильной, С_1-4алкильной, циклоалкильной, гетероарильной, насыщенной гетероциклической или фенильной группы. Примеры таких 5-членных гетероарильных групп включают фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил или тетразолил, и данные гетероциклы могут быть замещены, как описано выше.

Выражение "6-членная гетероарильная группа" обозначает 6-членное ненасыщенное кольцо, которое содержит от 1 до 3 атомов азота и которое может быть замещено 1-3 С_1-4алкильными группами, или трифторметильными, или алкоксигруппами. Примеры таких групп включают пиридил, метилпиридил, трифторметилпиридил, пиримидинил и тиазинил.

Если R₃ обозначает 5- или 6-членную гетероарильную группу, то она связана с остатком молекулы через атом углерода в кольце.

Если R₃ обозначает конденсированную бициклическую карбоциклическую систему, то она может представлять, например, нафтильную, тетрагидронафтильную, инданильную или инденильную группу.

Если R₃ обозначает конденсированную бициклическую систему, содержащую до 3 гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными, то обычно она представляет 6,5- или 6,6-кольцевую систему, в которой гетероцикл может быть частично насыщенным, или вместе с бензольным кольцом, с которым она конденсирована, образуют гетероарильную группу, и гетероцикл может быть замещен 1 или 2 группами, выбранными из С_1-4алкила, или галогена, или галогеналкила, и может содержать карбонильную группу. Указанная группа R₃ может быть связана с остатком молекулы через атом углерода в бензольном кольце или атом углерода в гетероциклической группе.

Если R₃ обозначает конденсированную 6,6-гетероарильную группу, то гетерокольцо содержит 1-3 атома азота и примеры таких гетероарильных групп включают хинолинил, изохинолинил, фталазинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,2,3-ензотриазинил или 1,2,4-бензотриазинил.

Если R₃ обозначает 6,5-бициклическую гетероарильную группу, то 5-членный гетероцикл содержит гетероатом, выбранный из O, S или N, и, кроме того, может содержать еще 1 или 2 атома азота, и гетероциклическое кольцо также может быть замещено 1 или 2 С_1-4алкилами, или галогенами, или галогеналкилами, или может содержать карбонильную группу. Примеры таких 6,5-бициклических гетероарильных групп включают бензофуранил, бензотиенил, индолил, бензооксадиазолил, бензотиадиазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензимидазолил, индазолил или бензотриазолил, и данные группы могут быть замещены, как описано выше.

Если R₃ обозначает 6,6- или 6,5-бициклическую гетероциклическую группу, и гетероцикл является частично насыщенным, он может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранные из O, S или N. Примеры таких групп включают индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, 1,3-ензодиоксолил, бензопирролил, 1,3-бензодитиолил, 1,4-ензодиоксанил, фталил, тиофталил, хроманил или хроменил, и группы могут быть замещены одним или несколькими галогенами или С_1-4алкильными группами, галогеналкилами, или могут содержать карбонильную группу.

Если R₃ обозначает конденсированный бициклический гетероарил, связанный через бензольное кольцо, то подходящие примеры таких групп включают 6-хинолинил, 4-изоиндолинил, 4-(N-етилизоиндолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, 2-метилбензооксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил и 1-етилбензотриазолил.

Если R₃ обозначает конденсированную бициклическую гетероарильную группу, связанную через гетероарильное кольцо, то она может представлять, например, 2-бензофуранил, 2-бензотиенил или 2-N-метилиндолильную группу.

Если R₃ обозначает 6,6- или 6,5-гетероциклическую группу, в которой гетероцикл является частично насыщенным, то он обычно связан через бензольное кольцо, и подходящие примеры включают дигидробензофуран, дигидробензопиррол, 1,3-бензодиоксолил, 2,2-ифторо-1,3-бензодиоксолил и 1,4-бензодиоксанил.

