Ингибиторы продуцирования / секреции -амилоидного белка

Ингибиторы продуцирования / секреции -амилоидного белка

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к новым соединениям, имеющим ингибирующую активность против продуцирования или секреции β-амилоидного белка; и лекарственному средству для лечения различных заболеваний, вызываемых аномальными продуцированием или секрецией β-амилоидного белка, таких как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна и другие заболевания, связанные с депонированием амилоида.

Предпосылки изобретения

Болезнь Альцгеймера является нейродегенеративным заболеванием, имеющим патологические признаки, такие как дегенерация или потеря нервных клеток, образование сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений (клубков). Болезнь Альцгеймера вызывает симптомы деменции, такие как постепенная потеря памяти, познавательной способности, мышления, оценки или т.п., и, в конечном счете, приводит к смерти. До настоящего времени не был известен эффективный способ лечения или предупреждения заболевания.

Основным белком, составляющим сенильную бляшку, депонированную в головном мозге, является β-амилоидный белок, который состоит из 39-43 аминокислот. β-амилоидный белок проявляет цитотоксичность, которая предположительно индуцирует болезнь Альцгеймера (Science, 259, 514 (1993)). Известно, что β-амилоидный белок, секретируемый из клеток, является полипептидом, состоящим в основном из 40 или 42 аминокислот и, в частности, состоящим из 42 аминокислот, быстро депонируется в головном мозге вследствие сильной способности к агрегации и, кроме того, имеет сильную цитотоксичность (Journal of Biological Chemistry, 270, 7013 (1995)). β-амилоидный белок продуцируется повсеместно in vivo, но его функция остается неизвестной.

β-амилоидный белок продуцируется процессингом β-амилоидного белка-предшественника (АРР), который является мембранным белком. Мутация гена АРР наблюдается у пациентов, страдающих от семейной болезни Альцгеймера. Известно, что увеличение количества продуцирования или секреции β-амилоидного белка встречается в клетках, имеющих этот мутированный ген, введенный в них. Это предполагает, что лекарственное средство, ингибирующее продуцирование или секрецию β-амилоидного белка является эффективным для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера.

В процессинге АРР, ВАСЕ (расщепляющий АРР в β-сайте фермент) (Science, 286, 735 (1999)) или Asp1 (Molecular and Cellular Neuroscience, 16, 609 (2000)), каждый из которых является аспарагиновой протеазой, представляются в качестве β-секретазы для расщепления N-конца β-амилоидного белка. Со значительной долей уверенности предполагается, что пресенилин участвует в событиях С-концевого расщепления γ-секретазой (Nature, 398, 513 (1999)). Сообщалось об ингибиторах секретазы (Journal of Medicinal Chemistry, 44, 2039 (2001)), но большинство этих ингибиторов являются пептидными соединениями.

В WO00/50391, SMITH, et al., описаны соединения, имеющие сульфонамидный скелет и способные регулировать продуцирование β-амилоидного белка. В WO01/79677 (GB 026827) BELANGER, et al., описаны соединения, имеющие бициклоалкилсульфонамидный скелет и ингибирующие γ-секретазу.

Целью данного изобретения является получение соединений, имеющих структуру, отличающуюся от структуры описанных выше известных соединений, имеющих превосходное ингибирующее действие против продуцирования и секреции β-амилоидного белка и имеющих желательные свойства в качестве фармацевтических средств.

Описание изобретения

Авторы данного изобретения проводили разносторонние исследования. В результате было обнаружено, что производные тиометана, сульфинилметана или сульфонилметана, представленные описанной ниже формулой (1), имеют превосходную ингибирующую активность против продуцирования или секреции β-амилоидного белка и, следовательно, полезны в качестве лекарственного средства для лечения различных заболеваний, являющихся результатом аномального продуцирования или секреции β-амилоидного белка, что привело к созданию данного изобретения.

