Способы получения производных глутаминовой кислоты, способы получения промежуточных соединений и новое промежуточное соединение для данных способов

Способы получения производных глутаминовой кислоты, способы получения промежуточных соединений и новое промежуточное соединение для данных способов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к способам получения производных глутаминовой кислоты, обычно включающих монатин, которые применимы в качестве промежуточных соединений для производства подсластителей или фармацевтических продуктов, а также для производства промежуточных соединений для данных способов, включая новое важное промежуточное соединение. Более конкретно, изобретение относится к эффективному способу получения в промышленности производных глутаминовой кислоты, способу получения промежуточных соединений для этого, включая новое промежуточное соединение, к способу получения оптически активного монатина, способу получения промежуточных соединений для данного способа, включая новое промежуточное соединение, и им подобным.

Предшествующий уровень техники

Производные глутаминовой кислоты, обычно включающие монатин, являются соединениями, перспективными для применения в качестве подсластителей или для производства промежуточных соединений для фармацевтических продуктов и им подобным. Например, известно, что 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-аминоглутаровая кислота (3-(1-амино-1,3-дикарбокси-3-гидроксибутан-4-ил)индол, иногда называемая "монатин" далее в данном описании), представленная формулой (7'), в (2S,4S) форме содержится в корнях растения Schlerochiton ilicifolius и обладает сладостью, которая в несколько сотен раз превышает сладость сахарозы (см. JP-A-64-25757 (US патент № 4975298))

В данном описании термин "монатин" не ограничен только природной (2S,4S) формой, но использован также в качестве общего названия 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-аминоглутаровой кислоты (3-(1-амино-1,3-дикарбокси-3-гидроксибутан-4-ил)индола), включающей индивидуальные изомеры в формах (2S,4S), (2S,4R), (2R,4S) и (2R,4R).

Имеются следующие сообщения о способах получения монатина (следующие ниже примеры (2)-(5)) и защищенного монатина (следующий ниже пример (1)).

(1) Способ, описанный в Tetrahedron Letters, 2001, Vol. 42, No. 39, pp. 6793-6796

(2) Способ, описанный в Organic Letters, 2000, Vol. 2, No. 19, pp. 2967-2970

(3) Способ, описанный в патенте США 5994559

(4) Способ, описанный в Synthetic Communications, 1994, Vol. 24, No. 22, pp. 3197-3211

и

(5) Способ, описанный в Synthetic Communications, 1993, Vol. 23, No. 18, pp. 2511-2526 и патентах США № 4975298 и № 5128164

Так как любой из указанных способов состоит из нескольких стадий, внедрение их в промышленность действительно связано с многочисленными трудностями. В некоторых работах, указанных выше, или в других ссылках (см. T. Kitahara, et al., Japanese Agrochemical Association, the 2000-th Conference, Abstracts of Proceedings, 3B128β (p.221)) описывается анализ способов производства оптически активного монатина. Невыгодно, однако, что способы состоят из многих стадий и включают стадии, которые очень трудно осуществить практически в промышленности. Таким образом, существует потребность в разработке эффективного промышленного способа для получения производных глутаминовой кислоты, обычно включающих монатин, конкретно, в эффективном промышленном способе получения оптически активного монатина.

Раскрытие изобретения

Задача изобретения

Данное изобретение должно решить следующие задачи: предложить способы для эффективного получения в промышленности производных глутаминовой кислоты, обычно включающих монатин, и для получения промежуточных соединений (в том числе в виде солей) для этих способов, и предоставить важные промежуточные соединения для указанных способов. Более конкретно, в данном изобретении предлагается эффективный способ получения в промышленности производных глутаминовой кислоты, способ получения промежуточных соединений для этого, включающих новое важное промежуточное соединение, способ получения оптически активного монатина и способ получения промежуточных соединений для этого и новое важное промежуточное соединение для данного способа.