Если R₃ обозначает замещенную фенильную группу, то указанная группа обычно несет от 1 до 3 заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из фтора, хлора, брома, С_1-3алкила (метил), С_1-3галогеналкила (трифторметил), С_1-3алкокси (метокси, этокси), галогеналкокси (трифторметокси), аминоэтокси, например, диметиламиноэтокси, С_1-3алкоксикарбонила, карбокси, гидрокси, фенила или фенила, замещенного галогеном или алкиламиносульфонилом, NR_aR_b [где R_a обозначает водород или С_1-2алкил, и R_b обозначает С_1-2алкил, С_1-4алканоил, С_1-4алкилсульфонил, С_1-3алкиламинокарбонил] или NR_aR_b обозначает пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, которое может быть замещено С_1-2алкилом, гидроксилом или 2,2-1,3-диоксолановой группой, или NR_aR_b обозначает морфолино- или пиперазиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 С_1-2алкильными группами, или NR_aR_b обозначает 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота (такую как 1-имидазолильный, 1,2-пиразолильный, 1,2,3-триазолильный или 1,2,4-триазолильный заместитель), С_1-3алкилсульфонил, С_1-3алкиламинокарбонил, С_1-3алкиламиносульфонил, дигидроксиборил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота и которая связана с фенильной группой через атом углерода в гетероарильной группе (например, пиридиле, пиразолиле, имидазолиле или тетразол-5-иле), указанные гетероарильные группы могут быть замещены 1 или несколькими С_1-4алкильными группами.

Примеры подходящих групп R₃, где R₃ обозначает необязательно замещенный фенил, включают фенил, галогенфенил, такой как 2-торфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 4-бромфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил или 2,4,6-трифторфенил, 2-фтор-4,5-диметоксифенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 4-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 2-фтор-4-гидроксифенил, 2-фтор-4-диметиламинометилфенил, 2-фтор-4-гидроксиметилфенил, 3-фтор-4-(4-морфолино)фенил,

3-фтор-4-карбоксиметилоксифенил,

3-фтор-4-трет-бутилоксикарбонилметилоксифенил, 3-фтор-4-диметиламинокарбонилоксифенил, 3-хлор-4-трифторметоксифенил, 2,3-дифторо-4-метилфенил, 4-трифторметоксифенил,

4-трифторметилфенил, 4-гидроксифенил, 4-метоксифенил,

4-метоксикарбонилфенил, 3-метоксикарбонилфенил,

4-метилсульфонилфенил, 4-метиламинокарбонилфенил,

4-аминокарбонилфенил, 4-метиламиносульфонилфенил,

3-(3-пиразолил)фенил, 4-(3-пиразолил)фенил,

4-(4-пиразолил)фенил, 4-(3-пиридил)фенил, 4-(2-пиридилфенил),

4-(2-имидазолил)фенил, 3-(2-имидазолил)фенил, 4-(1-трет-бутилтетразол-5-ил)фенил, 4-метиламинофенил, 4-диметиламинофенил,

4-диэтиламинофенил, 4-ацетиламинофенил, 3-ацетиламинофенил,

4-гидрокси-3-ацетиламинофенил, 4-метилсульфониламинофенил,

4-N-метилпиперазинофенил, 4-N-пирролидинофенил,

2-фтор-4-(4-морфолино)фенил, 4-(4-морфолино)фенил,

4-(4-гидроксипиперидино)фенил,

2-фтор-4-(4-гидроксипиперидино)фенил, 3-(1-пиразолил)фенил,

4-(1-пиразолил)фенил, 4-(1-3,5-ди-трет-бутилпиразолил)фенил,

3-(1-имидазолил)фенил, 4-(1-имидазолил)фенил, 4-(1-1,2,4-триазолил)фенил, 4-(1-1,2,3-триазолил)фенил, 4-(2-4-трет-бутилтиазолил)фенил, 4-(5-2-трет-бутилтетразолил)фенил,

4-(4-спиро-1,3-диоксоланил)пиперидинофенил,

4-(4-фторфенил)фенил, 4-(4-этиламиносульфонилфенил)фенил,

4-диметиламиноэтоксифенил или 3-(дигидроксиборил)фенил.

