Тетрациклические гетеросоединения в качестве модуляторов эстрогенных рецепторов

Тетрациклические гетеросоединения в качестве модуляторов эстрогенных рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение касается новых, содержащих гетероатом тетрациклических производных, содержащих указанные соединения фармацевтических композиций, их применения при лечении нарушений, опосредованных одним или более эстрогенными рецепторами, и способов получения указанных соединений. Таким образом, соединения по изобретению полезны для лечения и/или предупреждения нарушений, вызванных истощением эстрогенов (включающих, но не в порядке ограничения, приливы, вагинальную сухость, остеопению (нарушение остеогенеза), остеопороз, гиперлипидемию, утрату когнитивной функции, дегенеративные заболевания головного мозга, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания); для лечения гормонально-чувствительного рака и гиперплазии (в тканях, включающих молочную железу, эндометрий и шейку матки у женщин и предстательную железу у мужчин); для лечения и предупреждения эндометриоза, фибром матки и остеоартрита и в качестве контрацептивных средств либо в отдельности, либо в комбинации с прогестогеном или прогестогенным антагонистом.

Предпосылки изобретения

Эстрогены составляют группу женских гормонов, необходимых для репродуктивного процесса и развития матки, молочных желез и других физических изменений, связанных с половым созреванием. Эстрогены оказывают влияние на различные ткани всего женского организма, не только те, которые вовлечены в репродуктивный процесс, такие как матка, молочные железы и наружные половые органы, но также на ткани центральной нервной системы, костей, печени, кожи и мочевыводящих путей. Яичники продуцируют основную часть эстрогенов в организме женщины.

Менопауза определяется как постоянное прекращение менструации в связи с утратой овариальной фолликулярной функции и почти полным прекращением продуцирования эстрогенов. Переход в среднем возрасте к менопаузе характеризуется снижением уровней эстрогена, что вызывает как кратковременные, так и длительные симптомы, связанные с нарушениями вазомоторной, мочеполовой, сердечно-сосудистой, скелетной и центральной нервной систем, такие как приливы, атрофия мочеполовых органов, повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороз, когнитивные и психологические нарушения, включая повышенный риск когнитивных нарушений и болезнь Альцгеймера (AD).

Семьдесят пять процентов всех женщин испытывает различные проявления вазомоторных симптомов, связанных с наступлением менопаузы, таких как потение и приливы. Такие недомогания могут начинаться за нескольких лет до наступления менопаузы и продолжаться у некоторых женщин свыше 10 лет либо сравнительно постоянно, либо как мгновенные атаки без определенной, вызывающей причины.

Мочеполовые симптомы, связанные с наступлением менопаузы, затрагивающие влагалище, включают чувство сухости, жжения, зуда, боли во время полового сношения, незначительное кровотечение и выделение, наряду с атрофией и стенозом. Симптомы, затрагивающие мочевыводящие пути, включают жжение во время мочеиспускания, частые позывы к мочеиспусканию, рецидивные инфекции мочевыводящих путей и недержание мочи. Сообщается, что такие симптомы испытывает до 50% всех женщин во время приближения менопаузы и, более часто, в течение нескольких лет после наступления менопаузы. Если оставлять без лечения, проблемы могут стать постоянными.

Сердечный приступ и удар являются основными причинами заболеваемости и смертности среди пожилых женщин. Женская заболеваемость этими болезнями быстро возрастает после наступления менопаузы. Женщины с преждевременной менопаузой подвергаются большему риску коронарных заболеваний, чем женщины того же возраста, имеющие менструацию. Наличие сывороточного эстрогена оказывает положительное влияние на липиды сыворотки крови. Гормон способствует расширению кровеносных сосудов и усиливает образование новых кровеносных сосудов. Таким образом, снижение уровней сывороточного эстрогена у женщины в постклимактерический период приводит к неблагоприятному сердечно-сосудистому действию. Кроме того, теоретически, различием в способности крови к коагуляции можно объяснить наблюдаемое различие в распространенности болезней сердца до и после менопаузы.

