Производное 8-азапростагландина, фармацевтическая композиция, агент для профилактики заболеваний

Производное 8-азапростагландина, фармацевтическая композиция, агент для профилактики заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к 8-азапростагландинам. Более конкретно, данное изобретение относится к:

(1) производному 8-азапростагландина, представленному формулой (I):

(где все символы имеют значения, описанные ниже), его фармацевтически приемлемой соли или его циклодекстриновому клатрату,

(2) способу его получения и

(3) фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Простагландин Е₂ (аббревиатура PGE₂) известен как метаболит в каскаде арахидоната. Известно, что PGE₂ обладает цитозащитным действием, действием, сокращающим матку, действием, вызывающим боль, промотирующим действием на пищеварительную перистальтику, пробуждающим действием, подавляющим действием на секрецию желудочной кислоты, гипотензивным действием и мочегонным действием и так далее.

Недавние исследования подтвердили существование различных подтипов рецепторов PGE, играющих отличную друг от друга физиологическую роль. В настоящее время известно четыре подтипа рецепторов, которые называют ЕР₁, ЕР₂, ЕР₃ и ЕР₄ (Negishi M., et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).

Считают, что рецептор подтипа ЕР₂ относится к ингибированию образования TNF-α и усилению образования IL-10. Поэтому соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа ЕР₂, могут быть полезны для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний (например, аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз, синдром Шегрена, ревматоидный артрит и системная красная волчанка и т.д., и отторжение органов после трансплантации), аллергических заболеваний (например, астмы, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, пищевой аллергии), гибели нейронных клеток, менструальной боли, преждевременных родов, выкидышей, облысения, ретинальной невропатии, такой как глаукома, эректильной дисфункции, артрита, легочных повреждений, пневмосклероза, легочной эмфиземы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, печеночного повреждения, острого гепатита, цирроза печени, шока, нефрита (острого нефрита, хронического нефрита), почечной недостаточности, заболеваний кровообращения (например, гипертензии, ишемии миокарда, хронической закупорки артерий, заболеваний, вызванных вибрацией), системного синдрома воспалительной реакции, сепсиса, синдрома гемофагоцитоза, синдрома активации макрофага, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системной гранулемы, язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при диализе, полиорганной недостаточности и заболеваний костей (например, трещин, повторных переломов, неопределимых трещин, несращения, псевдоартроза, остеомаляции, болезни костей Педжета, анкилозирующего спондилита, метастазов костей, остеоартрита и разрушения костей/хрящей вследствие аналогичных заболеваний) и т.д. Также полагают, что соединения полезны в качестве агента для усиления остеогенеза/излечения после операций на костях (например, трещин, костных трансплантатов, искусственного артрогенеза, корпородеза, операции при множественной миеломе, раке легких, раке груди и т.д., других восстановительных операциях на костях) или замещающего лечения для костных трансплантатов. Также считают, что соединения являются полезными агентами для усиления регенерации пародонта при периодонтальных заболеваниях и т.д.

Описано производное 8-азапростагландина, например, соединение, представленное формулой (А):

(где Q^A выбирают из группы, включающей -COOR^3A, тетразол-5-ил и -CONHR^4A;

А^А является одинарной или цис двойной связью;

В^А является одинарной или транс двойной связью;

U^A является

R^2A выбирают из группы, включающей α-тиенил, фенил, фенокси, монозамещенный фенил и монозамещенный фенокси, где указанные заместители выбирают из группы, включающей хлор, фтор, фенил, метокси, трифторметил и алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода;

R^3A выбирают из группы, включающей водород, алкил, имеющий от 1 до 5 атомов углерода, фенил и п-бифенил;

R^4A выбирают из группы, включающей -COR^5A и -SO₂R^5A; где указанный R^5A выбирают из группы, включающей фенил и алкил, имеющий от 1 до 5 атомов углерода, его С5 эпимер или соль щелочного, щелочноземельного металла или аммонийная соль соединения, имеющая карбоксилатную или тетразол-5-ильную группу (опубликованная заявка на патент Японии № 53-21159 (US 4177346)).

Кроме того, описано соединение, представленное формулой (A'):

(где W^A выбирают из группы, включающей -COOR^3A, тетразол-5-ил, N-(ацилоксиметил)тетразол-5-ил (имеющий от 2 до 5 атомов углерода в ацилоксигруппе), N-(фталидил)тетразол-5-ил и N-(тетрагидропиран-2-ил)тетразол-5-ил, и другие символы имеют указанные выше значения), его C5 эпимер или соль щелочного, щелочноземельного металла или аммонийная соль соединения, имеющая карбоксилатную или тетразол-5-ильную группу.

