Производные носкапина (варианты), комбинаторная и фокусированная библиотеки, фармацевтическая композиция, способы их получения (варианты) и применения

Производные носкапина (варианты), комбинаторная и фокусированная библиотеки, фармацевтическая композиция, способы их получения (варианты) и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым производным природного алкалоида носкапина или (S,R)-6,7-диметокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-4-метокси-6-метил-1,3-диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-1(3Н)-изобензофуранона, обладающим физиологической активностью. Более конкретно настоящее изобретение относится к специфической физиологической активности этих соединений, позволяющей использовать их в качестве «молекулярных инструментов» или активных лекарственных субстанций, блокирующих межпротеиновые взаимодействия (protein-protein interactions) или вызывающих программируемую клеточную смерть (апоптоз), а также к способу синтеза таких производных, к фокусированным библиотекам, содержащим данные вещества, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций, а также к способу лечения онкологических заболеваний.

Носкапин (другое название - наркотин) является опийным алкалоидом, его содержание в маке Papaver somniferum L.Papaveraceae достигает 11%, однако носкапин совершенно не обладает наркотическими свойствами. Носкапин разрешен к применению в качестве противокашлевого средства, включен в United States Pharmacopeia (USP) (на рынке с 1963 года), входит в качестве активной субстанции в следующие препараты: Capval, Lyobex, Narcotussin, Tusscapine.

Однако наибольший интерес вызывает недавно обнаруженные уникальные противораковые свойства носкапина [Ye К., Ке Y., Keshava N., Shanks J., Kapp J., Tekmal R., Petros J., Joshi H. Opium alkaloid noscapine is an antitumor agent that arrests metaphase and induces apoptosis in dividing cells. Proc. Natl. Acad, Sci. USA 1998, 95:1601-1606].

Благодаря необычному механизму взаимодействия носкапина с тубулином (белком, формирующим цитоскелет) [Zhou J, et.al. Brominated Derivatives of Noscapine Are Potent Microtubule-interfering Agents That Perturb Mitosis and Inhibit Cell Proliferation. Mol Pharmacol. 2003, 63:799-807] он оказывается эффектиным в случае резистентных форм опухолей, возникающих при лечении другими «антитубулиновыми» препаратами, такими распространенными, например, как таксол или винкристин [Zhou, J. et al. Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells undergo c-Jun NH2-tenninal kinase-mediated apoptosis in response to noscapine. J Biol Chem. 2002, 277(42):39777]. Весьма привлекательным является и низкая токсичность носкапина, особенно при сравнении с другими противоопухолевыми веществами [Lang R., et.al. The alkaloid noscapine is a low toxicity agent with significant antitumor effect in melanoma. 62nd Annu Meet Soc Invest Dermatol (May 9-12, Washington DC) 2001, Abst 568]. Уникальные свойства носкапина, включающие его специфическое воздействие на микротубулярную динамику, аррест клеточного цикла [Anderson J.T., Ting A.E., Boozer S., Brunder K.R., Crumrine C., Danzig J., Dent Т., Faga L., Harrington J., Hodnick W., Murphy S., Pawlowski G., Perry R., Raber A., Rundlett S.E., Stricker-Krongrad A., Wang J., Bennani Y.L. Identification of novel and improved antimitotic agents derived from noscapine. J Med Chem. 2005; 48(23):7096-8], индукцию опосредованного c-Jun NH2-терминальной киназой апоптоза, ингибирование опухолевого роста, способность преодолевать гемато-энцефалический барьер [Landen J.W., Hau V., Wang M., Davis Т., Ciliax В., Wainer B.H., Van Meir E.G., Glass J.D., Joshi H.C., Archer D.R. Noscapine crosses the blood-brain barrier and inhibits glioblastoma growth. Clin Cancer Res. 2004, 10(15):5187-201], ингибирование действия «фактора индуцированного гипоксией HIF-1», играющего существенную роль в опухолевом росте [Newcomb E.W., Lukyanov Y., Schnee Т., Alt M.A., Lan L., Zagzag D. Noscapine inhibits hypoxia-mediated HIF-1 alpha expression andangiogenesis in vitro: a novel function for an old drug. Int J Oncol. 2006 May; 28(5):1121-30.], а также его исключительно низкая токсичность создают большой потенциал поиска высокоэффективных противораковых препаратов нового поколения в ряду производных носкапина [Joshi H.C., Zhou J. Noscapine and analogues as potential chemotherapeutic agents. Drug News Perspeci. 2000, 13(9):543-6]. В этой связи актуальными являются дизайн новых соединений такого типа, фокусированных библиотек и фармацевтических композиций, включающих эти соединения, а также разработка способов их получения и применения.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее производные носкапина, которым свойственна физиологическая активность, фокусированную библиотеку и фармацевтическую композицию, включающую эти соединения, разработали способы их получения и применения.