Скелет характеризуется постоянным процессом дегенерации и регенерации костей, тщательно регулируемым взаимодействием на уровне костных клеток. Такие клетки находятся под непосредственным влиянием эстрогена. Дефицит эстрогенов приводит к разрежению костной структуры и снижению прочности костей. Быстрое разрежение костной массы в течение года, следующего сразу за наступлением менопаузы, приводит к климактерическому остеопорозу и увеличивает риск переломов.

Дефицит эстрогенов является также одной из причин дегенеративных изменений в центральной нервной системе и может вести к болезни Альцгеймера (AD) и снижению познавательной способности. Последние исследования свидетельствуют о взаимосвязи между эстрогеном, менопаузой и познавательной способностью. В частности, сообщается, что эстрогензаместительная терапия и употребление эстрогена женщинами могут предупредить развитие AD и улучшить когнитивную функцию.

Гормонозаместительная терапия (HRT) - более конкретно, эстрогензаместительная терапия (ERT) - обычно рекомендуется для решения проблем, связанных с менопаузой, а также способствует предупреждению возникновения остеопороза и первичных сердечно-сосудистых осложнений (таких как болезнь коронарной артерии), в качестве как профилактического, так и терапевтического способа. Как таковая HRT считается лекарственной терапией для увеличения средней продолжительности жизни женщин в постклимактерический период и обеспечения лучшего качества жизни.

ERT эффективно ослабляет климактерические симптомы и симптомы, затрагивающие мочеполовую системуи,как было показано, приводит к некоторым успехам в предупреждении и лечении болезней сердца у женщин в постклимактерический период. Отчеты по клиническому испытанию показывают, что ERT снижает процент сердечных приступов и смертности в группах, проходивших ERT, по сравнению с подобноеи группами, но без ERT. ERT, предпринятая вскоре после наступления менопаузы, может также помочь сохранению костной массы в течение ряда лет. Контролируемыми исследованиями показано, что лечение с помощью ERT дает положительный эффект даже у более пожилых женщин, в возрасте до 75 лет.

Однако существуют многочисленные нежелательные действия, связанные с применением ERT, что ухудшает соблюдение больным режима и схемы лечения. Венозная тромбоэмболия, заболевания желчного пузыря, возвращение менструации, мастодиния и возможное возрастание риска развития рака матки и/или молочной железы составляют группу риска, связанную с ERT. До 30% женщин, которым прописано ERT, не удовлетворены назначением, и процент прекращения ERT составляет от 38 до 70%, при этом наиболее важными причинами прекращения являются беспокойство о безопасности метода и отрицательные действия (вздутие и кровотечение в результате разрывов).

В качестве альтернативы HRT предназначен и разработан новый класс фармакологических средств, известный как селективные модуляторы рецептора эстрогена или SERM. Ралоксифен, нестероидный бензотиофеновый SERM продается в США и Европе для предупреждения и лечения остеопороза под торговой маркой Evista®. Показано, что ралоксифен снижает разрежение кости и предупреждает переломы, не оказывая вредного стимулирующего действия на ткань эндометрия и молочной железы, хотя ралоксифен и является немного менее эффективным, чем ERT для защиты от разрежения кости. Ралоксифен уникален и существенно отличается от ERT тем, что не стимулирует эндометрий и обладает возможностью предупреждать рак молочной железы. Ралоксифен проявляет также положительное воздействие в качестве агониста эстрогена на сердечно-сосудистые факторы риска, в частности, посредством быстрого и продолжительного снижения уровней холестерина общего липопротеина и липоптротеина низкой плотности у пациентов, прошедших лечение ралоксифеном. Вдобавок установлено, что ралоксифен снижает концентрацию гомоцистеина в плазме, независимый фактор риска атеросклероза и тромбоэмболической болезни.

