Полиморфные формы гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Полиморфные формы гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к способам их получения и к их применению для лечения заболеваний.

Предпосылки создания изобретения

1-[4-(5-Цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазин, его физиологически приемлемые соли (патент US 5532241, колонка 7, строки 30-58), способ (патент US 5532241, пример 4), при помощи которого он/они могут быть получены и их применение для лечения определенных заболеваний известны из патента US 5532241 и заявки WO 00/72832.

В примере 4 патента US 5532241 описано приготовление гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем реакции 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)пиперазина сначала с метансульфонатом 2-хлор-1-метилпиридиния в N-метилпирролидине и затем с сухим NH₃. При обычной обработке получали свободное основание 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбоксибензофуран-5-ил)пиперазин. 700 мг основания растворяли в 30 мл 2-пропанола при нагревании и затем обрабатывали с 0,1н. 2-пропанольным HCl раствором (Merck-Арт. № 100326) до завершения осаждения гидрохлорида. Осадок отфильтровывали, промывали с диэтиловым эфиром и высушивали при комнатной температуре, получая гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, который имеет точку плавления 269-272°С. В этом документе нет никаких указаний относительно какого-нибудь альтернативного пути или модификации способа, которые могут приводить к образованию новых кристаллических модификаций гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина или новых сольватов или гидратов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в разных кристаллических модификациях.

Указанный выше гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, который имеет точку плавления 269-272°С, представляет собой смесь аморфного гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, кристаллизированного гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина и свободного основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.

Определенные кристаллические, например, морфологические формы фармацевтических соединений могут представлять интерес при разработке подходящих дозированных форм, в связи с тем, что если морфологическая форма не остается постоянной при клинических исследованиях и исследованиях стабильности, точная применяемая дозировка или измерение может не является сопоставимым для разных партий. Как только фармацевтическое соединение производится для использования, важным является идентифицирование морфологической формы, которая находится в каждой дозированной форме, для обеспечения того, что в способе получения используется одинаковая форма и что одинаковое количество лекарственного средства будет помещено в каждую дозированную единицу. Следовательно, обязательным является обеспечение того, что присутствуют любая единичная морфологическая форма или некоторые известные комбинации морфологических форм. Кроме того, определенные морфологические формы могут обладать повышенной термодинамической стабильностью и могут являться более подходящими по сравнению с другими морфологическими формами для включения в фармацевтические препараты.

Сущность изобретения

Сейчас обнаружены способы получения чистых кристаллов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина. Более того, неожиданно были обнаружены дигидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, шесть (пять+дигидрохлорид XIII) новых форм гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, три новые формы гидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, шесть новых форм сольватов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина и чистый аморфный гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, а также способы их получения. Эти формы далее в настоящем изобретении обозначаются как I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV и XVI соответственно. Для всего изобретения понятие "Форма" обычно используется как синоним понятия "модификация" или "кристаллическая модификация".

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает сольваты гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в кристаллических модификациях и их применение для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает гидраты гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в кристаллических модификациях и их применение для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение также обеспечивает ангидраты гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в кристаллических модификациях и их применение для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение относится дополнительно к дигидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в его кристаллической модификации и к его применению для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Настоящее изобретение относится дополнительно к чистому аморфному гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина и к его применению для лечения и профилактики депрессивных расстройств, тревожных расстройств, маниакально-депрессивных расстройств, маниакального синдрома, деменции, расстройств, связанных с дефицитом субстратов, нарушений половой функции, пищевых расстройств, ожирения, фибромиалгии, расстройств сна, психиатрических расстройств, инфаркта головного мозга, давления, для лечения побочных действий при лечении артериальной гипертонии, церебральных расстройств, хронической боли, акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной послеродовой лактации.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен спектр ИК-поглощения Формы I