Если R₃ обозначает 5- или 6-членную гетероарильную группу, то подходящие примеры таких групп включают 2-фуранил, 3-тиенил, 3-фуранил, 2-тиенил, 4-бром-2-тиенил, 5-бром-2-тиенил, 5-хлор-2-тиенил, 3-фтор-5-метил-2-тиенил, 5-фтор-2-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 5-метил-2-фуранил, 5-бром-2-фуранил, 4,5-диметил-2-фуранил, 2,3-диметил-5-тиенил, 5-трифторметил-2-фуранил, метиламид 2-фуранил-4-карбоновой кислоты, метиламид 2-фуранил-5-карбоновой кислоты, 2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 6-метил-3-пиридил, 6-гидрокси-3-пиридил, 6-метокси-3-пиридил, 6-трифторметил-3-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3,5-пиримидинил, 2-тиазолил, 4-оксазолил, 4-тиазолил, 2-метил-4-оксазолил, 2-тил-4-оксазолил, 2-циклопропил-4-оксазолил, 2-трифторметил-4-оксазолил_, 2,5-диметил-4-оксазолил, 4-тиазолил, 2-метил-4-тиазолил, 2-трифторметил-4-тиазолил, 2-трифторметил-5-тиазолил, 4-изоксазолил, 1-метил-4-пиразолил, 1,3-диметил-5-пиразолил, 5-(2-пиридил)-2-тиенил, 2-(4-морфолино)-5-тиазолил или 2-(4-метил-1-пиперазино)-5-тиазолил.

Если R₃ обозначает необязательно замещенную конденсированную бициклическую кольцевую систему, то примеры подходящих групп включают 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,3-бензотиазол-6-ил, 1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил, 1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-6-ил, 1,2,3-бензотиадиазол-6-ил, 2-метил-1,3-бензоксазол-5-ил, 2-етил-1,3-бензоксазол-6-ил, 1-бензофуран-5-ил, 1-метил-1H-индол-5-ил, 1-бензотиен-5-ил, 1-бензофуран-6-ил, 1H-индол-6-ил, 1-метил-1H-бензимидазол-6-ил, 1-метил-1H-бензимидазол-5-ил, 3-етил-1,2-бензоизоксазол-5-ил, 2-фтор-1-бензофуран-5-ил, 1H-ндол-5-ил, 2-метил-1H-бензофуран-5-ил, 1H-индазол-5-ил, 1H-ндазол-6-ил, 1-бензофуран-2-ил или 1-метил-1H-бензимидазол-2-ил.

Если R₁ обозначает 5-7-членную циклоалкильную группу, которая конденсирована с необязательно замещенным бензольным кольцом, необязательные заместители могут составлять от 1 до 3 групп, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из галогена, алкила, алкокси, гидрокси, трифторметила, нитро, карбоксила, алкоксикарбонила или карбоксамидо.

Если R₁ обозначает аралкил, арильная часть обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из галогена, алкила, алкокси, гидрокси, трифторметила, нитро, карбоксила, алкоксикарбонила или карбоксамидо.

Примеры подходящих групп R₁ включают фенетил или инданил, необязательно замещенный гидроксилом, например, 2-инданил, 1-идрокси-2-инданил, 5-гидрокси-2-инданил. Примеры подходящих групп R₂ включают C_3-4алкил, например, изопропил, 1-метилпропил или 2-метилпропил, C_3-6циклоалкил, например, циклопентил.

Обычно R₄ обозначает гидрокси, C_1-4алкокси, например, метокси, пропокси, трет-бутокси, 1-ацетилоксиэтокси или NR₅R₆.

Предпочтительный класс соединений формулы (I) представляют соединения, где R₄ обозначает гидрокси или группу NR₅R₆ или более предпочтительно NR₅R₆.

Еще один предпочтительный класс соединений представлен формулой (1a)

где группы R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, определенные формулой (I). Обычно R₁ обозначает группу, выбранную из 2-енетила или 2-инданила, необязательно замещенного гидроксилом, и более конкретно 2-инданила. Обычно R₂ обозначает группу, выбранную из изопропила, 1-метилпропила, 2-метилпропила или циклопентила, и более предпочтительно R₂ обозначает группу, выбранную из 1-метилпропила или 2-метилпропила.

