2303451 - Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер 4 в качестве активного ингредиента

Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер 4 в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и органической химии и касается новых соединений, обладающих свойствами агониста ЕР₄, и их применения в качестве агониста ЕР₄ для получения фармацевтической композиции для лечения нарушений, связанных с уменьшением костной массы. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 125 табл.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к

1) фармацевтической композиции для местного применения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающей агонист EP₄ в качестве активного ингредиента,

2) композиции с замедленным высвобождением, включающей агонист в качестве активного ингредиента,

3) производному простагландина формулы (I-2),

(где все символы имеют значения, определенные далее),

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и к способу их получения и к фармацевтической композиции, включающей их в качестве активного ингредиента,

4) производному 8-азапростагландина формулы (I-3)

(где все символы имеют значения, определенные далее),

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и способу их получения и к фармацевтической композиции, включающей их в качестве активного ингредиента,

5) соединению, выбранному из группы, состоящей из

(1) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(2) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(3) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(4) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(5) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(6) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(7) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(8) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(9) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(10) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(11) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(12) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(13) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(14) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(15) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(16) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-изопропилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(17) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновс кислоты,

(18) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(19) (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-диметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(20) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(21) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(22) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты, (23) (15α, 5Z, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(24) (15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты и

(25) сложного 3-фенилфенилового эфира (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и к способу их получения и к фармацевтической композиции, включающей их в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения

Простагландин Е₂ (сокращенно PGE₂) известен как метаболит в каскаде реакций арахидоновой кислоты. Известно, что PGE₂ обладает цитопротекторной активностью, активностью по сокращению матки и индуцирующим боль эффектом, стимулирующим эффектом на перистальтику желудочно-кишечного тракта, бодрящим эффектом, супрессорным воздействием на секрецию желудочной кислоты, гипотензивной активностью и диуретической активностью и т.п.

Последние исследования доказали существование различных подтипов рецепторов PGE, обладающих отличающейся друг от друга физиологической ролью. В настоящее время известны четыре подтипа рецептора, которые получили название EP₁, EP₂ EP₃ и EP₄ (Negishi M., et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).

Считается, что рецептор подтипа EP₄ связан с ингибированием образования TNF-α и к ускорению продукции IL-10. Исходя из этого, ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP₄, могут быть полезны для предупреждения и/или лечения иммунологических заболеваний (аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматический артрит и системная красная волчанка и т.п., а также отторжение тканей после трансплантации органов и т.п.), астмы, гибели нейронов, артрита, легочной недостаточности, фиброза легких, эмфиземы легких, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, повреждения печени, острого гепатита, нефрита (острого нефрита, хронического нефрита), почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса, геморрагического синдрома, синдрома активации макрофагов, болезни Стила, болезни Кавасаки, ожога, системного гранулематоза, язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при проведении диализа, множественной недостаточности органов, шока и т.п.

Считается также, что рецептор подтипа EP₄ связан с защитой слизистой. В этой связи ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP₄, будут полезны для предотвращения и/или лечения язвы желудочно-кишечного тракта, такой как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и т.п., и стоматита. Считается также, что рецептор подтипа EP₄ связан с функцией роста волос. В этой связи ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP₄, будут полезны для предотвращения и/или лечения проблем, связанных с ростом волос, и алопеции. Кроме того, считается также, что рецептор подтипа EP₄ важен для полного созревания цервикальных структур. Исходя из этого, ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP₄, будут полезны для ускорения развития цервикальных структур.

Кроме того, соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP₄, также ускоряют образование костей, так что можно ожидать, что они будут полезны для предупреждения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, например:

1) первичного остеопороза (например, первичного остеопороза, связанного с возрастом, первичного остеопороза, развивающегося в менопаузе, первичного остеопороза, развивающегося после овариэктомии т.п.),

2) вторичного остеопороза (например, остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, остеопороза, индуцированного гипертиреозом, остеопороза, индуцированного иммобилизацией, остеопороза, индуцированного гепарином, остеопороза, индуцированного иммуносупрессией, остеопороза, связанного с почечной недостаточностью, остеопороза воспалительной природы, остеопороза, развивающегося при синдроме Кушинга, ревматоидного остеопороза и т.п.).