Средства для решения задач

Для решения данных задач авторы изобретения провели ряд исследований. Авторы установили, что производные глутаминовой кислоты, обычно включающие монатин (в том числе в виде солей), могут быть эффективнополучены перекрестной альдольной конденсацией конкретного производного пировиноградной кислоты с щавелево-уксусной кислотой или пировиноградной кислотой, которая дает производные кетоглутаровой кислоты в качестве предшественников целевых производных глутаминовой кислоты, и последующим превращением карбонильной группы полученных производных кетоглутаровой кислоты в аминогруппу.

В случае альдольной конденсации с карбонильными соединениями различного типа, как в данном изобретении, обычно образуется четыре типа продуктов в смеси за счет собственно альдольной конденсации соединений одного и того же типа и прекрестной альдольной конденсации соединений разного типа. Хотя альдольная конденсация щавелево-уксусной кислоты (Journal of Organic Chemistry, 1973, Vol. 38, No. 20, pp.3582-3585) или пировиноградной кислоты (Journal of American Chemical Society, 1964, Vol. 86, pp. 2805-2810; Analytical Chemistry, 1986, Vol. 58, No. 12, pp. 2504-2510) уже известна, как перекрестная альдольная конденсация в системе, содержащей карбонильное соединение, которое не конденсируется само с собой, такое, как, например, глиоксиловая кислота или щавелево-уксусная кислота, так что относительно легко можно получить единственный продукт (Tetrahedron Letters, 1987, Vol. 28, pp. 1277-1280), не имеется сообщений о каком-либо примере селективного получения единственного продукта перекрестной альдольной конденсации щавелево-уксусной кислоты или пировиноградной кислоты с производными пировиноградной кислоты.

Кроме того, авторы данного изобретения нашли, что оптически активный монатин можно получить взаимодействием производного глутаровой кислоты формулы (9) с конкретным оптически активным амином, которое приводит к образованию диастереоизомерной соли, с последующей кристаллизацией и выделением полученной диастереоизомерной соли, дальнейшей диссоциацией этой диастереоизомерной соли или обменом диастереоизомерной соли с другой солью для получения оптически активного производного глутаровой кислоты, с последующим превращением алкоксииминогруппы (или гидроксииминогруппы) диастереоизомерной соли или оптически активного производного глутаровой кислоты в аминогруппу, кристаллизацией полученного монатина, представленного ниже формулой (13) (рацемат по 2-положению), в смешанном растворителе, состоящем из воды и органического растворителя.

На основании многочисленных данных, описанных выше, задачи данного изобретения в конечном счете успешно решены.

Другими словами, данное изобретение включает изобретения, относящиеся к следующим способам получения от [1] до [23] и к новому соединению [24] в их отдельных различных вариантах.

[1] Способ получения производных глутаминовой кислоты, представленных формулой (7), или их солей, включающий стадию перекрестной альдольной конденсациипроизводного пировиноградной кислоты, представленного формулой (1), и щавелево-уксусной кислоты, представленной формулой (2), и декарбоксилирования, или перекрестную альдольную конденсацию производного пировиноградной кислоты (кроме пировиноградной кислоты) и пировиноградной кислоты, представленной формулой (2'), для получения производного кетоглутаровой кислоты, представленного формулой (4), или его соли, и стадию превращения карбонильной группы производного кетоглутаровой кислоты или его соли в аминогруппу, где производное пировиноградной кислоты, щавелево-уксусная кислота и пировиноградная кислота, могут по отдельности быть в виде их солей

где в вышеуказанных формулах R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильных групп, арильных групп, аралкильных групп и углеводородных групп, содержащих гетероцикл; и R¹ может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из атомов галогена, гидроксильной группы, алкильных групп с 1-3 атомами углерода, алкоксигрупп с 1-3 атомами углерода и аминогруппы.

[2] Способ как описано выше в [1], где стадия превращения карбонильной группы производного кетоглутаровой кислоты, представленного формулой (4), или его соли в аминогруппу включает стадию взаимодействия аминосоединения, представленного формулой (5), или его соли с производным кетоглутаровой кислоты или его солью для получения производного глутаровой кислоты, представленного формулой (6), или его соли, и стадию восстановления полученного производного глутаровой кислоты, или его соли:

где в представленных выше формулах R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильных групп, арильных групп, аралкильных групп и углеводородных групп, содержащих гетероцикл; R² представляет собой атом водорода или группу, выбранную из алкильных групп, арильных групп, аралкильных групп; и R¹ может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из атомов галогена, гидроксильной группы, алкильных групп, содержащих от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигрупп, содержащих от 1 до 3 атомов углерода, и аминогруппы.

