Фторированные циклоалкилзамещенные бензоилгуанидины, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащее их лекарственное средство

Фторированные циклоалкилзамещенные бензоилгуанидины, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащее их лекарственное средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениям формулы I

(I)

в которой означают:

X - кислород, сера или NR6;

R6 - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (СН₂)_k-CF₃;

k - 0, 1, 2 или 3;

m - ноль, 1, 2 или 3;

n - ноль, 1, 2 или 3;

p - ноль, 1, 2 или 3;

q - 1, 2 или 3;

r - ноль, 1, 2 или 3;

причем сумма m, n, p, q и r равна по меньшей мере 2;

R1 - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, -OR(7), -NR(8)R(9) или -C_sF_2s+1;

R(7), R(8) и R(9) - независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами или (CH₂)_t-CF₃;

s - 1, 2, 3 или 4;

t - 0, 1, 2, 3 или 4;

R2 - водород, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или CF₃;

R3 - водород, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, CF₃ или SO_uR10;

u - ноль, 1 или 2;

R10 - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или NR11R12;

R11 и R12 - независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R4 - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, -OR(13), -NR(14)R(15) или -C_vF_2v+1;

R(13), R(14) и R(15) - независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами или (CH₂)_W-CF₃;

v - 1, 2, 3 или 4;

w - 0, 1, 2, 3 или 4;

R5 - водород или F;

а также их фармакологически переносимые соли.

Предпочтительны соединения формулы I, в которой означают:

X - кислород, сера или NR6;

R6 - водород, метил или CH₂-CF₃;

m - ноль, 1 или 2;

n - ноль, 1 или 2;

p - ноль, 1 или 2;

q - 1 или 2;

r - ноль, 1 или 2;

причем сумма m, n, p, q и r равна по меньшей мере 2;

R1 - водород, метил, F, Cl, -OR(7), -NR(8)R(9) или-CF₃;

R(7), R(8) и R(9) - независимо друг от друга водород, метил, CF₃ или CH₂-CF₃;

R2 - водород, F, Cl, метил или CF₃;

R3 - водород, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами, CF₃, SO₂CH₃ или SO₂NH₂;

R4 - водород, метил, F, Cl, -OR(13), -NR(14)R(15) или -CF₃;

R(13), R(14) и R(15) - независимо друг от друга водород, метил, CF₃ или CH₂-CF₃;

R5 - водород или F;

а также их фармакологически переносимые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых означают:

X - кислород, сера или NR6;

R6 - водород, метил или CH₂-CF₃;

m - ноль или 1;

n - ноль, 1 или 2;

p - ноль или 1;

q - 1 или 2;

r - ноль или 1;

причем сумма m, n, p, q и r равна по меньшей мере 2;

R1 - водород, метил, F, Cl, -OR(7), -NR(8)R(9) или -CF₃;

R(7) - метил, CF₃ или CH₂-CF₃;

R(8) и R(9) - независимо друг от друга водород, метил или CH₂-CF₃;

R2 - водород, F или Cl;

R3 - CF₃, SO₂CH₃ или SO₂NH₂;

R4 - водород;

R5 - водород или F;

а также их фармакологически переносимые соли.

Еще более предпочтительны соединения формулы I, выбранные из группы:

N-[4-(3,3-дифторциклобутокси)-5-метансульфонил-2-метилбензоил]гуанидин,

N-[4-(3,3-дифторциклобутиламино)-5-метансульфонил-2-метилбензоил]гуанидин,

N-{4-[(3,3-дифторциклобутил)метиламино]-5-метансульфонил-2-метилбензоил}гуанидин

и

N-{4-[(3,3-дифторциклобутил)метиламино]-5-этансульфонил-2-метилбензоил}гуанидин,

а также их фармацевтически переносимые соли.

Соединения формулы I, например, заместители с R1 по R4, содержат один или несколько центров асимметрии, так что они могут независимо друг от друга иметь как S-, так и R-кнфигурацию. Соединения могут существовать в виде оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или их смесей.

Настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений формул I и II.

Алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это справедливо также, если они имеют заместители, или если в качестве заместителей выступают другие остатки, например, во фторалкильных остатках или алкоксильных остатках. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил (=1-метилэтил), н-бутил, изобутил (=2-метилпропил), втор-бутил (=1-метилпропил) и трет-бутил (=1,1-диметилэтил). Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-попил и изопропил. В алкильных остатках один или несколько, например 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода, могут быть замещены атомами фтора. Примерами таких фторалкильных остатков являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и пентафторэтил. Замещенные алкильные остатки могут быть замещены в любых положениях.