3) костных заболеваний, таких как костный метастаз, гиперкальциемия, болезнь Педжета, снижение костной массы (резорбция альвеолярной кости, резорбция нижнечелюстной кости, идиопатическая резорбция кости у детей и т.п.), остеонекроз и т.п.

Кроме лечения указанных выше заболеваний, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для ускорения образования костной массы после операции на кости (например, для образования костной массы после переломов, образования костной массы после костной пластики, образования костной массы после операции по установке искусственного сустава, образования костной массы в случае артродеза позвонков, образования костной массы после других оперативных вмешательств, связанных с регенерацией костей) или для ускорения их лечения или для альтернативного лечения с целью костной трансплантации.

Считается также, что рецептор подтипа EP₄ связан с индукцией физиологического сна и подавлением агрегации тромбоцитов крови, так что следует ожидать, такие соединения будут полезны для предупреждения и/или лечения расстройств сна и тромбоза.

Соединение, которое может селективно связываться с рецептором подтипа EP₄, не будет вызывать боли, которая может быть вызвана EP₁, не будет вызывать расслабления матки, которое может быть вызвано EP₂, и сокращения матки, которое может быть вызвано EP₃, так что можно полагать, что такого рода соединения будут представлять собой средства, не оказывающие воздействия на указанные процессы.

В описании патента США No. 4 177 346 указывается, что соединение формулы (А)

(где Q^A выбирают из группы, состоящей из -COOR^3A, тетразол-5-ила и -CONHR^4A;

А^А обозначает одинарную связь или цис-двойную связь,

В^А обозначает одинарную связь или транс-двойную связь,

U^А обозначает

R^2A выбирают из группы, состоящей из α-тиенила, фенила, фенокси, моно-замещенного фенила, и моно-замещенного фенокси, и заместитель выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, фенила, метокси, трифторметила и С1-3 алкила;

R^3A выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-5 алкила, фенила и п-бифенила;

R^4A выбирают из группы, состоящей из -COR^5A и -SO₂R^5A;

R^5A выбирают из группы, состоящей из фенила и С1-5 алкила);

и его С5 эпимера, соли щелочного металла, щелочноземельных металлов и аммониевой соли соединения, которое включает карбоксилат или тетразол-5-ил.

В описании JP-А-2001-181210 также указывается, что селективный агонист рецептора подтипа EP₄ формулы (A) полезен для лечения остеопороза.

В описании патента UK No. 1 553 595 описывается производное пирролидона формулы (В)

(где R^1В обозначает прямоцепочечный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический углеводородный радикал, включающий до 10 атомов углерода, или циклоалифатический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, при этом указанные радикалы могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из приведенной ниже группы:

е) циклоалкильная группа, включающая от 3 до 7 атомов углерода,

f) фенильная, тиенильная или фурильная группы, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из необязательно галогенированной алкильной группы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, атомов галогена и алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода,

R^2В обозначает прямоцепочечный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический или циклоалифатический углеводородный радикал, включающий до 6 атомов углерода, или алифатический углеводородный радикал, содержащий 7 или 8 атомов углерода,

nB обозначает целое число 2, 3 или 4 (определение символов дается),

и соответствующая кислота и ее соль, особенно физиологически приемлемая соль, например, металла или амина.

В описаниях патентов UK No. 1 569 982 и патента UK No. 1 583 163 описывается соединение, близкое к соединению формулы (В)

В описании патента США No. 4 320 136 описывается соединения формулы (С)

(где А^С обозначает CH=CH (цис или транс), С≡ли CH₂CH₂;

R^С обозначает Н, С1-С12 н-алкил, разветвленный алкил или циклоалкил и т.п.;

R^1С обозначает Н, CH₃ или C₂H₅;

R^2Собозначает фенил или моно- или дизамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из F, Cl, CH₃, OCH₃, NO₂ или CF₃;

когда R^2C обозначает фенил или замещенный фенил, nC обозначает 0-2 (определение символов дается).