Таким образом, в данном изобретении предлагается соединение формулы (1):

{где:

Х представляет -S-, -SO- или -SO₂-;

R¹ представляет:

-С(R⁵)(R⁶)(R⁷),

[где R⁵, R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляет атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу или -Q⁵¹-Q⁵²-Q⁵³-Q⁵⁴ [где Q⁵¹ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q⁵² представляет простую связь, -О-, -O-N(A⁵¹)-, -O-N(COA⁵¹)-, -N(A⁵¹)-, -N(COA⁵¹)-, -N(COOA⁵¹)-, -N(CON(A⁵¹)(A⁵²)-, -N(OA⁵¹)-, -N(NA⁵¹A⁵²)-, -N(A⁵¹)-N(A⁵²)-, -N(COA⁵¹)-N(A⁵²)-, -N(A⁵¹)-O-, -N(COA⁵¹)-O-, -S-, -N=N-, -C(A⁵¹)=N-, -C(A⁵¹)=N-O-, -C(A⁵¹)=N-N(A⁵²)-, -N=C(A⁵¹)-, -O-N=C(A⁵¹)-, -(NA⁵¹)-N=C(A⁵²)- или -С(=NA⁵¹)-N(A⁵²)-,

(где А⁵¹ и А⁵², каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель),

Q⁵³ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q⁵⁴ представляет -А⁵³, -ОА⁵³, -N(A⁵³)(A⁵⁴), -SA⁵³, -NA⁵⁴-OA⁵³, -NA⁵⁵-N(A⁵³)(A⁵⁴) или -О-N(A⁵³)(A⁵⁴),

(где А⁵³, А⁵⁴ и А⁵⁵, каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель), или

R⁵ и R⁶ могут быть связаны вместе с образованием циклической углеводородной группы, которая может иметь заместитель, или гетероциклической группы, которая может иметь заместитель (когда углеводородная группа или гетероциклическая группа, образованная связыванием R⁵ и R⁶, является ненасыщенной, R⁷ может представлять соответствующую ненасыщенную связь)],

-N(R⁸)(R⁹),

[где R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляет -Q⁸¹-Q⁸²-Q⁸³-Q⁸⁴

[где Q⁸¹ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q⁸² представляет простую связь, -О-, -O-N(A⁸¹)-, -O-N(COA⁸¹)-, -N(A⁸¹)-, -N(COA⁸¹)-, -N(COOA⁸¹)-, -N(CON(A⁸¹)(A⁸²))-, -N(OA⁸¹)-, -N(NA⁸¹A⁸²)-, -N(A⁸¹)-N(A⁸²)-, -N(COA⁸¹)-N(A⁸²)-, -N(A⁸¹)-O-, -N(COA⁸¹)-O-, -S-, -N=N-, -C(A⁸¹)=N-, -C(A⁸¹)=N-O-, -C(A⁸¹)=N-N(A⁸²)-, -N=C(A⁸¹)-, -O-N=C(A⁸¹)-, -(NA⁸¹)-N=C(A⁸²)- или -С(=NA⁸¹)-N(A⁸²)-,

(где А⁸¹ и А⁸², каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель),

Q⁸³ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q⁸⁴ представляет -А⁸³, -ОА⁸³, -N(A⁸³)(A⁸⁴), -SA⁸³, -NA⁸⁴-OA⁸³, -NA⁸⁵-N(A⁸³)(A⁸⁴) или -О-N(A⁸³)(A⁸⁴),

(где А⁸³, А⁸⁴ и А⁸⁵, каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель)]],

-Х¹R¹⁰,

[где Х¹ представляет -О- или -S-, и R¹⁰ представляет -Q¹⁰¹-Q¹⁰²-Q¹⁰³-Q¹⁰⁴,

[где Q¹⁰¹ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q¹⁰² представляет простую связь, -О-, -O-N(A¹⁰¹)-, -O-N(COA¹⁰¹)-, -N(A¹⁰¹)-, -N(COA¹⁰¹)-, -N(COOA¹⁰¹)-, -N(CON(A¹⁰¹)(A¹⁰²))-, -N(OA¹⁰¹)-, -N(NA¹⁰¹A¹⁰²)-, -N(A¹⁰¹)-N(A¹⁰²)-, -N(COA¹⁰¹)-N(A¹⁰²)-, -N(A¹⁰¹)-O-, -N(COA¹⁰¹)-O-, -S-, -N=N-, -C(A¹⁰¹)=N-, -C(A¹⁰¹)=N-O-, -C(A¹⁰¹)=N-N(A¹⁰²)-, -N=C(A¹⁰¹)-, -O-N=C(A¹⁰¹)-, -(NA¹⁰¹)-N=C(A¹⁰²)- или -С(=NA¹⁰¹)-N(A¹⁰²)-,

(где А¹⁰¹ и А¹⁰², каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель),

Q¹⁰³ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q¹⁰⁴ представляет -А¹⁰³, -ОА¹⁰³, -N(A¹⁰³)(A¹⁰⁴), -SA¹⁰³, -NA¹⁰⁴-OA¹⁰³, -NA¹⁰⁵-N(A¹⁰³)(A¹⁰⁴) или -О-N(A¹⁰³)(A¹⁰⁴),