Предпочтительны соединения формулы I, в которых сумма m, n, o, p, q и r составляет от 2 до 6.

Кроме того, изобретение относится к способу получения соединения формулы I, который отличается тем, что соединение формулы II

в котором остатки с R(1) до R(5), а также индексы m-r имеют указанные значения, а L означает легко нуклеофильно замещаемую уходящую группу, приводят во взаимодействие с гуанидином.

Активированные производные кислот формулы II, в которых L означает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотный гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, получают известным специалисту способом из хлоридов карбоновых кислот как основы (формула II, L=Cl), которые в свою очередь могут быть получены известным специалисту способом из соответствующих карбоновых кислот (формула II, L=OH), например, с тионилхлоридом.

Наряду с хлоридами карбоновых кислот формулы II (L=Cl) могут быть также получены другие активированные производные кислот формулы II известным образом непосредственно из соответствующих бензойных кислот (формула II, L=OH) как метиловый эфир формулы II при L=OCH₃ путем обработки газообразным HCl в метаноле, как имидазолиды формулы II путем обработки карбонилдиимидазолом [L=1-имидазолил, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], как смешанные ангидриды с Cl-COOC₂H₅ или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе; возможно также активирование бензойных кислот дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или O-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафторборатом ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Ряд подходящих методов получения активированных производных карбоновых кислот формулы II указан в источнике информации J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350.

Реакция активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляется известным специалисту способом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. При этом при взаимодействии метилового эфира бензойной кислоты (II, L=OCH₃) с гуанидином пригодными оказались метанол, изопропанол или ТГФ при температурах от 20°C до температуры кипения данного растворителя. Большинство реакций соединений II с бессолевым гуанидином проводили в апротонных инертных растворителях, таких как ТГФ, диметоксиэтан, диоксан или ДМФ. Но вода также может применяться в качестве растворителя при применении основания, как, например, NaOH, при взаимодействии II с гуанидином.

Если L означает Cl, предпочтительно добавляют акцептор кислот, например, в виде избыточного гуанидина, для связывания галоидоводородной кислоты.

Производные карбоновых кислот формулы II могут быть получены из соединений формулы III. Часть исходных производных бензойной кислоты формулы III известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы III могут быть получены по известным из литературы способам.

Введение фторциклоалкильного нуклеофила в 4-положение осуществляется через нуклеофильное ароматическое замещение. При этом возможно использовать защищенные производные бензойной кислоты формулы III, как, например, метиловый или этиловый эфир. L' означает уходящую группу, легко замещаемую путем нуклеофильного ароматического замещения, как F, Cl, Br, I, или O-SO₂CF₃.

Полученные производные бензойной кислоты формулы II затем превращают по одному из описанных выше вариантов способа в соединения формулы I согласно изобретению.

Бензоилгуанидины формулы I обычно являются слабыми основаниями и могут присоединять кислоты с образованием солей. Под солями, образующимися при добавлении кислот, имеются в виду, например, галогениды, в частности гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, p-толуолсульфонаты.

Соединения формулы I являются замещенными ацилгуанидинами и ингибируют клеточные натрий-протонные антипортеры (Na⁺/H⁺-Exchanger, NHE).

Соединения формулы I согласно изобретению по сравнению с известными бензоилгуанидинами отличаются необычно благоприятными ADME-характеристиками (Absorption-Distribution-Metabolism-Excretion: Поглощение-Распространение-Экскреция), а также отличной эффективностью в ингибировании обмена Na⁺/H⁺; эти благоприятные свойства обусловлены фторированными циклоалкильными группами.

В отличие от известных ацилгуанидинов описанные соединения не обнаруживают нежелательных и отрицательных салуретических свойств.

Благодаря NHE-ингибирующим свойствам соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли подходят для профилактики и лечения болезней, вызванных активированием или активированным NHE, а также вторичных заболеваний, вызванных повреждениями, обусловленными NHE.