На фиг.2 представлен спектр ИК-поглощения Формы II

На фиг.3 представлен спектр ИК-поглощения Формы XV

На фиг.4 представлен спектр ИК-поглощения Формы XI

На фиг.5 представлен спектр ИК-поглощения Формы XIV

На фиг.6 представлен спектр ИК-поглощения Формы V

На фиг.7 представлен спектр ИК-поглощения Формы VI

На фиг.8 представлен спектр ИК-поглощения Формы VIII

На фиг.9 представлен спектр ИК-поглощения Формы IV

На фиг.10 представлен спектр ИК-поглощения Формы III

На фиг.11 представлен спектр ИК-поглощения Формы VII

На фиг.12 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы I

На фиг.13 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы II

На фиг.14 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XV

На фиг.15 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы Х

На фиг.16 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XI

На фиг.17 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XIV

На фиг.18 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы V

На фиг.19 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы VI

На фиг.20 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы VIII

На фиг.21 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы IV

На фиг.22 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы III

На фиг.23 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы VII

На фиг.24 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы IX

На фиг.25 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XIII

На фиг.26 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей Формы XVI

На фиг.27 представлена диаграмма энергии/температуры Форм III, IV и VII

На фиг.28 представлена диаграмма теплового анализа Формы I

На фиг.29 представлена диаграмма теплового анализа Формы II

На фиг.30 представлена диаграмма теплового анализа Формы III

На фиг.31 представлена диаграмма теплового анализа Формы IV

На фиг.32 представлена диаграмма теплового анализа Формы V

На фиг.33 представлена диаграмма теплового анализа Формы VI

На фиг.34 представлена диаграмма теплового анализа Формы VII

На фиг.35 представлена диаграмма теплового анализа Формы VIII

На фиг.36 представлена диаграмма теплового анализа Формы IX

На фиг.37 представлена диаграмма теплового анализа Формы XI

На фиг.38 представлена диаграмма теплового анализа Формы XIV

На фиг.39 представлена диаграмма теплового анализа Формы XV

На фиг.40 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы XIV

На фиг.41 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы XI

На фиг.42 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы V

На фиг.43 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы IV

На фиг.44 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы III

На фиг.45 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы II

На фиг.46 представлен спектр комбинационного рассеяния Формы I

Подробное описание изобретения

Было обнаружено, что гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина способен образовывать сольваты в кристаллических модификациях. Примеры таких сольватов включают сольваты из воды, сольваты из спиртов, таких как метанол, этанол, пропан-1-ол или пропан-2-ол; сольваты из сложных органических эфиров, таких как этилацетат; сольваты из нитрилов, таких как ацетонитрил; сольваты из кетонов, таких как ацетон и бутанон; сольваты из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран; сольваты из хлорированных углеводородов, таких как хлороформ, и сольваты углеводородов, таких как н-гептан или толуол. Предпочтительные сольваты образуются с полярными растворителями, предпочтительно водой, спиртами, сложными органическими эфирами, нитрилами, кетонами и простыми эфирами.

Предпочтительно гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует сольваты с ацетоном, тетрагидрофураном, метанолом, этилацетатом или н-гептаном в кристаллических модификациях, что подразумевает, что связывание растворителя вместе с гидрохлоридом 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина образует кристаллическую структуру. Молярное отношение растворителя к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина может быть разнообразным, что известно специалисту в данной отрасли. Предпочтительно молярное отношение находится в диапазоне от 0,25:1 до 2,5:1, более предпочтительно от 0,5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 1:1 (сольват н-гептана 1/15:1).

Также понятно, что сольваты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.

Предпочтительные формы сольватов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина включают:

a) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиидол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с ацетоном в Форме I (как определено ниже);

b) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном в Форме II (как определено ниже);

c) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном в Форме XV (как определено ниже);

d) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном в Форме X (как определено ниже);

e) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с метанолом в Форме XI (как определено ниже);

f) сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном в Форме XIV (как определено ниже).

В целом, специфические кристаллические формы согласно настоящему изобретению обладают определенными преимуществами по сравнению с продуктом, полученным согласно патенту US 5532241.