В описании WO 00/03980 указывается, что соединение формулы (I-1) полезно в качестве средства, способного связываться с рецептором EP₄.

В описании WO 01/37877 указывается, что агонист рецептора EP₄ формулы (I-1) полезен для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы.

Указывается, что агонист рецептора EP₄ формул (А) и (I-1) полезен для лечения заболеваний, связанных с костями, при этом имеется общее описание способа его местного введения. Исходя из этого, тот факт, что местное введение агониста рецептора EP₄ полезно для лечения заболеваний, связанных с костями, нельзя считать экспериментально доказанным.

Существуют четыре рецептора подтипа PGE₂, обладающие отличной друг от друга физиологической ролью, и каждый подтип обозначается соответственно как EP₁, EP₂, EP₃ и EP₄, и все они обладают разным фармакологическим действием. Так что соединения, которые селективно связываются с подтипом EP₄ и слабо связываются с рецепторами другого подтипа, могут представлять лекарственные средства с менее выраженным побочным действием, поскольку они не проявляют никакой дополнительной, к основной, активности. Исходя из этого, имеется потребность в разработке подобного лекарственного средства.

С другой стороны, к настоящему времени найдено множество соединений, которые обладают агонистской активностью в отношении EP₄. Однако все они имеют простаноидный скелет, поэтому можно полагать, что они оказывают воздействие на систему кровообращения (например, снижают давление крови или повышают частоту сердечных сокращений) или вызывают такое побочное действие, как диарея, в случае их системного введения, такого как пероральное введение или внутривенная инфузия. Исходя из этого, такие средства создают множество проблем при их использовании, что накладывает серьезные ограничения в плане дозы, которая может безопасно вводиться.

Было проведено множество исследований заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, в контексте связи таких заболеваний с агонистом EP₄.Считается также, что системное введение вызывает побочное действие, и исходя из этого, возникает потребность в разработке лекарственного средства с меньшим побочным действием. Есть потребность также в создании фармацевтического препарата длительного действия, который мог бы вводиться местно.

Раскрытие изобретения

Авторы настоящего изобретения провели исследования по поиску соединений, которые могли бы специфически связываться с рецептором подтипа EP₄ и которые обладали бы мощной агонистской активностью. В итоге были обнаружены соединения формул (I-2) и (I-3), которые удовлетворяют данной цели, что составило суть настоящего изобретения.

Авторы настоящего изобретение обнаружили соединение, которое связывается с рецептором подтипа ЕР₄ и ЕР₂. Ожидается, что соединение, которое связывается с рецептором подтипа ЕР₄ и ЕР₂, будет оказывать аддитивный или усиленный эффект при лечении заболеваний, связанных с обоими подтипами указанных рецепторов.

Авторы настоящего изобретения также считают, что можно создать лекарственное средство (в особенности для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы) без побочного действия при их системном введении, если агонист ЕР₄ можно будет вводить местно. Авторы также полагают, что может быть создано лекарственное средство (в особенности для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы), которое не будет иметь побочного эффекта при системном введении и которое позволит проводить введение с меньшей частотой, если найти агонист ЕР₄, который может быть включен в композицию с длительным высвобождением, которая может вводиться местно.

Исходя из этого, авторы настоящего изобретения провели исследование, направленное на решение указанной выше задачи, и обнаружили, что цель настоящего изобретения может быть достигнута при использовании препаративных форм с замедленным высвобождением, включающей соединение формул (I-1), (I-2) и (I-3), что составило предмет настоящего изобретения.

Соединения формул (I-1), (I-2) и (I-3) являются полностью новыми.