Однако сообщается, что ралоксифен обостряет симптомы, связанные с менопаузой, такие как приливы и вагинальная сухость, и не улучшает когнитивную функцию пожилых пациенток. Сообщается, что больные, принимающие ралоксифен, в большей степени подвержены приливам, чем принимающие плацебо или проходящие ERT, и больше страдают судорогами икроножных мышц, чем принимающие плацебо, тогда как у женщин, проходящих ERT, отмечается большая частота вагинального кровотечения и дискомфорта молочной железы, чем у принимающих ралоксифен или плацебо.

Показано, что пока еще ни ралоксифен, ни любые другие имеющиеся в настоящее время SERM-соединения не обладают способностью обеспечивать все существующие преимущества ERT, такие как контролирование постклимактерического синдрома и предупреждение AD, без возникновения каких-либо побочных эффектов, таких как возрастающий риск рака эндометрия и молочной железы и кровотечения. Таким образом, существует потребность в соединениях, которые являлись бы селективными модуляторами рецептора эстрогена и обеспечивали все преимущества ERT, будучи при этом направленными также на вазомоторное, мочеполовое и когнитивное заболевание или состояния, вызванные уменьшением содержания системного эстрогена в связи с менопаузой.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение касается соединения формулы (I)

где означает простую или двойную связь,

X выбирают из группы, включающей O и S, и Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 (предпочтительно CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 выбирают из группы, включающей -CR^AR^B(CH₂)_1-2, -CH₂CR^AR^BCH₂-, -CR^AR^B-CH(OH)-CR^AR^B- или -CR^AR^B-CH₂-CR^AR^B-), CR^AR^BC(O), CR^AR^BC(O)CR^AR^B (предпочтительно CH₂C(O)CH₂) и C(O); альтернативно, Y выбирают из группы, включающей O и S, и X выбирают из группы, включающей CR^AR^B и C(O);

при условии, что когда X означает S, то Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 и CH₂C(O)CH₂; при условии, также, что когда Y означает S, то X выбирают из группы, включающей CR^AR^B;

где каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, алкил или алкокси; при условии, что каждый из R^A и R^B не означает гидрокси;

Z выбирают из группы, включающей O и S;

R¹ выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, -C(O)-арил, аралкил, гетероарил и гетероарилалкил, где алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -SH, -S(алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, -C(O)-OR^C, -C(O)O-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-NR^D-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-R^F, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-C(O)NR^DR^E, (алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-C(О)-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -O-(алкил)-OSi(алкил)₃, -О-(алкил)-OR^D или -O-(алкил)формил;

где R^c выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкилалкил, где циклоалкильная, циклоалкилалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -SH, -S(алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -SO₂-NR^DR^E, NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(О)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(О)-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F;

где Q выбирают из группы, включающей O, S, NH, N(алкил) и -CH=CH-;

где каждый из R^D и R^E независимо выбирают из группы, включающей водород и алкил; альтернативно, R^D и R^E, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное, предпочтительно 4-8-членное кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил или гетероциклоалкил, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

где R^F выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкилалкил, где циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

R² выбирают из группы, включающей гидрокси, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, -C(O)-арил, аралкил, гетероарил и гетероарилалкил, где алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -SH, -S(алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, -C(O)-R^c, -C(O)O-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-NR^D-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-R^F, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-C(O)NR^DR^E, (алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-C(О)-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -O-(алкил)-OSi(алкил)₃, -O-(алкил)-OR^D или -O-(алкил)формил;

альтернативно, R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O),

при условии, что когда R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O) и X выбирают из группы, включающей O и S, то Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2, CR^AR^BC(O) и CH₂C(O)CH₂,

при условии также, что когда R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O) и Y выбирают из группы, включающей O и S, то X выбирают из группы, включающей CR^AR^B;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G, -OC(O)N(R^G)₂, -N(R^G)C(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(R^G)₂, -О-(алкил)_1-4-C(O)R^G и -O-(алкил)_1-4-C(O)OR^G,

где каждый из R^G независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, аралкил и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он, где алкильная, арильная или аралкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галогенированный алкил, алкокси, галоген, гидрокси, нитро, циано, -OC(O)-алкил или -C(O)O-алкил;