[3] Способ, как описано выше в [1], где стадия превращения карбонильной группы производного кетоглутаровой кислоты, представленного формулой (4), или его соли в аминогруппу включает стадию восстановительного аминирования производного кетоглутаровой кислоты или его соли.

[4] Способ, как описано в [1]-[3], где перекрестную альдольную конденсацию осуществляют в интервале pH от 10 до 14.

[5] Способ полученияпроизводного кетоглутаровой кислоты, представленного формулой (4), или его соли, включающий стадию перекрестной альдольной конденсации производного пировиноградной кислоты формулы (1), представленной ниже, и щавелево-уксусной кислоты, представленной формулой (2), и декарбоксилирования, или перекрестную альдольную конденсацию производного пировиноградной кислоты формулы (1), (кроме пировиноградной кислоты) с пировиноградной кислотой, представленной формулой (2'), где производное пировиноградной кислоты, щавелево-уксусная кислота и пировиноградная кислота могут в отдельности быть в виде соответствующей соли

где в вышеуказанных формулах R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильных групп, арильных групп, аралкильных групп и углеводородных групп, содержащих гетероцикл; и R¹ может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из атомов галогена, гидроксильной группы, алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 3, алкоксигрупп с числом атомов углерода от 1 до 3, и аминогруппы.

[6] Способ, как описано выше в [5], где перекрестную альдольную конденсацию осуществляют в интервале рН от 10 до 14.

[7] Способ получения производного глутаминовой кислоты, представленного ниже формулой (7), или его соли, включающий стадию взаимодействия производного кетоглутаровой кислоты, представленного ниже формулой (4), или его соли с аминосоединением, представленным ниже формулой (5), или его солью, для получения производного глутаровой кислоты, представленного ниже формулой (6), или его соли, и стадию восстановления полученного производного глутаровой кислоты или его соли

где в вышеуказанных формулах R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильных групп, арильных групп, аралкильных групп и углеводородных групп, содержащих гетероцикл; R² представляет собой атом водорода или группу, выбранную из алкильных групп, арильных групп и аралкильных групп; и R¹ может содержать по меньшей мере один заместитель, выбранный из атомов галогена, гидроксильной группы, алкильных групп, содержащих 1-3 атома углерода, алкоксигрупп, содержащих 1-3 атома углерода, и аминогруппы.

[8] Способ получения производного глутаминовой кислоты, представленного формулой (7), или его соли, включающий стадию восстановительного аминирования производного кетоглутаровой кислоты, представленного формулой (4), или его соли:

где в вышеуказанных формулах R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильных групп, арильных групп, аралкильных групп и углеводородных групп, содержащих гетероцикл; и R¹ может содержать по меньшей мере один заместитель, выбранный из атомов галогена, гидроксильной группы, алкильных групп, содержащих 1-3 атома углерода, алкоксигрупп, содержащих 1-3 атома углерода, и аминогруппы.

[9] Способ получения монатина, представленного ниже формулой (7'), или его соли, включающий стадию альдольной конденсации индол-3-пировиноградной кислоты формулы (1') и щавелево-уксусной кислоты формулы (2) и декарбоксилирования, или перекрестную альдольную конденсацию индол-3-пировиноградной кислоты формулы (1') и пировиноградной кислоты формулы (2') для получения 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-кетоглутаровой кислоты, представленной формулой (4'), или ее соли, и стадию превращения карбонильной группы кетоглутаровой кислоты или ее соли в аминогруппу, где индол-3-пировиноградная кислота, щавелево-уксусная кислота и пировиноградная кислота могут по отдельности быть в виде своих солей:

[10] Способ, как описано выше в [9], где стадия превращения карбонильной группы 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-кетоглутаровой кислоты, представленной формулой (4'), или ее соли в аминогруппу включает стадию взаимодействия аминосоединения формулы (5) или его соли с кетоглутаровой кислотой или ее солью для получения производного глутаровой кислоты, представленного формулой (6'), или его соли и стадию восстановленияпроизводного глутаровой кислоты или его соли:

где в формуле R² представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из алкильных групп, арильных групп и аралкильных групп.

