Способ получения 7 -метилстероидов, соединение

Способ получения 7 -метилстероидов, соединение

Реферат

Изобретение относится к новому способу получения 7α-метилстероидов.

7α-Метилстероиды представляют собой важный класс фармакологически активных соединений. Одним примером стероида с метильной группой в 7-положении является (7α,17α)-17-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-5(10)-ен-20-ин-3-он (тиболон), который является активным компонентом Livial®, используемым для гормональной заместительной терапии при лечении менопаузных нарушений. Тиболон является соединением, обнаруживающим тканеспецифическую гормональную активность. В лабораторных и клинических исследованиях тиболон обнаруживает эстрогенные действия на терморегуляторную систему, вагинальную ткань и кости, но не демонстрирует эстрогенную активность в отношении молочной железы или эндометрия. Перспективные действия тиболона на кости также исследуют в настоящее время для профилактики остеопороза у женщин, у которых имеется вероятность развития такого состояния. (1) Pavlov, P.W., et al. Gynecol. Endocrinol. 1999; 13: 230-237, 2) Tibolone (Livial). A new steroid for the menopause. Drug Ther. Bull. 1991; 29: 77-8, 3) Moore R.A. Systematic and economical review for Livial. In: Rymer J (Ed.), Livial: A review of clinical studies. Br. J. Gynaecol. 1999; 106 (3 Suppl. 19) 1).

Другим фармакологическим важным классом 7α-метилстероидов является 7α-метил-19-нортестостерон (MENT^TM) и относящиеся к нему сложные эфиры в 17-положении (WO99/67271), которые являются синтетическими андрогенами, разработанными для гормональной заместительной терапии и для регулирования оплодотворяющей способности спермы. Исследования показали, что (MENT^TM) является более сильнодействующим, чем мужской гормон тестостерон, в сохранении мышечной массы, потенции и либидо и в его способности подавлять продуцирование спермы. Кроме того, MENT^TM не увеличивает простату на столько же, насколько это делает тестостерон, что может привести к безопасному лекарственному использованию. (1) Ogawa, S., et al. 1996; 30: 74-84. Hormones and Behavior, 2) Robbins, A., et al. Society for Neuroscience Abstracts 1994; 20 (part 1): 376, 3) Sundaram, K., et al. Annals of Medicine 1993; 25: 199-205, 4) Morali, G. et al. Biology of Reproduction 1993; 49: 577-581). Третьим примером потенциального интересного стероида с метильной группой в 7-положении является цитрат 3-гидрокси-7α-метил-21-[2'-метокси-4'-(диэтиламинометил)фенокси]-19-норпрегна-1,3,5(10)-триена (SR 16234), который является селективным модулятором рецептора эстрогена (SERM), который, как обнаружено, обладает сильнодействующей противоопухолевой активностью с тканеселективными свойствами и проявляет антагонист-антиэстрогенную активность в опухолевых клетках молочной железы человека. (1) WO 01/58919 А2, 2) WO 99/33859 А2, 3) US 6281205 B1, 4) US 20020032180 A1).

С точки зрения химического синтеза, стереоселективное введение заместителей у С-7 является ключевым превращением для представителей этого важного класса стероидов в совокупности. В соответствии с литературой введение алкильной группы в 7-положение скелета стероида обычно выполняют а) катализируемым хлоридом меди(I) или ацетатом меди(II) 1,6-сопряженным присоединением алкилмагнийгалогенов к 4,6-ненасыщенным 3-кетостероидам или b) сопряженным присоединением медьлитийалкильных реагентов к 4,6-ненасыщенным 3-кетостероидам. Однако обычно указанные способы дают смеси 7α- и 7β-алкилстероидов (1) Modi, S.P. et al, J. Org. Chem. 1989; 54: 2317-2321, 2) Grunwell, J. F. Steroids, 1976; 27: 6, 759, 3) Campbell, J.A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1959; 81: 4069, 4) Grunwell, J. F., et al., Steroids, 1976; 27: 750, 5) патент США 3798213, 6) van Vliet N.P., et al. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1986; 105: 111) с отношением α:β, составляющим от 1,5:1 до 9:1. Отделение фармакологических интересных 7α-изомеров от сопутствующих нежелательных 7β-изомеров, которые являются менее эффективными ингибиторами ферментов (O'Reilly, J.M. et al. J. Med. Chem. 1995; 38: 2842), может быть достигнуто только хроматографическим разделением или в трудоемких процедурах обработки многократной перекристаллизацией. Обе операции значительно снижают выход нужного 7α-изомера.