Необходимо отметить, что описано большое число производных носкапина, однако за редким исключением они представляют собой продукты деструкции одного или двух гетероциклических колец (например, [Jacobson A. 1-(3-Phenylpropyl)-2-methyl-6,7-methylene-dioxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, a Pharmacologically Active Narcotine Derivative. J Med Chem. 1965:697-698]). В тех редких случаях, когда в модифицированной молекуле сохраняется би-гетероциклическая структура носкапина, обеспечивающая его физиологическую активность и содержащая связанные изохинолиновый и бензофурановый циклы, модификацию ведут через N- (или О-) деметилирование носкапина (например, (тио)карбамоильные аналоги N-деметилированного носкапина [Aggarwala S., et al. A Convenient Synthesis of Aryl-Substituted N-Carbamoyl/N-Thiocarbamoyl Narcotine and Related Compounds. Helv Chim Acta. 2002, 85:2458-2462], а также: [Joshi H., et.al. US 6376516 B1 04.23.2002; US 6673814 B2 01.06.2004]). Известны единичные примеры производных носкапина А, содержащих заместитель в 5-положении изохинолинового кольца (таблица 1).

Таблица 1.
Известные замещенные носкапины, имеющие в 5-положении изохинолинового кольца заместители
№	Формула	Литература
А-01		Zhou J, et.al. Mol Pharmacol. 2003, 63, 799-807.
А-02		Aggarwala S., et al. Helv Chim Acta. 2002, 55, 2458-2462.
А-03
А-04		Semonsky M. Collect. Czech. Chem. Commun. 1951, 16/17, 358; CA 47, 19106.
А-05
А-06
А-07
А-08
А-09		Sandoz Ltd. US Pat. 3056791, 1959. CA1963, 58, 5749a.
А-10
A-11
А-12
А-13		Gadamer, et.al. Arch. Pharm. (Weinheim. Ger.) 1923, 267, 136.
А-14		Hadacek J., et.al. Pubs. Faculte sci. univ. Masarik. 1950, 320 (Rada E5), 23; CA 47: 44627.
А-15		Aneja R., Vangapandu S.N., Lopus M., Chandra R., Panda D., Joshi H.C. Molecular Pharmacology Fast Forward. 2006, Publ. March 3, 2006 as doi: 10. 1124/mol. 105.021899.
А-16		Aneja R., Lopus M., Zhou J., Vangapandu S., Ghaleb A., Yao J., Nettles J.H., Zhou В., Gupta M, Panda D., Chandra R., Joshi H.C. Cancer Res. 2006, 66 (7), 3782-3791.
А-17		Freund, et. al. Chem. Ber. 1912, 45, 1175.
А-18		Pat Appl. Publ. US 2002/0137762 A1, 2002. Intern. Appl. PCT/US00/11082, WO 00/64446, 2000.
А-19		Pat. Appl. Publ. US 2002/0137762 A1, 2002. Intern. Appl. PCT/US00/11082, WO 00/64446, 2000.
А-20		Pat. Appl. Publ. US 2002/0137762 A1, 2002. Intern. Appl. PCT/US00/11082, WO 00/64446, 2000.

До настоящего времени практически не были известны производные носкапина, содержащие в 5-положении арильный, гетарильный, сульфамоильный, аминометильный и другие заместители.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.

«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из неароматической С-Н связи. Алифатический радикл может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, анелированные арилциклоалкил, анелированные гетероарилциклоалкил, анелированные арилциклоалкенил, анелированные гетероарилциклоалкенил, анелированные арилгетероциклил, анелированные гетероарилгетеоциклил, анелированные арилгетероцикленил, анелированные гетероарилгетероцикленил.

«Алкенил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь.

Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил,

гетроаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбнилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогекеилбутенил.

«Алкенилокси» означает алкенил-O- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилокси группами являются аллилокси и 3-бутенилокси.

«Алкенилоксиалкил» означает алкенил-O-алкил группу, в которой алкил и алекнил определены в данном разделе.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, в которой алкильные группы. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей») включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(O)-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=S)-, R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Алкилоксиалкил» означает алкил-O-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.

«Алкилокснкарбоиил» означает алкил-О-С(=О) группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изо-пропилоксикарбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.

«Алкилтио» означает алкил-S группу, в которой алкил группа определена в данном разделе.

«Алкокси» означает алкил-O- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.