[11] Способ, как описано выше в [9], где стадия превращения карбонильной группы 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-кетоглутаровой кислоты, представленной формулой (4'), или ее соли в аминогруппу, включает стадию восстановительного аминирования производного кетоглутаровой кислоты или ее соли.

[12] Способ, как описано выше в [9]-[11], где перекрестную альдольную конденсацию осуществляют в интервале рН от 10 до 14.

[13] Способ получения 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-кетоглутаровой кислоты, представленной формулой (4'), или ее соли, включающий стадию перекрестной альдольной конденсации индол-3-пировиноградной кислоты формулы (1') и щавелево-уксусной кислоты формулы (2) и декарбоксилирования, или альдольную конденсацию индол-3-пировиноградной кислоты формулы (1') и пировиноградной кислоты формулы (2'), где индол-3-пировиноградная кислота, щавелево-уксусная кислота и пировиноградная кислота могут в отдельности быть в виде соответствующей соли

[14] Способ, как описано в [13], где перекрестную альдольную конденсацию осуществляют в интервале рН от 10 до 14.

[15] Способ получения монатина, представленного формулой (7'), или его соли, включающий стадию взаимодействия 4-гдрокси-4-(3-индолилметил)-2-кетоглутаровой кислоты, представленной формулой (4'), или ее соли с аминосоединением, представленным формулой (5), или его солью для получения производного глутаровой кислоты, представленного формулой (6'), или его соли, и стадию последующего восстановления производного глутаровой кислоты или его соли

где в формуле R² представляет собой атом водорода и заместитель, выбранный из алкильных групп, арильных групп и аралкильных групп.

[16] Способ получения монатина, представленного формулой (7'), или его соли, включающий стадию восстановительного аминирования 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-кетоглутаровой кислоты, представленной формулой (4'), или ее соли:

[17] Способ получения оптически активного монатина, представленного формулой (8), или его соли, включающий стадии а-с:

[в формуле обозначение * указывает на асимметрический центр и независимо представляет R- или S-конфигурацию]:

стадия а: стадияполучения соли оптически активного производного глутаровой кислоты, представленной формулой (11)

[в формуле R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой те же заместители, как указано ниже; обозначение * указывает на асимметрический центр и независимо представляет R- или S-конфигурацию] взаимодействием производного глутаровой кислоты, представленного формулой (9)

[в формуле R² представляет собой атом водорода, алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу; а связь, отмеченная волнистой линией, указывает, что включены как R-конфигурация, так и S-конфигурация] с оптически активным амином, представленным следующей формулой (10)

[в формуле R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода; обозначение * указывает на асимметрический центр и представляет R-конфигурацию или S-конфигурацию], которое приводит к образованию диастереоизомерной соли, и стадия выделения диастереоизомерной соли кристаллизацией;

стадия b: стадия генерирования монатина, представленного формулой (13), или его соли

[в формуле обозначение * указывает на асимметрический центр и независимо представляет собой R- или S-конфигурацию; а связь, отмеченная волнистой линией, указывает, что включены как R-конфигурация, так и S-конфигурация], диссоциацией соли оптически активного производного глутаровой кислоты, представленной формулой (11), или обменом соли оптически активного производного глутаровой кислоты с другой солью, что необходимо, чтобы получить оптически активное производное глутаровой кислоты, представленное формулой (12), или его соль (кроме соли оптически активного производного глутаровой кислоты, представленной формулой (11))

[в формуле R² представляет собой атом водорода, алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу; в формуле обозначение * указывает на асимметрический центр и независимо представляет собой R- или S-конфигурацию] и стадия превращения алкоксииминогруппы или гидроксииминогруппы в аминогруппу;

стадия с: стадия получения оптически активного монатина, представленного формулой (8), или его соли кристаллизацией монатина, представленного формулой (13), или его соли с помощью смешанного растворителя, состоящего из воды и органического растворителя.