В WO 01/58919 4,6-ненасыщенный 3-кетостероид алкилируют в 7-положении метиллитием в присутствии бромида лития. В данном случае указывают, что стереоселективность данного 7-алкилирования повышается после защиты имеющейся гидроксильной группы образованием тетрагидропиридилового эфира, предположительно посредством образования комплекса с литием в пользу присоединения с α-стороны стероида. К сожалению, несмотря на повышение селективности, в этом последнем способе высокая способность ацетатной защитной группы взаимодействовать с метиллитием отражается в только умеренном, 67% выходе 7α-метилстероида.

Были разработаны альтернативные способы введения 7-алкильных групп, но они в целом не являются пригодными. Может быть введен только ограниченный набор алкильных групп, способ ограничивается синтезом стероидов с ароматическим А-кольцом, или требуются дополнительные стадии реакции, что делает эти способы обычно неэффективными. Например, 7α-замещенные эстрадиолы были получены превращением 6-кетоэстрадиолов в 6-(фенилсульфонил)-6-дегидроэстрадиол, который испытывает сопряженное присоединение литийорганических реагентов к С-7-положению с последующими дополнительными стадиями для удаления сульфоновой группы. (Kunzer, H. et al. Tetrahedron Lett. 1994; 35:11, 1691). В более позднем подходе 7α-замещенные эстрадиолы были получены алкилированием 6-кетоэстрадиолов с последующим деоксигенированием и снятием защиты эфиратом трифторида бора и триэтилсиланом. (Tedesco, R. et al. Tetrahedron Lett. 1997; 38: 46, 7997). В WO 01/58919 6-кетоэстрадиол алкилируют в 7-положении взаимодействием с метилиодидом в присутствии литийдиизопропиламина с последующим каталитическим удалением 6-кетона с использованием водорода и платины и палладия; сообщается, что стереоселективность данного 7-алкилирования повышается после защиты присутствующей гидроксильной группы превращением в ТНР-эфир (тетрагидропиридиловый эфир), предположительно за счет стерического затруднения с β-стороны стероида. В DE 4018828 А описано, что 7α-метилэстрадиолы были получены последовательностью реакций из 8,9-ненасыщенных эстрадиолов: взаимодействием с формальдегидом в присутствии кислот Льюиса с последующим каталитическим гидрированием, тозилированием и восстановлением. В ЕР 0262201 B1 описывается получение 7α-пропилстероидов из 4,6-ненасыщенных 3-кетостероидов реакцией Sakurai с аллилтриалкилсиланами или с соединениями типа аллилтриалкилолова в присутствии кислот Льюиса с последующим селективным гидрированием с использованием трис(трифенилфосфин)родий(I)хлорида (катализатор Вилкинсона) (см. также Nickisch, K; Laurent, H. Tetrahedron Lett. 1988; 29: 13, 1533).

Следовательно, основным требованием в синтезе 7-алкилстероидов является регулирование диастереоселективности опосредованного медью 1,6-сопряженного присоединения, которое является наиболее прямым способом введения 7-алкильных групп.