Настоящее изобретение относится к

i) фармацевтической композиции для местного введения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающей агонист ЕР₄ в качестве активного ингредиента,

ii) препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей агонист ЕР₄ в качестве активного ингредиента,

iii) фармацевтической композиции для местного введения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающей препаративную форму с замедленным высвобождением, которая включает агонист ЕР₄ в качестве активного ингредиента,

iv) фармацевтической композиции для местного введения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение препаративной формы, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-1):

где R^1-1 обозначает гидрокси, С1-6 алкилокси или NR^6-1R^7-1, где R^6-1 и R^7-1, каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-4 алкил,

R^2-1 обозначает оксо, галоген или O-COR^8-1, где R^8-1 обозначает С1-4 алкил, фенил или фенил(С1-4 алкил),

R^3-1 обозначает атом водорода или гидрокси,

R^4а-1и R^4b-1 обозначают, каждый, независимо атом водорода или С1-4 алкил,

R^5-1 обозначает фенил, замещенный группой, перечисленной ниже:

(i) от 1 до 3

С1-4 алкокси-С1-4 алкила,

С2-4 алкенилокси-С1-4 алкила,

С2-4 алкинилокси-С1-4 алкила,

С3-7 циклоалкилокси-С1-4 алкила,

С3-7 циклоалкил(С1-4 алкилокси)-С1-4 алкила,

фенилокси-С1-4 алкила,

фенил-С1-4 алкилокси-С1-4 алкила,

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила,

С2-4 алкенилтио-С1-4 алкила,

С2-4 алкинилтио-С1-4 алкила,

С3-7 циклоалкилтио-С1-4 алкила,

С3-7 циклоалкил(С1-4 алкилтио)-С1-4 алкила или

фенилтио-С1-4 алкила или фенил-С1-4 алкилтио-С1-4 алкила,

(ii) С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и С1-4 алкила,

С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и С1-4 алкилокси,

С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и гидрокси,

С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и галогена,

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и С1-4 алкила,

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и С1-4 алкилокси,

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и гидрокси или

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и галогена,

(iii) галогеналкила или гидрокси-С1-4 алкила или

(iv) С1-4 алкила и гидрокси;

обозначает одинарную связь или двойную связь,

когда R^2-1 обозначает O-COR^8-1, положение С8-9 обозначает двойную связь,

или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

v) препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-1), или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

vi) фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение композиции, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-2):

где R^1-2 обозначает

(1) -СО-(NH-аминокислотный остаток-СО)_m-2-OH,

(2) -COO-Y²-R^9-2,

(3) -COO-Z^1-2-Z^2-2-Z^3-2,

где Y² обозначает связь или С1-10 алкилен,

R^9-2 обозначает (1) фенил или (2) бифенил, необязательно замещенный 1-3 С1-10 алкилом, С1-10 алкокси или атомом галогена,

Z^1-2 обозначает

(1) С1-15 алкилен,

(2) С2-15 алкенилен или

(3) С2-15 алкинилен,

Z^2-2 обозначает

(1) -CO-,

(2) -OCO-,

(3) -COO-,

(4) -CONR^11-2-,

(5) -NR^12-2CO-,

(6) -O-,

(7) -S-,

(8) -SO-,

(9) -SO₂-,

(10) -NR^13-2-

(11) -NR^14-2CONR^15-2-,

(12) -NR^16-2COO-,

(13) -OCONR^17-2-,

(14) -OCOO-,

Z^3-2 обозначает:

(1) атом водорода,

(2) С1-15 алкил,

(3) С2-15 алкенил,

(4) С2-15 алкинил,

(5) кольцо1² или

(6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR^18-2- или кольцом1²,

кольцо 1² обозначает

(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может частично или полностью насыщенным, или

(2) 3-15-членный моно-, би- или тригетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, который может быть частично или полностью насыщенным,

R^11-2, R^12-2, R^13-2, R^14-2, R^15-2, R^16-2, R^17-2 и R^18-2,каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-15 алкил,

R^11-2 и Z^3-2 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образовывать 5-7-членное насыщенное моногетероциклическое кольцо, и указанное гетероциклическое кольцо может содержать еще один гетероатом, выбранный из атома кислорода, азота и серы,

кольцо1² и насыщенное моногетроциклическое кольцо, образованное R^11-2, Z^3-2 и атом азота, к которому Z^3-2 присоединяется, могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из:

(1) С1-15 алкила,

(2) С2-15 алкенила,

(3) С2-15 алкинила и

(4) С1-10 алкила, замещенного С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR^19-2,