Наиболее важными преимуществами, в частности, являются:

пониженная гигроскопичность,

лучшая сжимаемость при таблетировании,

увеличенный срок хранения,

улучшенная термодинамическая стабильность, например стабильность в отношении нагревания и влажности,

лучшая устойчивость к солнечному свету, например к ультрафиолету,

повышенная объемная плотность,

улучшенная растворимость,

характеристики биологической доступности остаются постоянными в различных партиях,

лучшие скользящие и технологические свойства при таблетировании,

улучшенная стабильность цвета,

улучшенные фильтрационные характеристики при получении.

Следовательно, при применении кристаллических форм по настоящему изобретению является возможным получать галеновые препараты, обладающие улучшенной гомогенностью, стабильностью, чистотой и однородностью в различных партиях.

Форма I в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг. 1, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг. 12. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска. Спектр дополнительно включал специфическую полосу поглощения ацетона при 1709 см^-1.

Форма I может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.28 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма I обнаруживает десольватацию в интервале между 50 и 180°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 10 до 11 мас.% ацетона (теоретически 1:1 сольват 10,82 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Молярное отношение ацетона к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы I представляет собой моноацетонат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы I в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в ацетоне,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 30°С и точкой кипения ацетона, предпочтительно между 40 и 50°С,

(3) осаждение Формы I при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного ацетоната гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма I может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) суспендирование Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в ацетоне,

(2) перемешивание при комнатной температуре на протяжении нескольких часов или дней, предпочтительно от 10 до 20 дней,

(3) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма II в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.2, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.13. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Спектр поглощения, как показано на чертежах, превращали в спектр пропускания.

Форма II может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.29 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма II обнаруживает десольватацию в интервале между 120 и 180°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 13 до 14 мас.% ТГФ (теоретически 1:1 сольват 13,11 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Молярное отношение тетрагидрофурана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы II представляет собой моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы II в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 10 и 60°С, предпочтительно между 20 и 30°С,

(3) осаждение Формы II между -10 и 10°С,

(4) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма II может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) суспендирование Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в тетрагидрофуране,

(2) перемешивание при комнатной температуре на протяжении нескольких часов или дней, предпочтительно от 15 до 30 дней,

(3) восстановление осажденного ацетоната гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма XV в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.3, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.14. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Спектр поглощения, как показано на чертежах, превращали в спектр пропускания.

Форма XV может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.39 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма XV обнаруживает десольватацию в интервале между 75 и 180°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 13 до 14 мас.% ТГФ (теоретически 1:1 сольват 13,11 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С. Молярное отношение тетрагидрофурана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы XV представляет собой моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XV в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между -10 и 10°С, предпочтительно между -5 и +5°С,

(3) осаждение Формы XV при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма Х в соответствии с изобретением имеет характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.15. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Молярное отношение тетрагидрофурана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 0,5:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы Х представляет собой полусольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы Х в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления 1н. соляной кислоты в хлористоводородную соль при температуре между 10 и 40°С, предпочтительно между 20 и 30°С,

(3) осаждение Формы Х при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с тетрагидрофураном при помощи фильтрации и высушивание при температуре максимум до 80°С.

Форма XI в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.4, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.16. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Спектр поглощения, как показано на чертежах, превращали в спектр пропускания.

Форма XI может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30° до 350°С. На фиг.37 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма XI обнаруживает десольватацию в интервале между 75 и 150°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 6 до 7 мас.% метанола (теоретически 1:1 сольват 6,28 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Молярное отношение метанола к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет 1:1, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы XI представляет собой моносольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с метанолом.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XI в соответствии с изобретением, который включает:

(1) суспендирование Формы VI гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в метаноле при температуре между 55°С и точкой кипения метанола,

(2) охлаждение реакционной смеси до температур между -40 и -10°С, предпочтительно до -30°С,

(3) восстановление осажденного метанолята гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации при комнатной температуре и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма XIV в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.5, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.17. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Спектр поглощения, как показано на чертежах, превращали в спектр пропускания.

Форма XIV может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 и 350°С. На фиг.38 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 1 до 3 мас.% н-гептана (теоретически 15:1 сольват 1,37 мас.%, теоретически 10:1 сольват 2,05 мас.%).