В соответствии с настоящим изобретением, теперь обнаружен способ получения 7α-метилстероидов формулы I

где R1 представляет собой водород, метил или С≡СН,

R2 представляет собой (СН₂)_nOH, где n равно 0, 1 или 2;

опосредованным медью 1,6-сопряженным присоединением реактива Гриньяра СН₃MgX, причем Х является галогеном (Cl, Br или I) к 4,6-ненасыщенному 3-кетостероиду формулы II

где R1 и R2 имеют значения, указанные выше, включающий защиту гидроксигруппы стероида формулы II триалкилсилильной группой с последующей обработкой гидроксизащищенного стероида реактивом Гриньяра.

Способ изобретения приводит к существенному повышению растворимости стероидного субстрата, делает возможным повышение концентрации стероидных субстратов в указанном способе (возможен диапазон концентраций, но концентрация стероида, предпочтительно, составляет от 0,1 до 0,3 молярной) и неожиданно проявляет заметно повышенную стереоселективность в пользу нужного 7α-изомера. Уровни нежелательного 7β-изомера снижаются до уровня ниже 2,5%, что представляет собой более чем шестикратное улучшение в селективности (приблизительно от 6:1 до 39:1).

Хотя триалкилсилильная защита гидроксигруппы в способе, где вводили 7α-этильную группу, была ранее описана (WO 01/05806), указанная селективность была только 85:15 (α:β).

R1, предпочтительно, представляет собой водород, метил или С≡СН и R2 представляет собой ОН или R1 представляет собой водород и R2 представляет собой (СН₂)₂ОН. Более предпочтительно, когда R2 представляет собой ОН, R1 представляет собой водород или С≡СН.

Предпочтительным реактивом Гриньяра, который используют в способе изобретения, является СН₃MgCl. Реакцию Гриньяра в способе по изобретению можно проводить в нескольких растворителях или смесях растворителей, которые хорошо известны специалисту в данной области, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир, моно- и диглим (1,2-диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, соответственно), толуол и тому подобное. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран или диэтиловый эфир либо смесь этих растворителей. Тетрагидрофуран является наиболее предпочтительным растворителем.

Реактив Гриньяра используют в эквимолярном или в избыточном количестве относительно стероида. Молярное отношение стероида к реактиву Гриньяра составляет 1:1-1:7.

Стадия, в которой триалкилсилильную защитную группу вводят в соответствии со способом по изобретению, может быть объединена с реакцией 1,6-сопряженного присоединения, что позволяет сохранять повышенную стереоселективность в пользу нужного 7α-изомера и без снижения выхода. Используемый здесь термин «алкил» означает (1-4С)алкильную группу, являющуюся неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода, в частности, метилом или этилом. Предпочтительными защитными группами являются триметилсилил или триэтилсилил, наиболее предпочтительно, триметилсилил.

В способе данного изобретения для катализирования реакции Гриньяра используют медный катализатор, такой как ацетат меди(II), хлорид меди(II), бромид меди(II), иодид меди(II) и тому подобное. Предпочтительные катализаторы выбирают из ацетата меди(II) или хлорида меди(II). Наиболее предпочтительным катализатором является ацетат меди(II). Температура реакции Гриньяра в способе по изобретению не является очень критической, но должна поддерживаться на низком уровне, предпочтительно, между -78°С и 0°С. Предпочтительный температурный диапазон составляет от -35°С до -25°С.

Данный новый способ впервые делает доступным прямой подход для повышения стереоселективности катализируемого медью 1,6-сопряженного присоединения метилмагнийгалогенов к гидроксилированным 4,6-ненасыщенным 3-кетостероидам. Следовательно, трудоемкие процедуры обработки посредством затруднительных хроматографических разделений или многократной перекристаллизации являются ненужными.

В подходящем способе изобретения 4,6-ненасыщенный гидрокси-3-кетостероид обрабатывают триалкилсилильным реагентом для защиты функциональной гидроксигруппы, после чего раствор силилзащищенного стероида добавляют к смеси медного катализатора и реактива Гриньяра в подходящем растворителе, после чего смесь перемешивают в течение некоторого периода времени с последующим удалением защитной группы. Удаление триалкилсилильной группы протекает в обычных условиях, необходимых для сопряжения в 4-ненасыщенные 3-кетостероиды, что приводит к осуществлению эффективной одностадийной процедуры. В подходящем случае способ заканчивают обработкой кислотой как для удаления триалкилсилильной группы, так и приведения 3,5-ненасыщенного магнийенолята в равновесие с требуемыми 7α-метилстероидами формулы I.