альтернативно, две R^G группы вместе с атомом азота, к которому при они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу, где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R⁴ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G -OC(O)N(R^G)₂, -N(R^G)C(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(алкил)₂, -O-(алкил)_1-4-C(O)R^G и -О-(алкил)_1-4-C(О)OR^G;

при условии, что когда означает двойную связь, X означает CH₂, Y означает O, Z означает O и R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O), то, по меньшей мере, один из n или m означает целое число, которое выбирают в пределах от 1 до 4, предпочтительно n равно целому числу от 1 до 4 и m равно целому числу от 1 до 4;

при условии также, что когда означает простую связь, X означает О, Y означает CH(алкил), Z означает О, R¹ означает водород и R² означает алкил, то, по меньшей мере, один из n или m означает целое число, которое выбирают в пределах от 1 до 4, предпочтительно n равно целому числу от 1 до 4 и m равно целому числу от 1 до 4;

при условии также, что когда означает простую связь, X означает O, Y означает CH(алкил), Z означает O, R¹ означает водород, R² означает алкил, n равно 1 и m равно 1, то R³ и R⁴ отличны от метокси или этокси, предпочтительно R³ и R⁴ отличны от алкокси;

при условии также, что когда означает двойную связь, X означает О, Y означает CH₂, Z означает О, R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O), n равно 0 и m равно 2, то, каждый из R⁴ отличен от гидрокси или алкокси,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также касается соединения формулы (D)

где означает простую или двойную связь,

A выбирают из группы, включающей O и S;

D выбирают из группы, включающей водород, метил, ацетил, бензил, бензоил, SEM, MOM, BOM, TBS, TMS, пивалоил и -C(О)R, где R выбирают из группы, включающей алкил, арил и замещенный арил, где один или более заместителей арильной группы независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, амино, алкиламино, ди(алкил)амино, нитро или циано;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, алкил, гидроксизамещенный алкил, алкокси, -CH(OH)-арил, -CHO, -C(О)-алкил, -C(O)-арил, -C(O)O-алкил, -C(O)O-арил, SEM, MOM, BOM, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂-O-бензил и пивалоил, где алкильная группа либо сама по себе, либо как часть бóльшей группы заместителей, необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, галоген или фенил, где арильная группа либо сама по себе, либо как часть бóльшей группы заместителей необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, алкокси или алкоксикарбонил, при условии, что не каждый из R¹⁰ и R¹¹ означает водород или гидрокси;

Z выбирают из группы, включающей O и S;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R¹² независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, триалкилсилил, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, MOMокси и пивалоилокси;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R¹³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, триалкилсилил, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, MOMокси и пивалоилокси;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, настоящее изобретение касается соединения формулы (DI)

где означает простую или двойную связь,

X выбирают из группы, включающей O и S, и Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 (предпочтительно CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 выбирают из группы, включающей -CR^AR^B(CH₂)_1-2, -CH₂CR^AR^BCH₂-, -CR^AR^B-CH(OH)-CR^AR^B- или -CR^AR^B-CH₂-CR^AR^B-), CR^AR^BC(O), CR^AR^BC(O)CR^AR^B (предпочтительно CH₂C(O)CH₂ и C(O); альтернативно Y выбирают из группы, включающей O и S, и X выбирают из группы, включающей CR^AR^B и C(O);

при условии, что когда X означает S, то Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 и CH₂C(O)CH₂;

при условии также, что когда Y означает S, то X выбирают из группы, включающей CR^AR^B,

где каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, алкил или алкокси, при условии, что не каждый из R^A и R^B означает гидрокси;

T выбирают из группы, включающей -(арил)-O-(алкил)-NR^DR^E и -(арил)-O-(алкил)-OH;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G, -OC(O)N(R^G)₂, -N(R^G)C(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(R^G)₂, -О-(алкил)_1-4-C(O)R^G и -O-(алкил)_1-4-C(O)OR^G,