Обычно R₃ обозначает группу, выбранную из следующих: фенил, галогенфенил, такой как 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 4-бромфенил,

2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,4-дифторфенил,

3,5-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил,

2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил,

4-хлор-3-фторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил или 2,4,6-трифторфенил, 2-фтор-4,5-диметоксифенил,

3-фтор-4-метоксифенил, 4-фтор-3-метоксифенил,

2-фтор-4 метоксифенил, 2-фтор-4-гидроксифенил,

2-фтор-4-диметиламинометилфенил, 2-фтор-4-гидроксиметилфенил,

3-фтор-4-(4-морфолино)фенил, 3-фтор-4-карбоксиметилоксифенил,

3-фтор-4-трет-бутилоксикарбонилметилоксифенил,

3-фтор-4-диметиламинокарбонилоксифенил,

3-хлор-4-трифторметоксифенил, 2,3-дифторо-4-метилфенил,

4-трифторметоксифенил, 4-трифторметилфенил, 4-гидроксифенил,

4-метоксифенил, 4-метоксикарбонилфенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4-метилсульфонилфенил, 4-метиламинокарбонилфенил,

4-аминокарбонилфенил, 4-метиламиносульфонилфенил,

3-(3-пиразолил)фенил, 4-(3-пиразолил)фенил,

4-(4-пиразолил)фенил, 4-(3-пиридил)фенил, 4-(2-пиридилфенил),

4-(2-имидазолил)фенил, 3-(2-имидазолил)фенил, 4-(1-трет- бутилтетразол-5-ил)фенил, 4-метиламинофенил, 4-диметиламинофенил,

4-диэтиламинофенил, 4-ацетиламинофенил, 3-ацетиламинофенил,

4-гидрокси-3-ацетиламинофенил, 4-метилсульфониламинофенил,

4-N-метилпиперазинофенил, 4-N-пирролидинофенил,

2-фтор-4-(4-морфолино)фенил, 4-(4-морфолино)фенил,

4-(4-гидроксипиперидино)фенил,

2-фтор-4-(4-гидроксипиперидино)фенил, 3-(1-пиразолил)фенил,

4-(1-пиразолил)фенил, 4-(1-3,5-ди-трет-бутилпиразолил)фенил,

3-(1-имидазолил)фенил, 4-(1-имидазолил)фенил,

4-(1-1,2,4-триазолил)фенил, 4-(1-1,2,3-триазолил)фенил,

4-(2-4-трет-бутилтиазолил)фенил,

4-(5-2-трет-бутилтетразолил)фенил,

4-(4-спиро-1,3-диоксоланил)пиперидинофенил,

4-(4-фторфенил)фенил, 4-(4-этиламиносульфонилфенил)фенил,

4-диметиламиноэтоксифенил,3-(дигидроксиборил)фенил, 2-фуранил, 3-тиенил, 3-фуранил, 2-тиенил, 4-бром-2-тиенил, 5-бром-2-тиенил, 5-хлор-2-тиенил, 3-фтор-5-метил-2-тиенил, 5-метил-2-тиенил,

5-метил-2-фуранил, 5-бром-2-фуранил, 4,5-диметил-2-фуранил,

5-трифторметил-2-фуранил, метиламид 2-фуранил-4-карбоновой кислоты, метиламид 2-фуранил-5-карбоновой кислоты, 2-пиридил,

6-метил-2-пиридил, 6-метил-3-пиридил, 6-метокси-3-пиридил,

6-гидрокси-3-пиридил, 6-трифторметил-3-пиридил, 3-пиридил,

4-пиридил, 3,5-пиримидинил, 2-тиазолил, 2-метил-4-оксазолил,

2-этил-4-оксазолил, 2-циклопропил-4-оксазолил, 2-трифторметил-4-оксазолил, 2,5-диметил-4-оксазолил, 4-тиазолил, 2-метил-4-тиазолил, 2-трифторметил-4-тиазолил, 2-трифторметил-5-тиазолил, 1-метил-4-пиразолил, 1,3-диметил-5-пиразолил, 5-(2-пиридил)-2-тиенил, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил, 2,2-дифторо-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,3-бензотиазол-6-ил,