Способ изобретения, в частности, пригоден для получения 7α-метилстероида (7α,17α)-17-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-она, подходящего для получения (7α,17α)-17-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-5(10)-ен-20-ин-3-она (тиболона), для получения 7α-метил-19-нортестостерона (MENT) и для получения (7α)-21-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-3-она, подходящего для получения цитрата 3-гидрокси-7α-метил-21-[2'-метокси-4'-(диэтиламинометил)фенокси]-19-норпрегна-1,3,5(10)-триена (SR 16234). Для сравнения, без введения триалкилсилильной защитной группы MENT получали катализируемым медью 1,6-конъюгатным присоединением из 17β-17-гидроксиэстра-4,6-диен-3-она с выходом приблизительно 55%, с 7α,β-отношением 85:15 (в соответствии с процедурами, описанными в US 5342834; FR 4521 М). Выделение 7α-изомера можно было достичь только многократной перекристаллизацией соответственно из гептана и водного ацетона, что понижает общий выход до невысоких 44%. В подходящем способе в соответствии с данным изобретением введение триметилсилильной защитной группы перед реакцией 1,6-сопряженного присоединения повышает общий выход MENT до 79%, что является улучшением общего выхода на 80%.

Следующей целью настоящего изобретения является соединение 21-гидрокси-19-норпрегн-4,6-диен-3-он, который является подходящим промежуточным продуктом для использования в способе настоящего изобретения для получения (7α)-21-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-3-она, который, в свою очередь, является подходящим для получения цитрата 3-гидрокси-7α-метил-21-[2'-метокси-4'-(диэтиламинометил)фенокси]-19-норпрегна-1,3,5(10)-триена (SR 16234).

Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые не предназначаются для какого-либо ограничения изобретения.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

7α-Метил-19-нортестостерон (MENT)

Хлортриметилсилан (34,4 мл, 370 ммоль) добавляют по каплям в атмосфере азота при 20°С к раствору (17β)-17-гидроксиэстра-4,6-диен-3-она (25 г, 92 ммоль) (Wettstein, A. Helv. Chim. Acta, 1940; 23: 388) и триэтиламина (50 мл, 350 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (250 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (125 мл) и смесь экстрагируют толуолом (250 мл). Объединенный органический слой промывают 10% водным раствором хлорида натрия (125 мл) и упаривают при пониженном давлении, получая при этом 17-триметилсилилоксизамещенный промежуточный продукт в виде остаточного твердого вещества, которое без выделения растворяют в безводном тетрагидрофуране (250 мл). Данный раствор добавляют при -30°С в течение 2 час к смеси ацетата меди(II) (2,58 г, 12,5 ммоль) и 3 М раствора метилмагнийхлорида (61,6 г, 185 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) и оранжево-красный раствор перемешивают при -30°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь выливают в раствор серной кислоты (36,5 мл, 681 ммоль) и воды (500 мл) и перемешивают при 40°С в течение 2,5 часа. Ацетат натрия добавляют до рН 3,5 и смесь экстрагируют этилацетатом (260 мл) и промывают водным хлоридом аммония (83 мл, 10%). После удаления растворителей упариванием при пониженном давлении добавляют водный ацетон (150 мл, 50%) и при -10°С кристаллизуют 7α-метил-19-нортестостерон (MENT) (19,6 г, 79%) (в соответствии с US 5342834; FR 4521 М) с 7α,β-отношением 99:1. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,68 (шир. т, 1Н, С(4)Н), 3,54 (т, 1Н, С(17)Н), 2,37-0,88 (м, 19Н), 0,66 (с, 3Н, С(18)Н₃), 0,61 (д, 3Н, С(7)СН₃).