Так как NHE-ингибиторы преобладающим образом действуют через влияние на регулирование клеточного pH, они обычно могут благоприятным образом комбинироваться с другими соединениями, регулирующими внутриклеточное значение pH, причем в качестве партнера по комбинации речь идет об ингибиторах энзиматических групп карбоангидразы, ингибиторах систем, транспортирующих бикарбонат-ионы, таких как натрий бикарбонатные со-переносчики (NBC), или о натрийзависимых хлорид-бикарбонатных антипортерах (NCBE), а также о NHE-ингибиторах с ингибирующим действием в отношении других подтипов NHE, так как с их помощью могут быть усилены или модулированы фармакологически важные pH-регулирующие эффекты описанных здесь NHE-ингибиторов.

Применение соединений согласно изобретению относится к профилактике и лечению острых и хронических болезней в медицине человека и животных.

Так, ингибиторы NHE согласно изобретению подходят для лечения болезней, вызванных ишемией и реперфузией.

Описанные здесь соединения благодаря их фармакологическим свойствам пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств.

Благодаря своим кардиозащитным компонентам NHE-ингибиторы формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли исключительно подходят для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также превентивно ингибируют или сильно снижают патофизиологические процессы при возникновении спровоцированных ишемией повреждений, в частности при возникновении вызванной ишемией сердечной аритмии. Вследствие своего защитного действия в отношении патологических гипоксических и ишемических состояний соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли, применяемые согласно изобретению, благодаря ингибированию механизма клеточного Na⁺/H⁺ обмена могут применяться в качестве лекарственного средства для лечения всех острых или хронических повреждений, вызванных ишемией или спровоцированных ею первичных или вторичных заболеваний.

Это относится также к их применению в качестве лекарственного средства для хирургических вмешательств. Так, соединения могут применяться при трансплантации органов, причем они могут применяться как для защиты органа донора перед и во время изъятия, для защиты изъятого органа, например, при обработке физиологическими растворами или хранении в них, а также при переносе в организм реципиента.

Соединения согласно изобретению также являются ценными действующими защитно лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, а также на периферических органах и сосудах.

Оказалось, что соединения согласно изобретению являются чрезвычайно эффективными лекарственными средствами от угрожающей жизни аритмии. Мерцание желудочков прекращается, и восстанавливается физиологический синусовый ритм сердца.

Так как NHE1-ингибиторы не только эффективно защищают ткани и органы человека, в частности сердце, от повреждений, вызванных ишемией и реперфузией, но и применяются также для защиты от цитотоксичного действия лекарственных средств, применяемых, в частности, для лечения рака и лечения аутоиммунных заболеваний, комбинированный прием соединений формулы I и/или их фармацевтически переносимых солей подходит для ингибирования цитотоксичных, в частности кардиотоксичных побочных эффектов указанных соединений. Благодаря уменьшению цитотоксичного действия, в частности кардиотоксичности, вследствие совместного введения лекарств с NHE1-ингибиторами можно, кроме того, повысить дозу цитотоксичных медикаментов и/или пролонгировать прием медикаментов, содержащих такое лекарственное средство. Терапевтическая польза подобной цитотоксичной терапии лечения может быть существенно повышена комбинированием с NHE-ингибиторами.

Кроме того, относящиеся к изобретению NHE1-ингибиторы формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли могут применяться при отрицательно действующем на сердце перепроизводстве гормонов щитовидной железы, тиреотоксикозе или при внешнем поступлении гормонов щитовидной железы. Соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли подходят тем самым для улучшения терапии с использованием кардиотоксичных лекарственных средств.

Благодаря своему защитному действию от вызванных ишемией повреждений соединения согласно изобретению пригодны также в качестве лекарственного средства для лечения ишемии нервной системы, в частности центральной нервной системы, причем они подходят, например, для лечения апоплексического удара или отека головного мозга.

Соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли подходят также для лечения и профилактики заболеваний и расстройств, вызванных повышенной возбудимостью центральной нервной системы, в частности для лечения заболеваний эпилептических типов, вызванных нарушениями центральной нервной системой клонических и топических спазмов, состояний физической депрессии, заболеваний неврозом страха и психозов. При этом описанные здесь NHE-ингибиторы могут применяться индивидуально или в комбинации с другими противоэпилептически активными веществами или веществами, действующими от психозов, или ингибиторами карбоангидразы, например, с ацетазоламидом, а также с другими ингибиторами NHE или натрийзависимыми антипортерами обмена хлорид-бикарбонат (NCBE).