1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил,

1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-6-ил, 1,2,3-бензотиадиазол-6-ил, 2-метил-1,3-бензоксазол-5-ил, 2-метил-1,3-бензоксазол-6-ил,

1-бензофуран-5-ил, 1-метил-1H-индол-5-ил, 1-бензотиен-5-ил,

1-бензофуран-6-ил, 1H-индол-6-ил, 1-метил-1H-бензимидазол-6-ил, 1-метил-1H-бензимидазол-5-ил, 3-метил-1,2-бензоизоксазол-5-ил, 2-фтор-1-бензофуран-5-ил, 1H-индол-5-ил, 2-метил-1H-бензофуран-5-ил, 1H-индазол-5-ил, 1H-индазол-6-ил, 1-бензофуран-2-ил или

1-метил-1H-бензимидазол-2-ил.

Обычно группа R₅ обозначает водород, С_1-4алкил, например, метил, или С_1-4алкоксиС_2-4алкил, например, 2-метоксиэтил, и R₆ обозначает группу, выбранную из следующих: водород, С_1-4алкокси, например, метокси, С_1-4алкил, например, метил, н-пропил, изопропил или трет-бутил, С_1-4алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, например, 2,2,2-трифторэтил или 2-фторэтил, С_1-4алкил, замещенный алкоксикарбонилом или карбоксилом, например, метоксикарбонилметил или карбоксиметил, алкил, замещенный алкокси, например, метоксиэтил, 2,2-диметоксиэтил, алкил, замещенный гидрокси, например, гидроксиэтил, или алкил, замещенный диалкиламино, например, диметиламиноэтил, 2-бензилоксифенил, диметоксибензил, необязательно замещенный гетероарилметил, например, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 3-метилимидазолилметил, гетероарил, такой как тиазолил, например, 2-1,3-тиазолил, алкил, замещенный NR₇R₈ [где NR₇R₈ образует 6-членное гетероциклическое кольцо (например, пиперидиноэтил или морфолиноэтил)], циклоалкил, например, циклопропил или циклогексил, или NR₅R₆ обозначает азетидино, 3-гидроксиазетидино, 3-метоксиазетидино, пирролидино, пиперидино, 4-диметиламинопиперидино, 4-метил 1,4-диазепан-1-ил, морфолино, необязательно замещенное пиперазиновое кольцо, например, N-метилпиперазино, N-метансульфонилпиперазино, N-2-метоксиэтилпиперазино, тиоморфолино, или его сульфоксид или сульфон.

Предпочтительным классом соединений данного изобретения являются соединения формулы (la), где R₁ обозначает 2-инданил, R₂ обозначает группу, выбранную из 1-метилпропила или 2-метилпропила, и R₄ обозначает гидрокси и/или особенно группу NR₅R₆.

Еще одним предпочтительным классом соединений данного изобретения являются соединения формулы (1a), где R₅ обозначает группу, выбранную из водорода, C_1-4алкила, например, метила или C_1-4алкоксиC_2-4алкила, например, 2-метоксиэтила, и R₆ обозначает группу, выбранную из следующих: водород, C_1-4алкокси, например, метокси, C_1-4алкил, например, метил, н-пропил, изопропил или трет-бутил, C_1-4алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, например, 2,2,2-трифторэтил или 2-фторэтил, C_1-4алкил, замещенный алкоксикарбонилом или карбоксилом, например, метоксикарбонилметил или карбоксиметил, алкил, замещенный алкокси, например, метоксиэтил, 2,2-диметоксиэтил, алкил, замещенный гидрокси, например, гидроксиэтил, или алкил, замещенный диалкиламино, например, диметиламиноэтил, 2-бензилоксифенил, диметоксибензил, необязательно замещенный гетероарилметил, например, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 3-метилимидазолилметил, гетероарил, такой как тиазолил, например, 2-1,3-тиазолил, алкил, замещенный NR₇R₈ [где NR₇R₈ образует 6-членное гетероциклическое кольцо (например, пиперидиноэтил или морфолиноэтил)], циклоалкил, например, циклопропил или циклогексил, или NR₅R₆ обозначает азетидино, 3-гидроксиазетидино, 3-метоксиазетидино, пирролидино, пиперидино, 4-диметиламинопиперидино, 4-метил-1,4-диазепан-1-ил, морфолино, необязательно замещенное пиперазиновое кольцо, например, N-метилпиперазино, N-метансульфонилпиперазино, N-2-метоксиэтилпиперазино, тиоморфолино, или его сульфоксид или сульфон.