ПРИМЕР 2

(7α,17α)-17-Гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он

Хлортриметилсилан (6,28 мл, 67,5 ммоль) добавляют по каплям в атмосфере азота при 20°С к раствору (17α)-17-гидрокси-19-норпрегна-4,6-диен-20-ин-3-она (5,0 г, 17 ммоль) (GB 935116) и пиридина (11,4 мл, 142 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при кипячения с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (25 мл) и смесь экстрагируют толуолом (50 мл). Объединенный органический слой промывают водным метанолом (25 мл, 70%) и упаривают при пониженном давлении, получая при этом 17-триметилсилилоксизамещенный промежуточный продукт в виде остаточного твердого вещества, которое без выделения растворяют в безводном тетрагидрофуране (110 мл). Данный раствор добавляют при -30°С в течение 2 часов к смеси ацетата меди(II) (0,58 г, 2,9 ммоль) и 3 М раствора метилмагнийхлорида (40 г, 118 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и перемешивают при -30°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь выливают в раствор серной кислоты (6,8 мл, 126 ммоль) и водного тетрагидрофурана (160 мл, 15%) и перемешивают при 20°С в течение 8 час. Добавляют ацетат натрия до рН 3,5 и после удаления растворителей упариванием при пониженном давлении кристаллизуют (7α,17α)-17-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он (5,2 г, 99%) (в соответствии с литературой: Van Vliet, N.P., et al. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1986; 105: 111) c 7α,β-отношением 95:5. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,86 (шир. т, 1Н, С(4)Н), 2,59 (с, 1Н, С(21)Н), 2,52-0,86 (м, 19Н), 0,94 (с, 3Н, С(18)Н₃), 0,79 (д, 3Н, С(7)СН₃).

ПРИМЕР 3

21-Гидрокси-19-норпрегн-4,6-диен-3-он

4-Толуолсульфоновую кислоту (100 мг, 0,56 ммоль) добавляют в атмосфере азота при -5°С к суспензии 21-гидрокси-19-норпрегна-4-ен-3-она (30,0 г, 99,2 ммоль) (WO 01/58919) и триэтилортоформиата (22,1 мл, 133 ммоль) в этаноле (60 мл). После перемешивания в течение 2 час при 0°С реакционную смесь гасят триэтиламином (0,22 мл, 1,6 ммоль) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляют этанолом (50 мл), этилацетатом (1,0 л), водой (500 мл) и дихлорметаном (500 мл). Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют (дихлорметан, 2 х 250 мл) и объединенные органические слои концентрируют в вакууме. Раствор остатка (50 г) в ТГФ (140 мл) добавляют к суспензии хлоранила (26 г, 106 ммоль) в метаноле (140 мл), воде (19 мл), уксусной кислоте (5,1 мл) и пиридине (1,9 мл) при 20°С. После перемешивания при такой температуре в течение 2 час реакционную смесь гасят раствором гидроксида натрия (42 г, 1,05 моль) и гидросульфита натрия (4,9 г, 28 ммоль) в воде (490 мл). Водный слой экстрагируют (дихлорметан, 3 х 500 мл), объединенные органические слои промывают до нейтрального значения рН (вода, 4 х 100 мл) и концентрируют в вакууме, получая при этом 21-гидрокси-19-норпрегн-4,6-диен-3-он (25,0 г, 84%). Продукт очищают колоночной хроматографией и кристаллизуют из этилацетата (10,9 г, 37%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,25-6,17 (АВХ dq, 2Н, С(6)Н и С(7)Н), 5,76 (шир. д, 1Н, С(4)Н), 3,73-3,58 (м, 2Н, С(21)Н₂ОН), 2,50-1,08 (м, 19Н), 0,69 (с, 3Н, С(18)Н₃).