[18] Способ получения оптически активного монатина, представленного формулой (8), или его соли, включающий стадии b и c:

[в формуле обозначение * указывает на асимметрический центр и независимо представляет R- или S-конфигурацию]

стадия b: стадия генерирования монатина, представленного формулой (13), или его соли

[в формуле обозначение * указывает на асимметрический центр и независимо представляет собой R- или S-конфигурацию, а связь, отмеченная волнистой линией, указывает, что включены как R-конфигурация, так и S-конфигурация], диссоциацией соли оптически активного производного глутаровой кислоты, представленной формулой (11)

[в формуле R² представляет собой атом водорода, алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу; R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода; а обозначение * указывает на асимметрический центр и независимо представляет R- или S-конфигурацию] или обменом соли оптически активного производного глутаровой кислоты с другой солью, необходимым, чтобы получить оптически активное производное глутаровой кислоты, представленное формулой (12), или его соль (кроме соли оптически активного производного глутаровой кислоты, представленной формулой (11))

[в формуле R² представляет собой атом водорода, алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу; а обозначение * указывает на асимметрический центр и представляет R-конфигурацию или S-конфигурацию],

и осуществления превращения алкоксииминогруппы или гидроксииминогруппы оптически активного производного глутаровой кислоты в аминогруппу

и

стадия с: стадия получения оптически активного монатина, представленного формулой (8), или его соли кристаллизацией монатина, представленного формулой (13), или его соли, с использованием смешанного растворителя, состоящего из воды и спирта.

[19] Способ получения оптически активного монатина, представленного формулой (8), или его соли

[в формуле обозначение * указывает на асимметрический центр и независимо представляет собой R- или S-конфигурацию], включающий стадию кристаллизации соли монатина, представленной формулой (13), с помощью смешанного растворителя, состоящего из воды и спирта:

[в формуле обозначение * указывает на асимметрический центр и представляет собой R- или S-конфигурацию; а связь, отмеченная волнистой линией, указывает, что включены как R-конфигурация, так и S-конфигурация].

[20] Способ получения соли оптически активного производного глутаровой кислоты, представленной формулой (11),

[в формуле R² представляет собой атом водорода, алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу; R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу с 1-3 атомами углерода; а обозначение * указывает на асимметрический центр и независимо представляет собой R- или S-конфигурацию], включающий стадию взаимодействия производного глутаровой кислоты, представленного формулой (9)

[в формуле R² представляет собой атом водорода, алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу; а связь, отмеченная волнистой линией, означает, что включены как R-конфигурация, так и S-конфигурация] с оптически активным амином, представленным следующей формулой (10)

[в формуле R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу с 1-3 атомами углерода; обозначение * указывает на асимметрический центр и представляет собой R- или S-конфигурацию], с образованием диастереоизомерной соли, и стадиювыделения диастереоизомерной соли кристаллизацией.

[21] Способ получения оптически активного производного глутаровой кислоты, представленного формулой (12), или его соли (кроме соли оптически активного производного глутаровой кислоты, представленной формулой (11))

[в формуле R² представляет собой атом водорода, алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу; обозначение * указывает на асимметрический центр и представляет R- или S-конфигурацию], включающий стадию диссоциации соли оптически активного производного глутаровой кислоты, представленной формулой (11)

[в формуле R² представляет собой атом водорода, алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу; R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода; а обозначение * указывает на асимметрический центр и независимо представляет R- или S-конфигурацию] или обмена соли оптически активного производного глутаровой кислоты с другой солью.