(где А¹⁰³, А¹⁰⁴ и А¹⁰⁵, каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель)]], или

-Х²R¹¹,

[где Х² представляет -SO- или -SO₂- и R¹¹ представляет Q¹¹¹-Q¹¹²-Q¹¹³-Q¹¹⁴,

[где Q¹¹¹ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q¹¹² представляет простую связь, -О-, -O-N(A¹¹¹)-, -O-N(COA¹¹¹)-, -N(A¹¹¹)-, -N(COA¹¹¹)-, -N(COOA¹¹¹)-, -N(CON(A¹¹¹)(A¹¹²))-, -N(OA¹¹¹)-, -N(NA¹¹¹A¹¹²)-, -N(A¹¹¹)-N(A¹¹²)-, -N(COA¹¹¹)-N(A¹¹²)-, -N(A¹¹¹)-O-, -N(COA¹¹¹)-O-, -S-, -N=N-, -C(A¹¹¹)=N-, -C(A¹¹¹)=N-O-, -C(A¹¹¹)=N-N(A¹¹²)-, -N=C(A¹¹¹)-, -O-N=C(A¹¹¹)-, -(NA¹¹¹)-N=C(A¹¹²)- или -С(=NA¹¹¹)-N(A¹¹²)-,

(где А¹¹¹ и А¹¹², каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель),

Q¹¹³ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q¹¹⁴ представляет -А¹¹³, -ОА¹¹³, -N(A¹¹³)(A¹¹⁴), -SA¹¹³, -NA¹¹⁴-OA¹¹³, -NA¹¹⁵-N(A¹¹³)(A¹¹⁴) или -О-N(A¹¹³)(A¹¹⁴),

(где А¹¹³, А¹¹⁴ и А¹¹⁵, каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель)]],

R² представляет -Q²¹-Q²²-Q²³-Q²⁴,

[где Q²¹ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q²² представляет простую связь, -О-, -O-N(A²¹)-, -O-N(COA²¹)-, -N(A²¹)-, -N(COA²¹)-, -N(COOA²¹)-, -N(CON(A²¹)(A²²))-, -N(OA²¹)-, -N(NA²¹A²²)-, -N(A²¹)-N(A²²)-, -N(COA²¹)-N(A²²)-, -N(A²¹)-O-, -N(COA²¹)-O-, -S-, -N=N-, -C(A²¹)=N-, -C(A²¹)=N-O-, -C(A²¹)=N-N(A²²)-, -N=C(A²¹)-, -O-N=C(A²¹)-, -(NA²¹)-N=C(A²²)- или -С(=NA²¹)-N(A²²)-,

(где А²¹ и А²², каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель),

Q²³ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q²⁴ представляет -А²³, -ОА²³, -N(A²³)(A²⁴), -SA²³, -NA²⁴-OA²³, -NA²⁵-N(A²³)(A²⁴) или -O-N(A²³)(A²⁴),

(где А²³, А²⁴ и А²⁵, каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель)], или

R¹ и R² могут быть связаны вместе с образованием циклической углеводородной группы, которая может иметь заместитель, или гетероциклической группы, которая может иметь заместитель, или могут быть связаны вместе с образованием =CR¹²R¹³,

[где R¹² и R¹³, каждый независимо, представляет атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу или -Q¹²¹-Q¹²²-Q¹²³-Q¹²⁴,

[где Q¹²¹ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q¹²² представляет простую связь, -О-, -O-N(A¹²¹)-, -O-N(COA¹²¹)-, -N(A¹²¹)-, -N(COA¹²¹)-, -N(COOA¹²¹)-, -N(CON(A¹²¹)(A¹²²))-, -N(OA¹²¹)-, -N(NA¹²¹A¹²²)-, -N(A¹²¹)-N(A¹²²)-, -N(COA¹²¹)-N(A¹²²)-, -N(A¹²¹)-O-, -N(COA¹²¹)-O-, -S-, -N=N-, -C(A¹²¹)=N-, -C(A¹²¹)=N-O-, -C(A¹²¹)=N-N(A¹²²)-, -N=C(A¹²¹)-, -O-N=C(A¹²¹)-, -(NA¹²¹)-N=C(A¹²²)- или -С(=NA¹²¹)-N(A¹²²)-,