(7α)-21-Гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-3-он

Хлортриметилсилан (2,0 мл, 33,3 ммоль) добавляют по каплям в атмосфере азота при 20°С к суспензии 21-гидрокси-19-норпрегна-4,6-диен-3-она (5,0 г, 17 ммоль) и триэтиламина (12 мл, 80 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (50 мл), органический слой отделяют и водный слой экстрагируют толуолом (25 мл). Объединенные органические слои концентрируют в вакууме, получая при этом сырой промежуточный продукт - силиловый простой эфир (11 г). Раствор силилового простого эфира в тетрагидрофуране (121 мл) добавляют в течение 45 мин к раствору ацетата меди (285 мг, 2,86 ммоль) и метилмагнийхлорида (3,0 М раствор в ТГФ, 38,8 мл, 116 ммоль) в ТГФ (45 мл) при -20°С. После перемешивания в течение 1 часа при такой температуре реакционную смесь гасят раствором серной кислоты (6,7 г, 68 ммоль) в воде (125 мл) и ТГФ (25 мл). После перемешивания в течение 17 час при 20°С реакционную смесь перегоняют для удаления ТГФ и продукт экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). После концентрирования в вакууме (7α)-21-гидрокси-7-метил-19-норпрегн-4-ен-3-он получают в виде аморфного твердого вещества (5,2 г, 99%) (в соответствии с литературой WO 01/58919) с 7α,β-отношением 95:5. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,85 (шир. т, 1Н, С(4)Н), 3,75-3,57 (м, 2Н, С(21)Н₂ОН), 2,50-0,97 (м, 22Н), 0,77 (д, 3Н, С(7)СН₃), 0,67 (с, 3Н, С(18)Н₃).

1. Способ получения 7α-метилстероидов формулы I

где R1 представляет собой водород, метил или -С≡СН,

R2 представляет собой (СН₂)_nОН, где n равно 0, 1 или 2;

опосредованным медью 1,6-сопряженным присоединением реактива Гриньяра CH₃MgX, причем Х является галогеном, к 4,6-ненасыщенному 3-кетостероиду формулы II

где R1 и R2 имеют значения, указанные ранее,

включающий защиту гидроксигруппы стероида формулы II триалкилсилильной группой с последующей обработкой гидроксизащищенного стероида реактивом Гриньяра, и с дальнейшим удалением защитной группы.

2. Способ по п.1, где R1 представляет собой водород, метил или -С≡СН и R2 представляет собой ОН.

3. Способ по п.1 или 2, где реактив Гриньяра представляет собой CH₃MgC.

4. Способ по п.1 или 2, где триалкилсилилыюй группой является триметилсилильная группа.

5. Способ по п.1 или 2, где растворителем реакции Гриньяра является тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или их смесь.

6. Способ по п.1 или 2, где концентрация стероида является 0,1-0,3 молярной.

7. Способ по п.1 или 2, где молярное отношение стероида к реактиву Гриньяра составляет 1:1-1:7.

8. Способ по п.1 или 2, где в качестве медного катализатора используют ацетат меди(II) или хлорид меди(II).

9. Способ по п.1 или 2, где температура реакции Гриньяра составляет от -78°С до 0°С.

10. Способ по п.1, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой (СН₂)₂ОН.

11. Способ по п.1 или 10, где реактив Гриньяра представляет собой CH₃MgCl.

12. Способ по п.1 или 10, где триалкилсилильной группой является триметилсилильная группа.

13. Способ по п.1 или 10, где растворителем реакции Гриньяра является тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или их смесь.

14. Способ по п.1 или 10, где концентрация стероида является 0,1-0,3 молярной.

15. Способ по п.1 или 10, где молярное отношение стероида к реактиву Гриньяра составляет 1:1-1:7.

16. Способ по п.1 или 10, где в качестве медного катализатора используют ацетат меди(II) или хлорид меди(II).

17. Способ по п.1 или 10, где температура реакции Гриньяра составляет от -78°С до 0°С.

18. Соединение 21-гидрокси-19-норпрегн-4,6-диен-3-он.