Кроме того, соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли, применяемые согласно изобретению, подходят также для лечения форм шоков, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шоков.

Соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли могут также применяться для профилактики и лечения тромботических заболеваний, поскольку они как NHE-ингибиторы могут сами ингибировать агрегирование тромбоцитов. Кроме того, они могут замедлять или ингибировать происходящие после ишемии и реперфузии избыточное выделение медиаторов воспаления и свертывания, в частности факторов Виллебранда и тромбогенных селектин-протеинов. Тем самым можно уменьшить или исключить патогенное действие указанных тромбогенных факторов. Поэтому NHE-ингибиторы настоящего изобретения могут быть скомбинированы с другими противосвертывающими и/или тромболитическими активными веществами, как, например, рекомбинантным или тканевым плазмогенным активатором, стрептокиназой, урокиназой, ацетилсалициловой кислотой, антагонистами тромбина, антагонистами фактора Xa, фибролитически действующими лекарственными веществами, антагонистами рецепторов тромбоксана, ингибиторами фосфодиэстеразы, антагонистами фактора VII-a, клопидогрелем, тиколопидином и т.д. Комбинированное применение данных NHE-ингибиторов с NCBE-ингибиторами и/или с ингибиторами карбоангидразы, как, например, с ацетазоламидом, особенно благоприятно.

Кроме того, соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли, применяемые согласно изобретению, отличаются сильным ингибирующим действием в отношении пролиферации клеток, например клеточной пролиферации фибробластов и пролиферации клеток гладкой мускулатуры. Поэтому соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли относятся к ценным терапевтическим средствам в случае заболеваний, при которых клеточная пролиферация является первичной или вторичной причиной, и могут поэтому применяться как средства от атеросклероза, средства от хронической почечной недостаточности, раковых заболеваний.

Было показано, что с помощью соединений согласно изобретению можно ингибировать миграцию клеток. Поэтому соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли относятся к ценным медикаментам при заболеваниях, при которых миграция клеток является первичной или вторичной причиной, как, например, раковые заболевания с выраженной склонностью к метастазированию.

Соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли отличаются, кроме того, задержкой или предотвращением фиброзных заболеваний. Они подходят тем самым в качестве средства для лечения фиброзов сердца, а также фиброза легких, фиброза печени, фиброза почек и других фиброзных заболеваний.

Тем самым они могут применяться для лечения гипертрофии и гиперплазии органов, например, сердца и простаты. Поэтому они подходят для предупреждения и лечения сердечной недостаточности (застойной сердечной недостаточности - congestive heart failure = CHF), а также при лечении и профилактике гиперплазии предстательной железы или гипертрофии предстательной железы.

Так как уровень NHE у больных эссенциальной гипертонией значительно повышен, соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли подходят для предупреждения и лечения повышенного кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний.

При этом они могут применяться сами по себе или с подходящим компонентом по комбинации и препаративной форме для лечения повышенного кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний. Так, например, могут быть скомбинированы один или несколько действующих подобно тиазиду диуретиков, петлевых диуретиков, антагонистов альдостерона и псевдоальдостерона, как гидрохлоротиазид, индапамид, политиазид, фуросемид, пиретанид, торасемид, буметанид, амилорид, триамтерен, спиронолактон или эплерон. Далее, NHE-ингибиторы настоящего изобретения могут применяться в комбинации с антагонистами кальция, как верапамил, дилтиазем, амлодипин или нифедипин, а также с ингибиторами АПФ, как, например, рамиприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл или каптоприл. Другими благоприятными партнерами в комбинации являются также β-блокаторы, как метопролол, альбутерол и т.д., антагонисты рецепторов ангиотензина и подтипов этих рецепторов, как лозартан, ирбезартан, валзартан, омапатрилат, гемопатрилат, антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, агонисты аденозинрецепторов, ингибиторы и активаторы калиевых каналов, как глибенкламид, глиперимид, диазоксид, кромокалим, миноксидил и их производные, активаторы митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов (mitoK(ATP) каналы), ингибиторы Kv1.5 и т.д.

Оказалось, что NHE1-ингибиторы формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли имеют существенное противовоспалительное действие и, тем самым, могут применяться как противовоспалительные средства. При этом обращает на себя внимание ингибирование выделения медиаторов воспаления. Тем самым эти соединения могут применяться сами по себе или в комбинации с противовоспалительным средством при профилактике или лечении хронических и острых воспалительных заболеваний. В качестве партнера по комбинации предпочтительно применяют стероидные и нестероидные противовоспалительные средства. Соединения согласно изобретению могут также применяться при лечении заболеваний, вызванных простейшими, малярии и кокцидиоза кур.