[22] Способ получения монатина, представленного формулой (13), или его соли:

[в формуле обозначение * указывает на асимметрический центр и представляет R- или S-конфигурацию; а связь, отмеченная волнистой линией, указывает, что включены как R-конфигурация, так и S-конфигурация], включающий стадию диссоциации соли оптически активного производного глутаровой кислоты, представленнойформулой (11)

[в формуле R² представляет собой атом водорода, алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу; R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют атом водорода или алкильную группу с 1-3 атомами углерода; а обозначение * указывает на асимметрический центр и независимо представляет собой R- или S-конфигурацию] или обмена соли оптически активного производного глутаровой кислоты с другой солью, необходимого для получения оптически активного производного глутаровой кислоты, представленного формулой (12), или его соли (кроме соли оптически активного производного глутаровой кислоты формулы (11))

[в формуле R² представляет собой атом водорода, алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу; обозначение * указывает на асимметрический центр и представляет R- или S-конфигурацию] и стадиюпревращения алкоксииминогруппы или гидроксииминогруппы полученного оптически активного производного глутаровой кислоты в аминогруппу.

[23] Способ получения монатина, представленного структурной формулой (7'), (включая монатин в виде солей), осуществляемый согласно способу по любому из пунктов 1-22:

[24] Соединение, представленное любой из следующих формул: (4'), (6'), (7"), (11), (12), (14), (15), (16) или (17) (включая данные соединения в виде солей), где в формулах R² представляет собой атом водорода, алкильную группу, арильную группу или аралкильную группу; R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода; а обозначение * указывает на асимметрический центр и представляет R- или S-конфигурацию:

В случае, где производное используют или получают в виде соответствующей соли по данному изобретению, нет конкретных ограничений по типу соли. Такие соли включают, например, натриевую соль, калиевую соль, литиевую соль, магниевую соль, кальциевую соль, аммониевую соль и дициклогексиламмониевую соль. Целевая соль может быть получена способом образования соли, способом обессоливания, способом обмена соли и им подобными, как уже известными для широкого применения.

Вариант осуществления данного изобретения

Вариант осуществления данного изобретения ниже описан подробно.

(Получение производного кетоглутаровой кислоты перекрестной альдольной конденсацией производного пировиноградной кислоты и щавелево-уксусной кислоты с последующим декарбоксилированием и получением производного глутаминовой кислоты)

Производное пировиноградной кислоты, представленное формулой (1), и щавелево-уксусную кислоту, представленную формулой (2), подвергают перекрестной альдольной конденсации и реакции декарбоксилирования, или производное пировиноградной кислоты (кроме пировиноградной кислоты) и пировиноградную кислоту, представленную формулой (2'), подвергают альдольной конденсации и получают производное кетоглутаровой кислоты формулы (4) или его соль, а затем карбонильную группу производного кетоглутаровой кислоты или его соли превращают в аминогруппу и получают производное глутаминовой кислоты, представленное формулой (7), или его соль. В данном случае производное пировиноградной кислоты, щавелево-уксусная кислота и пировиноградная кислота могут в отдельности быть в виде соответствующей соли

В формулах R¹ представляет собой группу, выбранную из алкильных групп, арильных групп, аралкильных групп и углеводородных групп, содержащих гетероцикл. Эти группы могут содержать по меньшей мере один заместитель, выбранный из атомов галогена (атома йода, атома брома, атома хлора, атома фтора и т.д.), гидроксильной группы, алкильных групп, содержащих 1-3 атома углерода, алкоксигрупп, содержащих 1-3 атома углерода, и аминогруппы.

В качестве R¹ предпочтительными являются алкильные группы, арильные группы, аралкильные группы и углеводородные группы, содержащие гетероцикл с числом атомов углерода от 1 до 11 (в это число никогда не включают число атомов углерода в заместителях, если эти группы содержат заместители). Например, R¹ включает алкильные группы, такие как изопропильная группа, изобутильная группа и 1-метилпропильная группа, арильные группы, такие как фенильная группа и 3-индолильная группа, аралкильные группы, такие как бензильная группа, 2-фенилэтильная группа и 2-нафтилметильная группа и углеводородные группы, содержащие гетероцикл, такие как 3-индолилметильная группа и 3-(6-метилиндолил)метильная группа.

Для альдольной конденсации производного пировиноградной кислоты, представленного формулой (1), и пировиноградной кислоты, представленной формулой (2'), в данном изобретении никогда не бывает так, что производное пировиноградной кислоты, представленное формулой (1), является пировиноградной кислотой, т.е. не имеет места тот случай, когда R¹ является метильной группой (алкильной группой с одним атомом углерода).