Еще одним предпочтительным классом соединений данного изобретения являются соединения формулы (1a), где R₃ обозначает группу, выбранную из следующих: фенил, галогенфенил, такой как 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 4-бромфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил,

2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,5-дифторфенил,

2-хлор-4-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил,

2-фтор-4-бромфенил, 4-хлор-3-фторфенил 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил или 2,4,6-трифторфенил, 2-фтор-4,5-диметоксифенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 4-фтор-3-метоксифенил,

2-фтор-4-метоксифенил, 2-фтор-4-гидроксифенил,

2-фтор-4-диметиламинометилфенил, 2-фтор-4-гидроксиметилфенил,

3-фтор-4-(4-морфолино)фенил, 3-фтор-4-карбоксиметилоксифенил,

3-фтор-4-трет-бутилоксикарбонилметилоксифенил,

3-фтор-4-диметиламинокарбонилоксифенил,

3-хлор-4-трифторметоксифенил, 2,3-дифторо-4-метилфенил,

4-трифторметоксифенил, 4-трифторметилфенил, 4-гидроксифенил,

4-метоксифенил, 4-метоксикарбонилфенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4-метилсульфонилфенил, 4-метиламинокарбонилфенил,

4-аминокарбонилфенил, 4-метиламиносульфонилфенил,

3-(3-пиразолил)фенил, 4-(3-пиразолил)фенил,

4-(4-пиразолил)фенил, 4-(3-пиридил)фенил, 4-(2-пиридилфенил),

4-(2-имидазолил)фенил, 3-(2-имидазолил)фенил, 4-(1-трет- бутилтетразол-5-ил)фенил, 4-метиламинофенил, 4-диметиламинофенил,

4-диэтиламинофенил, 4-ацетиламинофенил, 3-ацетиламинофенил,

4-гидрокси-3-ацетиламинофенил, 4-метилсульфониламинофенил,

4-N-метилпиперазинофенил, 4-N-пирролидинофенил,

2-фтор-4-(4-морфолино)фенил, 4-(4-морфолино)фенил,

4-(4-гидроксипиперидино)фенил,

2-фтор-4-(4-гидроксипиперидино)фенил, 3-(1-пиразолил)фенил,

4-(1-пиразолил)фенил, 4-(1-3,5-ди-трет-бутилпиразолил)фенил,

3-(1-имидазолил)фенил, 4-(1-имидазолил)фенил,

4-(1-1,2,4-триазолил)фенил, 4-(1-1,2,3-триазолил)фенил,

4-(2-4-трет-бутилтиазолил)фенил,

4-(5-2-трет-бутилтетразолил)фенил,

4-(4-спиро-1,3-диоксоланил)пиперидинофенил, 4-(4-фторфенил)фенил_, 4-(4-этиламиносульфонилфенил)фенил, 4-диметиламиноэтоксифенил, 3-(дигидроксиборил)фенил, 2-фуранил, 3-тиенил, 3-фуранил,

2-тиенил, 4-бром-2-тиенил, 5-бром-2-тиенил, 5-хлор-2-тиенил,

3-фтор-5-метил-2-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 5-метил-2-фуранил,

5-бром-2-фуранил, 4,5-диметил-2-фуранил, 5-трифторметил-2-фуранил, метиламид 2-фуранил-4-карбоновой кислоты,

метиламид 2-фуранил-5-карбоновой кислоты, 2-пиридил,

6-метил-2-пиридил, 6-метил-3-пиридил, 6-метокси-3-пиридил,

6-гидрокси-3-пиридил, 6-трифторметил-3-пиридил_, 3-пиридил,

4-пиридил, 3,5-пиримидинил, 2-тиазолил, 2-метил-4-оксазолил,

2-этил-4-оксазолил, 2-циклопропил-4-оксазолил, 2-трифторметил-4-оксазолил, 2,5-диметил-4-оксазолил, 4-тиазолил, 2-метил-4-тиазолил, 2-трифторметил-4-тиазолил, 2-трифторметил-5-тиазолил, 1-метил-4-пиразолил, 1,3-диметил-5-пиразолил, 5-(2-пиридил)-2-тиенил, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил, 2,2-дифторо-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,3-бензотиазол-6-ил,