Кроме того, было обнаружено, что соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли оказывают благоприятное влияние на липопротеины сыворотки крови. Общеизвестно, что для возникновения атеросклеротических изменений сосудов, в частности коронарной болезни сердца, существенным фактором риска является слишком высокий уровень липопротеинов в крови, так называемая гиперлипопротеинемия. Поэтому для профилактики и отступления атеросклеротических изменений чрезвычайное значение имеет снижение повышенного уровня липопротеинов в сыворотке крови. Наряду со снижением полного уровня холестерина в сыворотке особое значение имеет снижение доли фракции специфических атерогенных липидов от всего холестерина, в частности липопротеинов низкой плотности (LDL) и липопротеинов очень низкой плотности (VLDL), так как эти фракции липидов представляют собой атерогенный фактор риска. Напротив, липопротеинам высокой плотности приписывают защитную функцию от коронарной болезни сердца. Соответственно этому гиполипидемики должны быть в состоянии снизить не только уровень холестерина в целом, но и, в частности, фракции VLDL и LDL в холестерине сыворотки. Теперь было обнаружено, что NHE1-ингибиторы с точки зрения их влияния на уровень липидов в сыворотке проявляют ценные свойства, которые можно использовать в терапии. Так, они существенно снижают повышенные концентрации LDL и VLDL в сыворотке, которые, например, наблюдаются при повышенном потреблении диетической пищи, обогащенной холестерином и липидами, или при патологических изменениях обмена веществ, например, генетически обусловленной гиперлипидемии. Поэтому они могут привлекаться для профилактики и снижения атеросклеротических изменений, так как они исключают причинный фактор риска. К ним относятся не только первичная гиперлипидемия, но и известные типы вторичной гиперлипидемии, которые встречаются, например, при диабете. Кроме того, соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли приводят к заметному снижению инфарктов, спровоцированных аномалиями обмена веществ и, в частности, к существенному уменьшению размера индуцированного инфаркта и степени его тяжести.

Поэтому соединения согласно изобретению находят благоприятное применение для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии, для получения лекарственного средства для предупреждения атерогенеза, для получения лекарственного средства для профилактики и лечения атеросклероза, для получения лекарственного средства для профилактики и лечения заболеваний, вызванных повышенным уровнем холестерина, для получения лекарственного средства для профилактики и лечения заболеваний, вызванных эндотелиальной дисфункцией, для получения лекарственного средства для профилактики и лечения гипертонии, вызванной атеросклерозом, для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызванных атеросклерозом тромбозов, для получения лекарственного средства для профилактики и лечения ишемических повреждений и постишемичесих реперфузных нарушений, вызванных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией, для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызванной гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией сердечной гипертрофии и кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточности (CHF), для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызванных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией спазмов коронарных сосудов и инфаркта миокарда, для получения лекарственного средства для лечения указанных недугов в комбинации с веществами, снижающими кровяное давление, предпочтительно с ингибиторами ангиотензин-превращающих ферментов (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина. Комбинация NHE-ингибитора формулы I и/или его фармацевтически переносимой соли с активным веществом, снижающим кровяное давление, предпочтительно с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (например, ловастатином или правастатином), причем последний приводит к гиполипидемическому действию и тем самым усиливает гиполипидемические свойства NHE-ингибитора формулы I и/или его фармацевтически переносимых солей, показывает себя как благоприятная комбинация с усиленным действием и пониженным использованием активного вещества.

Так, соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли приводят к эффективной защите от повреждений эндотелия различного происхождения. Благодаря этой защите сосудов от синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли являются ценными лекарственными средствами для профилактики и лечения спазмов коронарных сосудов, заболеваний периферических сосудов, в частности перемежающейся хромоты, атерогенеза и атеросклероза, гипертрофии левого желудочка и дилатационной кардиомиопатии, и тромботических заболеваний.