(где А¹²¹ и А¹²², каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель),

Q¹²³ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q¹²⁴ представляет -А¹²³, -ОА¹²³, -N(A¹²³)(A¹²⁴), -SA¹²³, -NA¹²⁴-OA¹²³, -NA¹²⁵-N(A¹²³)(A¹²⁴) или -O-N(A¹²³)(A¹²⁴),

(где А¹²³, А¹²⁴ и А¹²⁵, каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель)]];

R³ обозначает -Q³¹-Q³²-Q³³-Q³⁴ [где Q³¹ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q³² представляет простую связь, -О-, -O-N(A³¹)-, -O-N(COA³¹)-, -N(A³¹)-, -N(COA³¹)-, -N(COOA³¹)-, -N(CON(A³¹)(A³²))-, -N(OA³¹)-, -N(NA³¹A³²)-, -N(A³¹)-N(A³²)-, -N(COA³¹)-N(A³²)-, -N(A³¹)-O-, -N(COA³¹)-O-, -S-, -N=N-, -C(A³¹)=N-, -C(A³¹)=N-O-, -C(A³¹)=N-N(A³²)-, -N=C(A³¹)-, -O-N=C(A³¹)-, -(NA³¹)-N=C(A³²)- или -С(=NA³¹)-N(A³²)-,

(где А³¹ и А³², каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель),

Q³³ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q³⁴ представляет -А³³, -ОА³³, -N(A³³)(A³⁴), -SA³³, -NA³⁴-OA³³, -NA³⁵-N(A³³)(A³⁴) или -O-N(A³³)(A³⁴),

(где А³³, А³⁴ и А³⁵, каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель)];

R⁴ представляет -Q⁴¹-Q⁴²-Q⁴³-Q⁴⁴,

[где Q⁴¹ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q⁴² представляет простую связь, -О-, -O-N(A⁴¹)-, -O-N(COA⁴¹)-, -N(A⁴¹)-, -N(COA⁴¹)-, -N(COOA⁴¹)-, -N(CON(A⁴¹)(A⁴²))-, -N(OA⁴¹)-, -N(NA⁴¹A⁴²)-, -N(A⁴¹)-N(A⁴²)-, -N(COA⁴¹)-N(A⁴²)-, -N(A⁴¹)-O-, -N(COA⁴¹)-O-, -S-, -N=N-, -C(A⁴¹)=N-, -C(A⁴¹)=N-O-, -C(A⁴¹)=N-N(A⁴²)-, -N=C(A⁴¹)-, -O-N=C(A⁴¹)-, -(NA⁴¹)-N=C(A⁴²)- или -С(=NA⁴¹)-N(A⁴²)-,

(где А⁴¹ и А⁴², каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель),

Q⁴³ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂-, -CO-CO-, -CO-CS-, -CS-CO- или -CS-CS-,

Q⁴⁴ представляет -А⁴³, -ОА⁴³, -N(A⁴³)(A⁴⁴), -SA⁴³, -NA⁴⁴-OA⁴³, -NA⁴⁵-N(A⁴³)(A⁴⁴) или -O-N(A⁴³)(A⁴⁴),

(где А⁴³, А⁴⁴ и А⁴⁵, каждый независимо, представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель)], или

R³ и R⁴ могут быть связаны вместе с образованием циклической углеводородной группы, которая может иметь заместитель, или гетероциклической группы, которая может иметь заместитель}, N-оксид или S-оксид данного соединения, их соль или сольват описанного выше соединения.

В данном изобретении предлагается также лекарственное средство, содержащее в качестве эффективного ингредиента соединение, представленное формулой (1), его N-оксид или S-оксид или их соль, или их сольват.

В данном изобретении предлагается также фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное формулой (1), его N-оксид или S-оксид или их соль, или их сольват, и фармацевтически приемлемый носитель.

В данном изобретении предлагается также соединение, представленное формулой (1), его N-оксид или S-оксид, или их соль, или их сольват для изготовления лекарственного средства.

В данном изобретении предлагается также способ лечения заболевания, являющегося результатом аномальных продуцирования или секреции β-амилоидного белка, включающий введение эффективного количества соединения, представленного формулой (1), его N-оксида или S-оксида, или их соли, или их сольвата.

Наилучший способ осуществления изобретения

Далее будет приведено описание соединения, представленного формулой (1).