R^19-2 обозначает атом водорода или С1-10 алкил,

m-2 обозначает 1 или 2,

другие символы имеют значения, указанные выше,

или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

(vii) препаративной форме с длительным высвобождением, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-2), или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

viii) фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение препаративной формы, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-3):

где обозначает (1) одинарную связь или (2) двойную связь,

R^19-3 и R^20-3 обозначают, каждый, независимо (1) атом водорода, (2) С1-10 алкил или (3) атом галогена,

Т³ обозначает (1) атом кислорода или (2) атом серы,

X³ обозначает (1) -CH₂-, (2) -O- или (3) -S-,

А³ обозначает А^1-3 или А^2-3,

А^1-3 обозначает

(1) С2-8 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

(2) С2-8 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами, или

(3) С2-8 алкинилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

А^2-3 обозначает -G^1-3-G^2-3-G^3-3-,

G^1-3 обозначает

(1) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

(2) С2-4 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами, или

(3) С2-4 алкинилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

G^2-3 обозначает

(1) -Y³-,

(2) -(кольцо1³)-,

(3) -Y³-(кольцо1³)-,

(4) (кольцо1³)-Y³- или

(5) -Y³-(С1-4 алкилен)-(кольцо1³)-,

Y³ обозначает (1) -S-, (2) -SO-, (3) -SO₂-, (4) -O- или (5) -NR^1-3-,

R^1-3 обозначает (1) атом водорода, (2) С1-10 алкил или (3) С2-10 ацил,

G^3-3 обозначает

(1) связь,

(2) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом,

(3) С2-4 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом, или

(4) С2-4 алкинилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом,

D³ обозначает D^1-3 или D^2-3,

D^1-3 обозначает

(1) -COOH,

(2) -COOR^2-3,

(3) тетразол-5-ил или

(4) CONR^3-3SO₂R^4-3,

R^2-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) фенил, (3) С1-10 алкил, замещенный фенилом, или (4) бифенил,

R^3-3 обозначает (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

R^4-3 обозначает (1) С1-10 алкил или (2) фенил,

D^2-3 обозначает:

(1) -CH₂OH,

(2) -CH₂OR^5-3,

(3) гидрокси,

(4) -OR^5-3,

(5) формил,

(6) -CONR^6-3R^7-3,

(7) -CONR^6-3SO₂R^8-3,

(8) -CO-(NH-аминокислотный остаток-CO)_m-3-OH,

(9) -O-(CO-аминокислотный остаток-NH)_m-3-H,

(10) -COOR^9-3,

(11) -OCO-R^10-3,

(12) -COO-Z^1-3-Z^2-3-Z^3-3,

(13)

R^5-3 обозначает С1-10 алкил,

R^6-3 и R^7-3 обозначают, каждый, независимо (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

R^8-3 обозначает С1-10 алкил, замещенный фенилом,

R^9-3 обозначает (1) С1-10 алкил, замещенный бифенилом, необязательно замещенным 1-3 С1-10 алкилом, С1-10 алкокси или атомом галогена, или (2) бифенил, замещенный 1-3 С1-10 алкилом, С1-10 алкокси или атомом гоалогена,

R^10-3 обозначает (1) фенил или (2) С1-10 алкил,

m-3 обозначает 1 или 2,

Z^1-3 обозначает (1) С1-15 алкилен, (2) С2-15 алкенилен или (3) С2-15 алкинилен,

Z^2-3 обозначает -CO-, (2) -OCO-, (3) -COO-, (4) -CONR^11-3-, (5) -NR^12-3CO-, (6) -O-, (7) -S-, (8) -SO-, (9) -SO₂-, (10) -NR^13-3-, (11) -NR^14-3CONR^15-3-, (12) -NR^16-3COO-, (13) -OCONR^17-3- или (14) -OCOO-,

Z^3-3 обозначает (1) атом водорода, (2) С1-15 алкил, (3) С2-15 алкенил, (4) С2-15 алкинил, (5) кольцо2³ или (6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR^18-3- или кольцом2³,

R^11-3, R^12-3, R^13-3, R^14-3, R^15-3, R^16-3, R^17-3 и R^18-3,каждый, независимо обозначает (1) атом водорода или (2) С1-15 алкил,