Кроме того, было обнаружено, что бензоилгуанидины формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли подходят для лечения инсулинонезависимого диабета (NIDDM), причем резистентность к инсулину подавляется. При этом для усиления антидиабетического действия и качества действия соединений согласно изобретению может быть благоприятным комбинировать их с каким-либо бигуанидом, как метморфин, с антидиабетической сульфонилмочевиной, как глибурид, глиперимид, толбутамид и т.д., ингибитором глюкозидазы, агонистом PPAR, как розиглитазон, пиоглитазон и т.д., с инсулиновым препаратом в различных формах приема, с ингибитором DB4, с сенсибилизаторами инсулина или с меглитинидом.

Наряду с острым антидиабетическим действием соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли противодействуют возникновению поздних осложнений диабета и могут поэтому применяться как лекарственное средство для профилактики и лечения поздних осложнений диабета, как диабетическая нефропатия, диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая кардиомиопатия и других заболеваний, возникающих вследствие диабета. При этом они могут благоприятно комбинироваться с антидиабетическими лекарственными средствами, только что описанными для лечения NIDDM. Комбинация с благоприятной формой введения инсулина должна при этом иметь особое значение.

Относящиеся к изобретению NHE-ингибиторы формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли помимо их защитного действия от острых ишемических проявлений и от последующих также острых, тяжелых проявлений реперфузии оказывают также еще непосредственное терапевтически пригодное действие в отношении заболеваний и расстройств общего организма млекопитающего, которые связаны с проявлениями хронически протекающих процессов старения и которые не зависят от острых состояний недостаточного кровоснабжения и возникают при нормальных, неишемических условиях. Под этими патологическими, протекающими в течение длительного времени, обусловленных старением возрастных проявлениях, таких как болезнь, продолжительная болезнь и смерть, которые недавно стало доступным излечивать NHE-игибиторами, имеются в виду заболевания и расстройства, которые вызваны в значительной степени возрастными изменениями жизненно необходимых органов и их функций и которые в стареющем организме приобретают все возрастающее значение.

Заболеваниями, связанными с возрастными функциональными расстройствами, с возрастными проявлениями изнашивания органов, являются, например, недостаточная чувствительность и реактивность кровеносных сосудов к реакциям контракции и релаксации. Это возрастное снижение реактивности сосудов к сдавливающим и релаксирующим раздражителям, которые являются важным процессом сердечно-сосудистой системы и, тем самым, жизни и здоровья, может быть существенно сокращено или устранено с помощью NHE-ингибиторов. Важной функцией и средством для поддержания реактивности сосудов является блокада или замедление возрастной прогрессирующей эндотелиальной дисфункции, которая может быть весьма значительно снижена NHE-ингибиторами. Соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли исключительно подходят тем самым для лечения и предупреждения возрастной прогрессирующей эндотелиальной дисфункции, в частности перемежающейся хромоты.

Примером другого показателя, характеризующего процесс старения, является снижение способности сердца к сокращению и снижение адаптации сердца к требуемой частоте сокращений сердца. Эта пониженная пропускная способность сердца как следствие процесса старения в большинстве случаев связана с дисфункцией сердца, которая вызвана помимо прочего отложением соединительной ткани в тканях сердца. Это отложение соединительной ткани характеризуется увеличением веса сердца, увеличением размера сердца и ограниченной функцией сердца. Оказалось неожиданным, что подобное старение органа сердца может быть почти полностью приостановлено. Соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли исключительно подходят тем самым для лечения и предупреждения сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности (CHF).

В то время как в предшествующих патентах и заявках заявлялось лечение различных уже начавшихся форм раковых заболеваний, теперь совершенно неожиданно оказалось, что могут быть излечены не только уже начавшееся раковое заболевание путем торможения пролиферации, но также с помощью NHE-ингибиторов может быть задержана и весьма значительно снижена обусловленная возрастом частота возникновения рака. Особенно примечательно заключение, что замедляются или в значительной степени ингибируются не только определенные формы рака, но возникающие с возрастом заболевания всех органов. Соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли исключительно подходят тем самым для лечения и, в частности, предупреждения возрастных форм рака.