Термин «углеводородная группа» обозначает в данном контексте группу, состоящую только из атомов углерода и водорода. Эта группа может быть любой из линейной, разветвленной и циклической групп или комбинацией любых из двух или трех из них, и она может быть любой из насыщенной и ненасыщенной групп.

Типичные примеры линейной или разветвленной углеводородной группы включают алкильные, алкенильные и алкинильные группы и их комбинации. Эти линейные или разветвленные углеводородные группы включают группы, имеющие множество двойных или тройных связей, или группы, имеющие как двойную, так и тройную связь.

В качестве алкильной группы предпочтительными являются линейные или разветвленные алкильные группы, имеющие 1-18 атомов углерода, в частности линейные или разветвленные алкильные группы, имеющие 1-12 атомов углерода. Конкретные примеры такой алкильной группы включают группы метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилпентил, 2-этилпентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил и н-децил.

В качестве алкенильной группы предпочтительными являются линейные или разветвленные алкенильные группы, имеющие 2-18 атомов углерода, в частности линейные или разветвленные алкенильные группы, имеющие 2-12 атомов углерода. Конкретные примеры такой алкенильной группы включают группы винил, аллил, пропенил, бутенил и пентенил.

В качестве алкинильной группы предпочтительными являются линейные или разветвленные алкинильные группы, имеющие 2-18 атомов углерода, в частности линейные или разветвленные алкинильные группы, имеющие 2-12 атомов углерода. Конкретные примеры такой алкинильной группы включают группы этинил, 2-бутинил и 3-пентинил.

Типичные циклические углеводородные группы включают циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, спироуглеводородные, циклические углеводородные с поперечными (мостиковыми) связями и конденсированные полициклические углеводородные группы. Применима также их комбинация. Циклические углеводородные группы включают группы, имеющие множество двойных связей или тройных связей, и группы, имеющие как двойную связь, так и тройную связь.

Примеры циклоалкильной группы включают циклоалкильные группы, имеющие 3-7 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Примеры циклоалкенильной группы включают циклоалкенильные группы, имеющие 4-7 атомов углерода, такие как циклопентенил и циклогексенил. Примеры циклоалкинильной группы включают циклоалкинильные группы, имеющие 4-7 атомов углерода.

Примеры арильной группы включают моноциклические или полициклические ароматические углеводородные группы, имеющие 6-14 атомов углерода. Конкретные примеры включают фенил, инденил, нафтил, антраценил и бифенил.

Примеры спироуглеводородной группы включают спироуглеводородные группы, имеющие 7-11 атомов углерода, такие как группы спиро[3.4]октанил и спиро[4.5]дека-1,6-диенил.

Примеры циклической углеводородной группы с поперечными (мостиковыми) связями включают циклические углеводородные группы с поперечными (мостиковыми) связями, имеющие 7-10 атомов углерода, такие как группы бицикло[2.2.1]гептанил, адамантил, бицикло[3.2.1]октанил, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил, трицикло[2.2.1.0^2.6]гептанил и бицикло[4.3.1]деканил.

Примеры конденсированной полициклической углеводородной группы включают конденсированные полициклические группы, имеющие 8-14 атомов углерода, такие как группы инданил, тетрагидронафталинил, гексагидроинданил и октагидронафталинил.

Термин «гетероциклическая группа обозначает в данном контексте циклическую группу, имеющую один или более гетероатомов (N, O, S и т.д.) в качестве компонента ее циклической структуры, и она может быть любой из насыщенного кольца, ненасыщенного кольца или ароматического кольца, или может быть либо моноциклической, либо полициклической группой. Она включает также группу, полученную из гетероциклического спиросоединения или гетероциклического соединения, имеющего циклическую структуру с поперечными (мостиковыми) связями.

Примеры насыщенной моноциклической гетероциклической группы включают 3-7-членные группы, каждая из которых имеет 1-4 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают группы пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксетанил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксиранил, тиоранил, диоксанил, азиридинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроксазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизоксазолил, тетрагидроизотиазолил, диоксоланил и оксатиоранил.

Примеры ненасыщенной моноциклической гетероциклической группы включают 4-7-членные группы, имеющие 1-4 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают группы пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазинил, тетразолил, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, тиадиазолил, оксадиазолил, дигидроксазолил, дигидротиазолил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиранил, дигидропиридинил, дигидропирролил, дигидрохинолил, дигидроимидазолил, дигидропиразолил, дигидропиразинил и дигидропиридазинил.