Также описан пирролидон, представленный формулой (В):

(где R^1B представляет насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий до 10 атомов углерода, или циклоалифатический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, где радикалы могут быть незамещенными или замещенными одним или более из следующих:

а) алкокси-, алкилтио-, алкенилокси- или алкенилтиогруппой с прямой или разветвленной цепью, имеющей вплоть до 5 атомов углерода,

b) феноксигруппой, которая может иметь один или два заместителя, выбранных из необязательно галогенированных алкильных групп, имеющих от 1 до 3 атомов углерода, атомов галогена, необязательно галогенированных феноксигрупп и алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода,

с) фурилокси-, тиенилокси- или бензилоксигруппой, которая может иметь в кольце один или два заместителя, выбранных из необязательно галогенированных алкильных групп, имеющих от 1 до 3 атомов углерода, атомов галогена и алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода,

d) трифторметильной или пентафторэтильной группой,

е) циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 7 атомов углерода,

f) фенильной, тиенильной или фурильной группой, которая может иметь один или два заместителя, выбранных из необязательно галогенированных алкильных групп, имеющих от 1 до 3 атомов углерода, атомов галогена и алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода,

R^2B является насыщенным или ненасыщенным алифатическим или циклоалифатическим углеводородным радикалом с прямой или разветвленной цепью, имеющим вплоть до 6 атомов углерода, или аралифатическим углеводородным радикалом, имеющим 7 или 8 атомов углерода, и

n^B равно целому числу два, три или четыре), его соответствующие свободные кислоты или его физиологически приемлемая соль металла или амина (опубликованная заявка на патент Японии № 52-5764 (DT 2528664)).

В описании другой заявки описан пирролидон того же вида (опубликованная заявка на патент Японии № 52-73865 (ВЕ 849346) и опубликованная заявка на патент Японии № 52-133975 (ВЕ 854268)).

Также описано соединение, представленное формулой (C):

(С)

(где Х^1С и Х^2С являются, независимо, СН₂ или СО, Х^3С является атомом азота или СН, R^C является атомом водорода или гидроксилом, R^1C и R^2C являются, независимо, СН₂ или СО, R^3C является СН₂, NH или атомом кислорода, R^4C является NH, CH₂ или СО, R^5C является СН₂ или NH, R^6C является СН₂ или СО, m^C равно 0-4, n^C равно 0-5) и его фармацевтически приемлемая соль (ЕР 572365).

Также описано соединение, представленное формулой (D):

(если R^1D является атомом водорода или этилом, то R^2D является атомом водорода или метилом и R^3D является водородом. Если R^1D является метилом, то R^2D является атомом водорода и R^3D является метилом.) или его фармацевтически приемлемая соль. В описании другой заявки раскрыта 8-азапростановая кислота того же типа (опубликованная заявка на патент Японии № 51-127068, опубликованная заявка на патент Японии № 51-128961 и опубликованная заявка на патент Японии № 52-100467 (GB 1523178)).

Также описаны соединения, представленные формулами (Е), (Е') и (Е"):

(где R^E является сложным эфирным остатком, пунктирная линия означает двойную связь или ее отсутствие и волнистая линия означает α-конфигурацию или β-конфигурацию) (опубликованная заявка на патент Японии № 51-1461).

Также описано производное простагландина, представленное формулой (F):

(где R^1F представляет водород, метил или этил, R^2F, R^3F и R^4F, одинаковые или различные, каждый представляет водород или метил и R^F выбирают из группы, включающей:

(где R^5F представляет водород, метил или этил, R^6F представляет метил, этил или ацетил и R^7F и R^8F каждый представляет водород или алкильную группу с прямой цепью, имеющую от 1 до 3 атомов углерода). При условии, что если R^7F и R^8F представляют водород, R^5F является метилом или метилом, или если R^5F представляет метил и R^2F, R^3F, R^4F, R^7F и R^8F все представляют водород, R^1F представляет этил.) (Опубликованная заявка на патент Японии № 52-142060 (ВЕ 852941)). Также описано производное простагландина того же типа (опубликованная заявка на патент Японии № 51-138671 (ВЕ 839761)).

Далее описано рацемическое соединение, выбранное из группы, представленной формулами (G) и (G'):

(где R^G является атомом водорода, низшей алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, если R^G является атомом водорода, соединения могут образовывать фармацевтически приемлемые нетоксичные соли; Z является транс-двойной связью или насыщенной связью; волнистая линия означает α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь.) (опубликованная заявка на патент Японии № 51-143663 (ВЕ 841165)).

Описание изобретения

Авторы данного изобретения провели исследования с целью обнаружить соединения, которые могут специфично связываться с рецептором подтипа ЕР₂ и которые имеют сильное агонистическое действие. Наконец, было обнаружено соединение формулы (I), которое позволяет достичь данной цели, таким образом было создано данное изобретение. Более того, авторы данного изобретения также обнаружили соединение, которое связывается как с рецепторами подтипов ЕР₂, так и ЕР₄. У соединения, которое связывается с рецепторами обоих подтипов ЕР₂ и ЕР₄, ожидается аддитивный или синергический эффект при лечении заболевания, связанного с рецепторами обоих подтипов.