1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил,

1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-6-ил, 1,2,3-бензотиадиазол-6-ил, 2-метил-1,3-бензоксазол-5-ил, 2-метил-1,3-бензоксазол-6-ил,

1-бензофуран-5-ил, 1-метил-1H-индол-5-ил, 1-бензотиен-5-ил,

1-бензофуран-6-ил, 1H-индол-6-ил, 1-метил-1H-бензимидазол-6-ил, 1-метил-1H-бензимидазол-5-ил, 3-метил-1,2-бензоизоксазол-5-ил, 2-фтор-1-бензофуран-5-ил, 1H-индол-5-ил, 2-метил-1H-бензофуран-5-ил, 1H-индазол-5-ил, 1H-индазол-6-ил, 1-бензофуран-2-ил или

1-метил-1H-бензимидазол-2-ил.

Особо предпочтительные соединения данного изобретения включают:

(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-N,N-диметилэтанамид;

(2R)-2-(4-фторфенил)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-N,N-диметилэтанамид;

(2R)-2-(4-фторфенил)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2_,5-диоксопиперазин-1-ил]морфолинамид;

(2R)-2-(4-фторфенил)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-N-изопропилэтанамид;

(2R)-N-(трет-бутил)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил]этанамид;

(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-[(1R)-1-метилпропил]-2,5-диоксопиперазин-1-ил}-2-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)-N-изопропилэтанамид;

(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-2-(4-фторфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)этанамид;

(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-N-изопропилэтанамид;

(2R)-N-циклопропил-2-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R,6R)-3-(2_,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]этанамид;

(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2_,5-диоксопиперазин-1-ил]-N-метилэтанамид;

(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]этанамид;

(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-дифторфенил)-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутилпиперазин-2,5-дион;

(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-дифторфенил)-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутилпиперазин-2,5-дион;

(3R,6R)-1-[(1R)-2-азетидин-1-ил-1-(2,4-дифторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутилпиперазин-2,5-дион;

(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилэтанамид;

(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-N-метил-N-[2-(метилсульфонил)этил]этанамид;

(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)этанамид;

(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-N-метил-N-(пиридин-2-илметил)этанамид;

(3R,6R)-1-{(1R)-1-(2,4-дифторфенил)-2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутилпиперазин-2,5-дион;

(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-N-метокси-N-метилэтанамид;

(2R)-(2,4-дифторфенил)[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]этановая кислота;

метил (2R)-(2,4-дифторфенил)[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]этаноат;

пропил (2R)-(2,4-дифторфенил)[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]этаноат;

1-(ацетилокси)этил (2R)-(2,4-дифторфенил)[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]этаноат;

(2R)-N-(трет-бутил)-2-(2,4-дифторфенил)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-[(1R)-1-метилпропил]-2,5-диоксопиперазин-1-ил}этанамид;

(2R)-N-(трет-бутил)-2-(2,4-дифторфенил)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-[(1S)-1-метилпропил]-2,5-диоксопиперазин-1-ил}этанамид;

(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-дифторфенил)-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-[(1S)-1-метилпропил]пиперазин-2,5-дион;

(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-дифторфенил)-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-[(1R)-1-метилпропил]пиперазин-2,5-дион;

(3R,6R)-1-[(1R)-1-(2,4-дифторфенил)-2-(3-фторазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутилпиперазин-2,5-дион;

(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-N-изопропил-2-[5-(трифторметил)-2-фурил]этанамид;

(2S)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-N-изопропил-2-(5-метилтиен-2-ил)этанамид;

(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-N,N-диметил-2-[5-(трифторметил)-2-фурил]этанамид;

(2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-изобутил-2,5-диоксопиперазин-1-ил]-N,N-диметил-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)этан