Примеры полициклической гетероциклической группы включают 7-14-членные группы, имеющие 1-4 атома, выбранные из атомов азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают группы бензофуранил, бензотиазолил, индолил, хинолил, изохинолил, бензопиранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензодиоксанил, бензотиофенил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, хроменил, хроманил, изохроменил, изохроманил, индолинил, индазолил, индолизинил, изоиндолил, изоиндолинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиназолил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, карбазолил, ксантенил, акридинил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил и хинуклидинил.

Примеры комбинации циклоалкильной и алкильной групп включают циклоалкилалкильные группы, причем особенно предпочтительными являются группы (С_3-7циклоалкил)(С_1-12алкил).

В качестве комбинации арильной и алкильной групп предпочтительными являются группы (С_6-10арил)(С_1-12алкил).

Примеры заместителя для этих углеводородных групп и гетероциклических групп включают -Q²⁰¹-Q²⁰²-Q²⁰³-Q²⁰⁴-Q²⁰⁵-Q²⁰⁶-Q²⁰⁷, где Q²⁰¹ представляет простую связь, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода или гетероциклическую группу; Q²⁰² представляет простую связь, -О-, -NH-, -CH=N-, -C(алкил)=N-, -N(алкил)- или -S-; Q²⁰³ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO-, -SO₂- или -CONH-; Q²⁰⁴ представляет простую связь, алкильную группу из 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу, ароматическую углеводородную группу или гетероциклическую группу; Q²⁰⁵ представляет простую связь, -О-, -NH- или -N(алкил)-; Q²⁰⁶ представляет простую связь, -СО-, -CS-, -SO₂-, -SO- или -S-; и Q²⁰⁷ представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу,

оксогруппу, С_1-6алкильную группу, С_2-6алкенильную группу,

С_3-8циклоалкильную группу, С_1-6алкоксигруппу,

С_2-6алкенилоксигруппу, азидогруппу, цианогруппу, аминогруппу,

С_1-6алкиламиногруппу, ди(С_1-6алкил)аминогруппу,

С_2-6алканоиламиногруппу, ди(С_2-6алканоил)аминогруппу,

карбоксиаминогруппу, С_1-6алкоксикарбониламиногруппу,

ди(С_1-6алкокси)карбониламиногруппу, гетероциклическую группу,

ароматическую углеводородную группу,

циклоалкенильную группу, гетероциклилоксигруппу или

ароматический углеводородоксигруппу.

Алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, алкенильная группа, имеющая 2-6 атомов углерода, циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа, гетероциклическая группа, гетероциклилоксигруппа, ароматическая углеводородная группа или ароматический углеводородоксигруппа могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из атомов галогена,