Теперь установлена не только выше статистического значения временная весьма существенная отсрочка замедления возникновения возрастных заболеваний всех исследованных органов, включая сердце, сосуды, печень и т.д., но также и весьма существенное замедление рака среди престарелых. Более того, неожиданно речь идет также о продлении жизни, которая до этого не могла быть достигнута никакой другой группой лекарственных средств или какими-либо природными веществами. Это не имеющее себе равных действие NHE-ингибиторов позволяет наряду с применением только одного активного вещества на человеке и животном комбинировать эти NHE-ингибиторы с другими применяемыми в геронтологии активными веществами, приемами, веществами и натуральными веществами, действие которых базируется на другом механизме. Такими применяемыми для лечения в геронтологии классами активных веществ являются, в частности, витамины и антиоксидативно действующие вещества. Так как между нагрузкой в калориях или потреблением пищи и процессом старения существует корреляция, возможна комбинация с диетическими мерами, например со средствами, снижающими аппетит. Точно также можно назвать комбинацию с лекарственными средствами, снижающими кровяное давление, как ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина, диуретики, Ca⁺²-антагонисты и т.д., или с лекарственными средствами, нормализующими обмен веществ, таких, как вещества, снижающие уровень холестерина.

Соединения формулы I и/или их фармацевтически переносимые соли исключительно подходят тем самым для предупреждения возрастных изменений ткани и для увеличения продолжительности жизни при сохранении высокого качества жизни.

Соединения согласно изобретению являются эффективными ингибиторами клеточных антипортеров обмена натрий-протон (Na/H-Exchanger), уровень которых при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) в таких клетках также повышен (измерения легко доступны), как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Соединения, применяемые согласно изобретению, подходят поэтому как исключительные и простые научные средства, например, при их применении в качестве диагностических средств для определения и распознавания определенных форм гипертонии, но также и атеросклероза, диабета и поздних осложнений диабета, пролиферативных заболеваний и т.д.

Кроме того, заявляется лекарство для применения в медицине человека, ветеринарии или фитозащитного применения, содержащее действующее количество одного или нескольких соединений формулы I и/или их фармацевтически переносимых солей вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками, само по себе или в комбинации с другими фармакологически действующими веществами или лекарственными средствами.

Лекарственное средство, которое содержит соединение I, может при этом применяться, например, орально, парентерально, внутривенно, ректально, через кожу или путем ингаляции, причем предпочтительное введение зависит от соответствующей формы проявления заболевания. Соединения I при этом могут применяться сами по себе или вместе с галеновыми вспомогательными веществами и причем как в ветеринарии, так и в медицине человека. Как правило, лекарственное средство содержит активное вещество формулы I и/или его фармацевтически переносимые соли в количестве от 0,01 мг до 1 г на разовую дозу.

Какое вспомогательное вещество подходит для желательной готовой формы лекарственного средства, известно специалисту из его специальных знаний. Помимо растворителей, гелеобразователей, основ суппозиториев, вспомогательных веществ для изготовления таблеток могут применяться и другие носители активных веществ, например антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, корректоры вкуса, консерванты, агенты растворения или красители.

Для орального приема активные соединения смешивают с подходящими для этого добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами приводят в форму, подходящую для приема, как таблетки, драже, капсулы для проглатывания, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертного носителя могут применяться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. При этом композиция может производиться как сухой или как влажный гранулят. В качестве масляных носителей или растворителей рассматриваются, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного применения активные соединения при желании с обычными для этого веществами, такими как агенты растворения, эмульгаторы или дальнейшие вспомогательные вещества, приводят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителя могут быть названы, например, вода, физиологический раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с ними также сахарные растворы, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь из различных указанных растворителей.

Как фармацевтическая готовая лекарственная форма для приема в виде аэрозолей или спреев подходят, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, как, в частности, этанол или вода, или смеси таких растворителей.

При необходимости готовая форма может также содержать еще и другие фармацевтические вспомогательные вещества, как ПАВы, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-носитель. Подобная композиция содержит активное вещество обычно в концентрации от примерно 0,1 до 10, в частности от примерно 0,3 до 3 вес.%.

Дозировка принимаемого активного вещества формулы I и частота приема зависит от силы действия и длительности действия применяемых соединений; кроме того, также и от вида и тяжести подлежащего лечению заболевания, а также пола, возраста, веса и индивидуальной чувствительности млекопитающего, получающего лечение.

В среднем суточная доза соединения формулы I для пациента весом около 75 кг составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, до самое большее 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг на кг веса тела. При острых вспышках болезни, например непосредственно после перенесения инфаркта сердца, могут быть необходимы еще более высокие дозировки. В частности, при внутривенном применении, как, например, у пациентов, перенесших инфаркт, в отделении интенсивной терапии может быть нео