R^11-3 и Z^3-3 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образовывать 5-7-членное насыщенное моногетероциклическое кольцо, и указанное гетероциклическое кольцо может содержать еще один гетероатом, выбранный из атома кислорода, азота и серы,

Е³ обозначает Е^1-3 или Е^2-3,

Е^1-3 обозначает

(1) С3-7 циклоалкил или

(2) кольцо3³,

Е^2-3 обозначает

(1) С3-7 циклоалкил,

(2) кольцо4³ или

(3) кольцо5³,

кольцо1³ и кольцо5³ необязательно замещены 1-3 R^21-3 и/или R^22-3,

кольцо3³необязательно замещено 1-2 R^21-3,

С3-7 циклоалкил, обозначаемый Е^2-3, замещен одним из R^21-3 или R^22-3 и необязательно замещен еще 1-2 R^21-3 и/или R^22-3,

кольцо4³ замещено одним R^22-3, необязательно замещенным еще 1-2 R^21-3 и/или R^22-3 и

необязательно замещено гетероциклическом кольцом, образованным R^11-3, Z^3-3 и азотом, к которому Z^3-3 присоединяется, или кольцо2³ может быть замещено R^23-3,

R^21-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) С1-10 алкокси, (3) атом галогена, (4) нитро, (5) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена или (6) фенил,

R^22-3 обозначает (1) С2-10 алкенил, (2) С2-10 алкинил, (3) С1-10 алкилтио, (4) гидрокси, (5) -NR^24-3R^25-3, (6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, (7) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, который замещен 1-3 атомом(ами) галогена, (8) С1-10 алкил, замещенный -NR^24-3R^25-3, (9) кольцо6³, (10) -О-кольцо7³, (11) С1-10 алкил, замещенный кольцом7³, (12) С2-10 алкенил, замещенный кольцом7³, (13) С2-10 алкинил, замещенный кольцом7³, (14) С1-10 алкокси, замещенный кольцом7³, (15) С1-10 алкил, замещенный -О-кольцом7³, (16) -COOR^26-3 или (17) С1-10 алкокси, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена,

R^24-3,R^25-3 и R^26-3 обозначают, каждый, независимо (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

R^23-3обозначает (1) С1-15 алкил, (2) С2-15 алкенил, (3) С2-15 алкинил или (4) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио или С1-10 алкил-NR^27-3-,

R^27-3 обозначает (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

кольцо1³, кольцо2³, кольцо5³, кольцо6³и кольцо7³ обозначают:

(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщенным, или

кольцо3³ и кольцо4³ обозначают (1) тиенил, (2) фенил или (3) фурил,

кольцо6³ и кольцо7³ могут быть замещены 1-3 R^28-3,

R^28-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) С2-10 алкенил, (3) С2-10 алкинил, (4) С1-10 алкокси, (5) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, (6) атом галогена, (7) гидрокси, (8) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена, или (9) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, замещенным 1-3 атомом(ами) галогена, и

где

(1) когда Т³ обозначает атом кислорода, X³ обозначает -CH₂-, А³ обозначает А^1-3 и D³ обозначает D^1-3, Е³ обозначает Е^2-3,

(2) кольцо5³ не означает С3-7 циклоалкил, фенил, тиенил и фурил,

(3) если кольцо6³ обозначает фенил, то фенил содержит по меньшей мере один R^28-3 или

его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

ix) препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-3), или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

x) производному простагландина формулы (I-2):

где все символы имеют значения, указанные в vi),

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату,

xi) способу получения производного простагландина формулы (I-2) или его нетоксичной соли или его циклодекстринового клатрата,

xii) фармацевтической композиции, включающей производное простагландина формулы (I-2) или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

xiii) соединению, выбранному из группы формулы (I-3)

(где все символы имеют значения, определенные в viii),

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату,

xiv) способу получения производного 8-азапростагландина формулы (I-3) или его нетоксичной соли или его циклодекстринового клатрата,

xv) фармацевтической композиции, включающей производное 8-азапростагландина формулы (I-3) или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

xvi) фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение препаративной формы, включающей соединение, выбранное из группы, состоящей из