где R^c выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкилалкил, где циклоалкильная, циклоалкилалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -SH, -S(алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -SO₂-NR^DR^E, NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(О)-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F,

где Q выбирают из группы, включающей O, S, NH, N(алкил) и -CH=CH-,

где каждый из R^D и R^E независимо выбирают из группы, включающей водород и алкил, альтернативно, R^D и R^E, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное, предпочтительно 4-8-членное, кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил или гетероциклоалкил, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

где R^F выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкилалкил, где циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

где каждый из R^G независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, аралкил и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он, где алкильная, арильная или аралкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галогенированный алкил, алкокси, галоген, гидрокси, нитро, циано, -OC(O)-алкил или -C(O)O-алкил;

альтернативно, две R^G группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу, где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R⁴ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G, -OC(O)N(R^G)₂, -N(R^G)C(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(алкил)₂, -O-(алкил)_1-4-C(O)R^G и -O-(алкил)_1-4-C(O)OR^G,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также касается способа получения соединения формулы (DX)

где означает простую или двойную связь,

X выбирают из группы, включающей O и S;

p означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 2;

каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, алкил или алкокси, при условии, что не каждый из R^A и R^B означает гидрокси;

Z выбирают из группы, включающей O и S;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R¹² независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, триалкилсилил, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, MOMокси и пивалоилокси;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R¹³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, триалкилсилил, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, MOMокси и пивалоилокси,

или его фармацевтически приемлемой соли,

включающего

взаимодействие соответственно замещенного соединения формулы (VIII), известного соединения или соединения, полученного известными способами, где Pg¹⁰ означает защитную группу, с органическим основанием, которое выбирают из группы, включающей NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA и ди(низший алкил)аминолитий, приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (C), где V означает соответствующий основанию катион;

взаимодействие соединения формулы (C) с соответственно замещенным соединением формулы (CI), где E означает электрофил и L означает уходящую группу, приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (CII);

снятие защиты соединения формулы (CII), приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (CIII);

циклизацию соединения формулы (CIII), приводящую к образованию соответствующего соединения формулы (DX).

Настоящее изобретение также касается способа получения соединения формулы (DXI)

где означает простую или двойную связь,

X выбирают из группы, включающей O и S;

U выбирают из группы, включающей водород и алкил;

каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, алкил или алкокси, при условии, что не каждый из R^A и R^B означает гидрокси;

Z выбирают из группы, включающей O и S;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R¹² независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, триалкилсилил, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, MOMокси и пивалоилокси;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R¹³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, триалкилсилил, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, MOMокси и пивалоилокси,

или его фармацевтически приемлемой соли,

включающего

взаимодействие соответственно замещенного соединения формулы (VIII), известного соединения или соединения, полученного известными способами, где Pg¹⁰ означает защитную группу, с органическим основанием, которое выбирают из группы, включающей NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA и ди(низший алкил)аминолитий, приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (C), где V означает соответствующий основанию катион;

взаимодействие соединения формулы (C) с соответственно замещенным альдегидом, соединением формулы (CIV), приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (CV);

снятие защиты соединения формулы (CV), приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (CVI);

циклизацию соединения формулы (CIVI), приводящую к образованию соответствующего соединения формулы (DXI).

Настоящее изобретение также касается способа получения соединения формулы (C)

где означает простую или двойную связь,

X выбирают из группы, включающей O и S;

Pg¹ означает защитную группу, которую выбирают из группы, включающей алкил, аллил, бензил, бензоил, SEM, MOM, BOM и пивалоил;

V означает катион основания, который выбирают из группы, включающей Li, Na и K;

каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, алкил или алкокси, при условии, что не каждый из R^A и R^B означает гидрокси;

Z выбирают из группы, включающей O и S;

n равно целому числу от 0 до 4;

каждый из R¹² независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, триалкилсилил, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, MOMокси и пивалоилокси;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R¹³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, триалкилсилил, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, MOMокси и пивалоилокси,

или его фармацевтически приемлемой соли,

включающий

взаимодействие соответственно замещенного соединения формулы (VIII), известного соединения или соединения, полученного известными способами, где Pg¹ принимает вышеуказанные значения, с органическим основанием, которое выбирают из группы, включающей LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS и ди(низший алкил)аминолитий, приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (C).