С_1-6алкильных групп, С_1-6алкоксигрупп, С_2-6алкенильных групп,

карбоксиамино(С_1-6алкильных) групп,

(С_1-6алкокси)карбониламино(С_1-6алкильных) групп,

формильной группы, С_2-6алканоильных групп, оксогруппы,

нитрогруппы, цианогруппы, азидогруппы, амидиногруппы,

С_2-6алкенилоксигрупп, гидроксигруппы, карбоксильной группы,

С_7-16аралкильных групп, тиоксогруппы, С_2-7алканоильных групп,

С_2-7тиоалканоильных групп, тиоформильной группы, аминогруппы,

С_1-6алкиламиногрупп, ди(С_1-6алкил)аминогрупп,

С_1-6алкоксикарбонильных групп, карбамоильной группы,

С_1-6алкилкарбамоильных групп, ди(С_1-6алкил)карбамоильных групп,

тиокарбамоильной группы, С_1-6алкилтиокарбамоильных групп,

ди(С_1-6алкил)тиокарбамоильных групп,

С_1-6алкоксикарбамоильных групп,

С_1-6алкоксикарбамоил(С_1-6алкил)аминогрупп, С_2-7алканоиламиногрупп,

(С_2-7алканоил)(С_1-6алкил)аминогрупп, тио(С_2-7алканоил)аминогрупп,

тио(С_2-7алканоил)(С_1-6алкил)аминогрупп, формиламиногруппы,

формил(С_1-6алкил)аминогрупп, тиоформиламиногруппы,

тиоформил(С_1-6алкил)аминогрупп, С_2-7алканоилоксигрупп,

формилоксигруппы, С_1-6алкоксикарбонилоксигрупп,

карбамоилоксигруппы, С_1-6алкилкарбамоилоксигрупп,

ди(С_1-6алкил)карбамоилоксигрупп, аминокарбониламиногруппы,

(С_1-6алкил)аминокарбониламиногрупп,

ди(С_1-6алкил)аминокарбониламиногрупп,

аминокарбонил(С_1-6алкил)аминогрупп,

(С_1-6алкил)аминокарбонил(С_1-6алкил)аминогрупп,

ди(С_1-6алкил)аминокарбонил(С_1-6алкил)аминогрупп,

меркаптогруппы, С_1-6алкилтиогрупп, С_1-6алкилсульфинильных групп,

С_1-6алкилсульфонильных групп, аминосульфонильной группы,

С_1-6алкиламиносульфонильных групп,

ди(С_1-6алкил)аминосульфонильных групп,

С_1-6алкилсульфониламиногрупп,

(С_1-6алкилсульфонил(С_1-6алкил)аминогрупп,

аминосульфониламиногруппы, С_1-6алкиламиносульфониламиногрупп,

ди(С_1-6алкил)аминосульфониламиногрупп,

аминосульфонил(С_1-6алкил)аминогрупп,

С_1-6алкиламиносульфонил(С_1-6алкил)аминогрупп и

ди(С_1-6алкил)аминосульфонил(С_1-6алкил)аминогрупп.

Примеры ароматических углеводородных групп включают С_6-14ароматические углеводородные группы, например группы фенил, нафтил, инденил, антраценил и бифенил. Из них особенно предпочтительными являются фенильная и нафтильная группы. Гетероциклические группы включают вышеописанные насыщенные или ненасыщенные, моноциклические или полициклические гетероциклические группы, например группы пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксетанил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксиранил, тиоланил, диоксанил, пирролил, азиридинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрооксазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизоксазолил, тетрагидроизотиазолил, диоксоланил, оксатиоланил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, дигидроксазолил, дигидротиазолил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазинил, тетразолил, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, тиадиазолил, оксадиазолил, дигидроксазолил, дигидротиазолил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиранил, дигидропиридинил, дигидропирролил, дигидрохинолил, дигидроимидазолил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридазинил, бензофуранил, бензотиазолил, индолил, хинолил, изохинолил, бензопиранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензодиоксанил, бензотиофенил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, хроменил, хроманил, изохроменил, изохроманил, индолинил, индазолил, индолизинил, изоиндолил, изоиндолинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиназолинилл, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, карбазолил, ксантенил, акридинил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил и хинуклидинил. Из них особенно предпочтительными являются группы пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксетанил, тетрагидротиенил, пиперидинил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксиранил, диоксанил, пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазинил, тетразолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, хинолил, изохинолил, бензопиранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензодиоксанил, диоксоланил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, дигидропиридинил, дигидропирролил, дигидрохинолил, дигидроимидазолил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридазинил, тетрагидрооксазолил, хроменил, хроманил, изохроменил и изохроманил, причем группы пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксоланил, пиридил, фурил и тиенил являются особенно предпочтительными.

В формуле (1) Х представляет любой радикал из -S-, -SO- и -SO-₂. Из них предпочтительными являются -SO- и -SO-₂, причем особенно предпочтительным является -SO-₂.

В формуле (1) R¹ представляет любой радикал из -С(R⁵)(R⁶)(R⁷), -N(R⁸)(R⁹), -Х¹R¹⁰ и -Х²R¹¹. Из них предпочтительным является R¹, представляющий -С(R⁵)(R⁶)(R⁷). В частности, предпочтительным является R¹, представляющий -С(R⁵)(R⁶)(R⁷), где R⁵ и R⁶ могут быть связаны вместе с образованием циклической углеводородной группы, которая может иметь заместитель, или гетероциклической группы, которая может иметь заместитель.

В формуле (1) R² представляет -Q²¹-Q²²-Q²³-Q²⁴, причем предпочтительным является R², представляющий -Q²¹-Q²²-Q²³-Q²⁴, в котором Q²¹, Q²² и Q²³, каждый, представляет простую связь, а Q²⁴ представляет А²³, где А²³ представляет атом водорода или алкильную группу.

Или R¹ и R² могут быть связаны вместе с образованием циклической углеводородной группы, которая может иметь заместитель, или гетероциклической группы, которая может иметь заместитель, или =С(R¹²)(R¹³).

В формуле (1) R³ представляет -Q³¹-Q³²-Q³³-Q³⁴, причем предпочтительным является R³, представляющий -А³³, -СО-А³³ или -СООА³³, где А³³ представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель.