«Алкоксикарбонил» означает алкил-O-С(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилокскарбонил.

«Алкоксикарбонилалкил» означает алкил-O-С(=O)-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси-карбонилметил и этокси-карбонилметил и метокси- карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.

«Амино группа», означает R_k ^aR_k+1 ^a - группу, замещенную или незамещенную «заместителем амино группы», R_k ^a и R_k+1 ^a, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H₂N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.

«Анелированный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или поли-циклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «анелирован», имеют как минимум два общих атома.

«Анелированный арилгетероциклоалкенил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкенил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, 1Н-2-оксохинолинил, 2Н-1-оксоизохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и т.п.

«Анелированный арилгетероциклоалкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе, Анелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,3-бензодиокол и т.п.

«Аннелированный арилциклоалкенил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями анелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафталин. инден и т.п.

«Анелированный арилциклоалкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Анелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями анелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил и т.п.

«Аннелированные гетероарилалциклоалкенил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолинил, 5,6-дигидроизохинолинил, 4,5-дигидро-1Н-бенимидазолил и т.п.

«Аннелированные гетероарилалциклоалкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящиеся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бенимидазолил и т.п.

«Аннелированные гетероарилгетероцикленил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящиеся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил и т.п. «Аннелированные гетероарилгетероциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил и т.п. «Аралкенил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенил группой. «Аралкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил. «Аралкиламино» означает арил-алкил-NH-, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.

«Аралкилсульфинил» означает аралкил-SO- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкилсульфонил» означает аралкил-SO₂- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкилтио» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкокси» означает аралкил-O- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нафтиленметокси являются аралкильными группами.

«Аралкоксиалкил» означает аралкил-O-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-O-алкильной группы является бензилоксиэтил.

«Аралкоксикарбонил» означает аралкил-O-С(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.

«Аралкоксикарбонилалкил» означает аралкил-O-С(=O)-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть анелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Арилкарбамоил» означает арил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилокси» означает арил-O- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нафтилокси. «Арилоксикарбонил» означает арил-O-С(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нафтоксикарбонил.

«Арилсульфинил» означает арил-SO- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилсульфонил» означает арил-SO₂- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилтио» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нафтилтио.

«Ароиламино» означает ароил-NH- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.

«Ароил» означает арил-С(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- и 2-нафтоил.

«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, анелированный циклоалкениларил, анелированный циклоалкнларил, анелированный гетероциклиларил, анелированный гетероциклениларил, гетероарил, анелированный циклоалкилгетероарил, анелированный циклоалкенилгетероарил, анелированный гетероцикленилгетероарил и анелированный гетероциклилгетероарил.

«Ароматический цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2)π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

«Ацил» означает Н-С(=O)- или алкил-С(=O)-, циклоалкил-С(=O)-, гетерциклил-С(=O)-, гетероциклилалкил-С(=O)-, арил-С(=O)- арилалкил-С(=O)-, или гетероарил-С(=O)-, гетероарилалкил-С(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетерциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.

«Ациламино» означает ацил-NH- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.

«Бифункциональный реагент» означает химическое соединение, имеющее две реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. Примером бифенкциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например 2-формилбензойная кислота, 2-(2-оксо-этилкарбамоил)-бензойная кислота, 2-(3-формил-тиофен-2-ил)-бензойная кислота или 2-(2-формилфенил)-тиофен-3-карбоновая кислота.

«1,2-Винильный радикал» означает -СН=СН- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых в данном разделе.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.

«Гетероаннелированный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.

«Гетероаралкенил» означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкинильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. «Гетероаралкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «Гетероаралкилокси» означает гетероарилалкил-O- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются 4-пиридилметилокси, 2-тиенилметилокси и т.п. «Гетероароил» означает гетероарил-С(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил, и др.

«Гетероарилсульфонилкарбамоил» означает гетероарил-SO₂-NH-С(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.

«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом, включая арил и гетероарил, значение которых в данном разделе. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.

«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несолько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.

«Гетероциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несолько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот кислород сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

«Гетероциклилокси» означает гетероциклил-O-группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

«Гидроксиалкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.

«Заместитель» означает химический радикал который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель амино группы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.

«Заместитель алкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси. арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбокси метил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей алкильных» определено в данном разделе.

«Заместитель амино группы» означает заместитель, присоединенный к амино группе. Заместитель амино группы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение «заместителей амино группы» определено в данном разделе.

«Заместитель карбамоильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-алкил аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбомаильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей карбамоильных» определено в данном разделе.

«Заместитель нуклеофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реаге