Настоящее изобретение также касается продукта, полученного любым из описанных здесь способов.

Иллюстративным примером изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из описанных выше соединений. Иллюстрацией изобретения служит фармацевтическая композиция, полученная смешением любых вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любых вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя.

Характерным примером изобретения являются способы лечения нарушения, опосредованного одним или более рецепторами эстрогенов, у нуждающегося в этом пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества любого вышеуказанного соединения или вышеуказанных фармацевтических композиций.

Иллюстрацией изобретения служит способ контрацепции, включающий введение нуждающемуся в такой совместной терапии пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) вместе с прогестогеном или антагонистом прогестогена.

Другим примером изобретения служит применение какого-либо из описанных здесь соединений в целях получения лекарственного средства для лечения нарушений, включающих (a) приливы, (b) вагинальную сухость, (c) остеопению, (d) остеопороз, (e) гиперлипидемию, (f) утрату когнитивной функции, (g) дегенеративное заболевание головного мозга, (h) сердечно-сосудистое заболевание, (i) цереброваскулярное заболевание, (j) рак молочной железы, (k) рак эндометрия, (I) рак шейки матки, (m) рак предстательной железы, (n) доброкачественную простатическую гиперплазию, (o) эндометриоз, (p) фибромы матки, (q) остеоартрит и (r) для контрацепции нуждающегося в этом пациента.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение касается соединения формулы (I)

где , X, Y, Z, R¹, R², n, R³, m и R⁴ принимают вышеуказанные значения,

полезного для лечения и/или предупреждения нарушений, опосредованных эстрогенным рецептором. В частности, соединения настоящего изобретения полезны для лечения и/или предупреждения нарушений, опосредованных рецепторами эстрогена-α и эстрогена-β. Более предпочтительно соединения настоящего изобретения являются тканевыми селективными модуляторами рецепторов эстрогенов.

Соединения настоящего изобретения также полезны для лечения и/или предупреждения нарушений, включающих нарушения, вызванные истощением эстрогенов, чувствительный к гормонам рак и гиперплазию, эндометриоз, фибромы матки, остеоартрит, а также в качестве контрацептивных средств в отдельности либо в комбинации с прогестогеном или антагонистом прогестогена.

В частности, соединения настоящего изобретения полезны для лечения и/или предупреждения состояния или нарушения, выбираемого из группы, включающей приливы, вагинальную сухость, остеопению, остеопороз, гиперлипидемию, утрату когнитивной функции, дегенеративное заболевание головного мозга, сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания, рак или гиперплазию ткани молочной железы, рак или гиперплазию эндометрия, рак или гиперплазию шейки матки, рак или гиперплазию предстательной железы, эндометриоз, фибромы матки и остеоартрит, и в качестве контрацептивного средства. Предпочтительно нарушения выбирают из группы, включающей остеопороз, приливы, вагинальную сухость, рак молочной железы и эндометриоз.

Имеется в виду, что в соединении формулы (I) относительная ориентация групп R¹ и R² не является фиксированной, подразумевается, что обе возможные ориентации групп с равной вероятностью включены в определение соединения формулы (I).

В тех соединениях формулы (I), где Y означает CR^AR^BC(O), группа включена в структуру ядра, так что карбонильная часть группы связана с атомом X.

Настоящее изобретение также касается соединений формулы (D)

где , A, D, Z, R¹⁰, R¹¹, n, R¹², m и R¹³ принимают вышеуказанные значения, полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I).

Настоящее изобретение также касается соединений формулы (DI)

где , X, Y, T, n, R³, m и R⁴ принимают вышеуказанные значения,

полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I).

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения представлено соединение формулы (I),

где означает прос