R⁴ представляет -Q⁴¹-Q⁴²-Q⁴³-Q⁴⁴, причем предпочтительным является R⁴, представляющий А⁴³, где А⁴³ представляет циклическую углеводородную группу, которая имеет заместитель, или гетероциклическую группу, которая имеет заместитель.

В данном изобретении особенно предпочтительными являются соединения формулы (1), в которой R¹ представляет гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, R² представляет атом водорода или С_1-6алкильную группу, R³ представляет циклическую углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, и R⁴ представляет циклическую углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель. Эти соединения представлены следующей формулой (3):

(где R¹⁵ представляет гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, R¹⁶ представляет циклическую углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, R¹⁷ представляет циклическую углеводородную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, R¹⁸ представляет атом водорода или С_1-6алкильную группу, а Х представляет -S-, -SO- или -SO₂-).

В качестве гетероциклической группы, представленной R¹⁵, R¹⁶ или R¹⁷, в качестве примеров могут быть приведены описанные выше гетероциклические группы. В качестве циклической углеводородной группы, представленной R¹⁶ или R¹⁷, в качестве примеров могут быть приведены описанные выше циклические углеводородные группы. В качестве заместителей на этих группах в качестве примеров могут быть приведены описанные выше заместители. В качестве Х предпочтительными являются -SO- или -SO₂-, причем особенно предпочтительным является -SO₂-.

В качестве гетероциклической группы, представленной R¹⁵, R¹⁶ или R¹⁷, предпочтительными являются 3-7-членные насыщенные или 4-7-членные ненасыщенные моноциклические гетероциклические группы, имеющие 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и 7-14-членные полициклические гетероциклические группы, имеющие 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

В качестве циклической углеводородной группы, представленной R¹⁶ или R¹⁷, предпочтительными являются циклоалкильные группы, имеющие 3-7 атомов углерода, циклоалкенильные группы, имеющие 4-7 атомов углерода, моноциклические или полициклические ароматические углеводородные группы, имеющие 6-14 атомов углерода, спироуглеводородные группы, имеющие 7-11 атомов углерода, циклические углеводородные группы с поперечными (мостиковыми) связями, имеющие 7-10 атомов углерода, и конденсированные углеводородные группы, имеющие 8-14 атомов углерода.

В качестве заместителя для циклической углеводородной группы или гетероциклической группы R¹⁵, R¹⁶ или R¹⁷, в качестве примеров могут быть приведены группы, представленные описанными выше -Q²⁰¹-Q²⁰²-Q²⁰³-Q²⁰⁴-Q²⁰⁵-Q²⁰⁶-Q²⁰⁷.

В качестве циклической углеводородной группы, представленной R¹⁶ или R¹⁷, предпочтительными являются моноциклические или полициклические ароматические углеводородные группы, имеющие 6-14 атомов углерода, причем более предпочтительными являются группы фенил, нафтил, инденил и антраценил, причем особенно предпочтительной является фенильная группа. Эти углеводородные группы могут иметь 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогена, С_1-6алкильных групп,

С_1-6алкоксигрупп, С_2-6алкенильных групп, формильной группы,

С_2-6алканоильных групп, карбоксильной группы,

карбоксиамино-С_1-6алкильных групп,

С_1-6алкоксикарбониламино-С_1-6алкильных групп,

оксогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, амидиногруппы,

С_2-7алкенилоксигрупп, гидроксигруппы, тиоксогруппы, аминогруппы,

С_1-6алкиламиногрупп, ди(С_1-6алкил)аминогрупп,

С_1-6алкоксикарбонильных групп, карбамоильной группы,

С_1-6алкилкарбамоильных групп, ди(С_1-6алкил)карбамоильных групп,

тиокарбамоильной группы, С_1-6алкилтиокарбамоильных групп,

ди(С_1-6алкил)тиокарбамоильных групп, меркаптогруппы,

С_1-6алкилтиогрупп, С_1-6алкилсульфинильных групп и

С_1-6алкилсульфонильных групп.

Примеры гетероциклической группы, представленной R¹⁶ или R¹⁷, включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксетанил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксиранил, тиоланил, диоксанил, пирролил, азиридинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрооксазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизоксазолил, тетрагидроизотиазолил, диоксоланил, оксатиоланил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазинил, тетразолил, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, тиадиазолил, оксадиазолил, дигидроксазолил, дигидротиазолил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиранил, дигидропиридинил, дигидр