Молярное отношение н-гептана к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в указанной кристаллической модификации составляет между 1:10 и 1:15, что обозначает то, что соединение по изобретению в кристаллической модификации Формы XIV представляет собой сольват гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном. При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживаются фазовые превращения между 80 и 120°С и между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы XIV в соответствии с изобретением, который включает:

(1) суспендирование Формы III гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в н-гептане,

(2) перемешивание при комнатной температуре на протяжении нескольких часов или дней, предпочтительно от 15 до 30 дней,

(3) восстановление осажденного сольвата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина с н-гептаном при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Кроме того, было обнаружено, что гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина способен образовывать гидраты в кристаллических модификациях. Предпочтительно молярное отношение воды к гидрохлориду 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина находится в интервале от 0,25:1 до 2,5:1, предпочтительно от 0,5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 1:1.

Также понятно, что гидраты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать несвязанную воду, то есть воду, отличную от воды кристаллизации.

Предпочтительные формы гидратов гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина включают:

a) моногидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме V (как определено ниже),

b) гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме VI (как определено ниже),

c) полугидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в Форме VIII (как определено ниже).

Форма V в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.6, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.18. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.

Форма V может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.32 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма V обнаруживает дегидратацию между 25 и 100°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 3 от 4 мас.% воды (теоретически 1:1 сольват 3,63 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Форма V моногидрат гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в соответствии с изобретением обладает неожиданными преимуществами в отношении ее стабильности в условиях высокой влажности. Форма V в соответствии с изобретением была получена в виде бесцветного твердого вещества в форме вполне определенных кристаллов.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы V в соответствии с изобретением, который включает:

(1) диспергирование 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина в тетрагидрофуране,

(2) превращение основания 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина путем прибавления водной соляной кислоты в хлористоводородную соль,

(3) осаждение Формы V при комнатной температуре,

(4) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма V может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) перемешивание Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в воде, где количество воды в 5-10 раз больше по отношению к Форме IV,

(2) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре до образования моногидрата Формы V без избытка воды.

Альтернативно, Форма V может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) перемешивание Формы XIII дигидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в воде,

(2) восстановление осажденного моногидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма VI в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.7, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.19. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.

Форма VI может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.33 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического анализа (TGA) (ТА приборы TGA 2950). Форма VI обнаруживает дегидратацию между 25 и 100°С. При термогравиметрическом анализе обнаруживается наличие от 6 до 7 мас.% воды (теоретически 1:1,75 сольват 6,19 мас.%). При дифференциальной сканирующей калориметрии обнаруживается фазовое превращение в форму VII между 200 и 260°С. Термоаналитически полученная форма VII плавится между 280 и 290°С.

Изобретение также обеспечивает способ получения вышеуказанной Формы VI в соответствии с изобретением, который включает:

(1) перемешивание Формы IV гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, которая далее будет описана подробнее, в воде, где относительное соотношение соли к воде находится в интервале 1:5 и 1:10,

(2) восстановление осажденного полуторного гидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Альтернативно, Форма VI может быть приготовлена в соответствии со способом, который включает:

(1) перемешивание Формы II гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина, как описано выше, в воде на протяжении одного часа,

(2) восстановление осажденного полуторного гидрата гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)пиперазина при помощи фильтрации и высушивание в вакууме при комнатной температуре.

Форма VIII в соответствии с изобретением имеет характеристики спектра ИК-поглощения, как показано на фиг.8, и характеристики дифрактограммы рентгеновских лучей, как показано на фиг.20. Дифракцию рентгеновских лучей регистрировали, используя рентгеновский порошковый дифрактометр (Bruker AXS D5000) в режиме передачи (Cu К альфа 1, PSD).

Спектр ИК-поглощения определяли в области спектра 4000-400 см^-1 на Bruker IFS48. Спектральное разрешение составляло 2 см^-1. Приготовление образцов обычно осуществляли в виде KBr диска.

Форма VIII может, кроме того, характеризоваться при помощи теплового анализа, проведенного в интервале от 30 до 350°С. На фиг.35 показаны измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (ТА приборы DSC 2920) и термогравиметрического а