Примеры R¹ с заместителями включают R¹, содержащий ароматическое кольцо или гетероциклическое кольцо при условии, что ароматическое кольцо или гетероциклическое кольцо содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из алкильных групп, содержащих 1-3 атома углерода, алкоксигрупп, содержащих 1-3 атома углерода, и аминогрупп. Например, когда бензильную группу или 3-индолилметильную группу выбирают в качестве R¹ в формуле, конкретно, бензольное кольцо или индольное кольцо, содержащееся в группе, может содержать по меньшей мере один заместитель, выбранный из атомов галогена (атома йода, атома брома, атома хлора, атома фтора и т.д.), гидроксильной группы, алкильных групп, содержащих 1-3 атома углерода, алкоксигрупп, содержащих 1-3 атома углерода, и аминогруппы.

В случае, где R¹ представляет собой 3-индолилметильную группу, другими словами, где индол-3-пировиноградную кислоту (формула 1') используют в качестве производного пировиноградной кислоты, 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-кетоглутаровая кислота (формула 4') или ее соль может быть получена, и она является промежуточным соединением, существенным для производства монатина. Затем превращением карбонильной группы кетоглутаровой кислоты или ее соли в аминогруппу может быть получен монатин (формула 7') или его соль.

Перекрестная альдольная конденсация

Перекрестную альдольную конденсацию предпочтительно проводят в щелочных условиях. Производное пировиноградной кислоты и щавелево-уксусная кислота или производное пировиноградной кислоты (кроме пировиноградной кислоты) и пировиноградная кислота могут находиться в соответствующем растворителе для реакции.

В качестве растворителя для реакции предпочтительны полярные растворители, такие как вода, метанол, этанол, пропанол, ацетонитрил и диметилформамид или составленные из них смешанные растворители. Конкретно, предпочтительны вода и смешанный растворитель (водный органический растворитель), состоящий из воды и полярных растворителей.

Значения рН растворителя составляют предпочтительно от 10 до 14, более предпочтительно от 10,5 до 14, еще более предпочтительно от 11 до 13.

Когда pH слишком высок, выход, вероятно, уменьшается. Когда рН слишком низок, по-видимому, во время перекрестной альдольной конденсации имеют место вторичные реакции.

Можно удовлетворительно использовать основания для доведения рН до данных значений в щелочных условиях, и данные основания включают, например, неорганические основания, такие как соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов, в том числе гидроксиды и карбонаты щелочных металлов, например гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция и органические основания, например триэтиламин.

Хотя количество щавелево-уксусной кислоты или пировиноградной кислоты, которое должно использоваться, по отношению к количеству производного пировиноградной кислоты конкретно не ограничено, выход реакции, вероятно, повышается при использовании избытка пировиноградной кислоты, обычно от 1 до 10 эквивалентов и предпочтительно от 3 до 6 эквивалентов на один эквивалент производного пировиноградной кислоты.

Реакцию можно проводить при температуре предпочтительно от -10 до 70°С, более предпочтительно от 10 до 50°С. Когда температура реакции слишком низкая, нужная реакция происходит так медленно, что вероятно идут вторичные реакции. Когда температура реакции высока, целевое производное кетоглутаровой кислоты (или его соль) очевидно разлагается.

Время реакции специально не ограничивается и обычно составляет от 1 до 72 ч, предпочтительно от 3 до 24 ч.

Реакция декарбоксилирования

Реакция, в которой применяют щавелево-уксусную кислоту, приводит к декарбоксилированию полученного продукта, которое потом дает целевое производное кетоглутаровой кислоты (или его соль). Реакцию декарбоксилирования продукта альдольной конденсации между щавелево-уксусной кислотой и производным пировиноградной кислоты можно осуществить как самопроизвольное декарбоксилирование. Однако декарбоксилирование можно эффективно осуществить добавлением к реакционному раствору кислоты или иона металла, или и того, и другого. Кислота дл