Данное изобретение относится к

(1) производному 8-азапростагландина, представленному формулой (I):

где Т является (1) атомом кислорода или (2) атомом серы;

Х является (1) -СН₂-, (2) -О- или (3) -S-;

А является А¹ или А²;

А¹ является (1) С2-8 алкиленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, (2) С2-8 алкениленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, или (3) С2-8 алкиниленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами;

А² является -G¹-G²-G³-;

G¹ является (1) С1-4 алкиленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, (2) С2-4 алкениленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, или (3) С2-4 алкиниленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами;

G² представляет (1) -Y-, (2) -кольцо1-, (3) -Y-кольцо1-, (4) -кольцо1-Y- или (5) -Y-С1-4 алкилен-кольцо1-;

Y является (1) -S-, (2) -SO-, (3) -SO₂-, (4) -О- или (5) -NR¹-;

R¹ является (1) атомом водорода, (2) С1-10 алкилом или (3) С2-10 ацилом;

G³ является (1) связью, (2) С1-4 алкиленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, (3) С2-4 алкениленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами, или (4) С2-4 алкиниленом с прямой цепью, необязательно замещенным 1-2 С1-4 алкилами;

D является D¹ или D²;

D¹ является (1) -COOH, (2) -COOR², (3) тетразол-5-илом или (4) -CONR³SO₂R⁴;

R² является (1) С1-10 алкилом, (2) фенилом, (3) С1-10 алкилом, замещенным фенилом или (4) бифенилом;

R³ является (1) атомом водорода или (2) С1-10 алкилом;

R⁴ является (1) С1-10 алкилом или (2) фенилом;

D² представляет (1) -СН₂ОН, (2) -CH₂OR⁵, (3) гидрокси, (4) -OR⁵, (5) формил, (6) -CONR⁶R⁷, (7) -CONR⁶SO₂R⁸, (8) -CO-(NH-остаток аминокислоты-CO)_m-OH, (9) -O-(CO-остаток аминокислоты-NH)_m-H, (10) -COOR⁹, (11) -OCO-R¹⁰, (12) -COO-Z¹-Z²-Z³ или

R⁵ является С1-10 алкилом;

R⁶ и R⁷ являются, каждый независимо, (1) атомом водорода или (2) С1-10 алкилом;

R⁸ является С1-10 алкилом, замещенным фенилом;

R⁹ является (1) С1-10 алкилом, замещенным бифенилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из С1-10 алкила, С1-10 алкокси и галогена, или (2) бифенилом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными из С1-10 алкила, С1-10 алкокси и атома галогена;

R¹⁰ является (1) фенилом или (2) С1-10 алкилом;

m равно 1 или 2;

Z¹ является (1) С1-15 алкиленом, (2) С2-15 алкениленом или (3) С2-15 алкиниленом;

Z² является (1)-CO-, (2) -OCO-, (3) -COO-, (4) -CONR^Z1-, (5) -NR^Z2CO-, (6) -O-, (7) -S-, (8) -SO₂-, (9) -SO₂-NR^Z2-, (10) -NR^Z2SO₂-, (11) -NR^Z3-, (12) -NR^Z4CONR^Z5-, (13) -NR^Z6COO-, (14) -OCONR^Z7- или (15) -OCOO-;

Z³ представляет (1) атом водорода, (2) С1-15 алкил, (3) С2-15 алкенил, (4) С2-15 алкинил, (5) кольцоZ или (6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR^Z8- или кольцомZ;

кольцоZ является (1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен, или (2) 3-15-членным моно-, би- или тригетероциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;

R^Z1, R^Z2, R^Z3, R^Z4, R^Z5, R^Z6, R^Z7 и R^Z8 являются, каждый независимо, атомом водорода или С1-15 алкилом;

R^Z1 и Z³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное насыщенное моногетероциклическое кольцо, и гетероциклическое кольцо может содержать еще один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, азота и серы;

кольцоZ и насыщенное моногетероциклическое кольцо, образованное R^Z1, Z³ и атомом азота, к которому они присоединены, может быть замещено 1-3 группами, выбранными из следующих (1)-(4):

(1) С1-15 алкила, (2) С2-15 алкенила, (3) С2-15 алкинила, (4) С1-10 алкила, замещенного С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио или С1-10 алкил-NR^Z9-;

R^Z9 является атомом водорода или С1-10 алкилом;

Е является Е¹ или Е²;

Е¹ является

R¹¹ является (1) С1-10 алкилом, (2) С1-10 алкилтио, (3) С1-10 алкилом, замещенным С3-8 циклоалкилом, (4) С1-10 алкилом, замещенным кольцом2, или (5) С1-10 алкилом, замещенным -W¹-W²-кольцо2;

W¹ является (1) -О-, (2) -S-, (3) -SO-, (4) -SO₂-, (5) -NR^11-1-, (6) карбонилом, (7) -NR^11-1SO₂-, (8) карбониламино или (9) аминокарбонилом;

R^11-1 является (1) атомом водорода, (2) С1-10 алкилом или (3) С2-10 ацилом;

W² является (1) связью или (2) С1-8 алкилом, необязательно замещенным С1-4 алкилом, галогеном или гидрокси;

Е² является (1) U¹-U²-U³ или (2) кольцом4;

U¹ представляет (1) С1-4 алкилен, (2) С2-4 алкенилен, (3) С2-4 алкинилен, (4)-кольцо3-, (5) С1-4 алкилен-кольцо3-, (6) С2-4 алкенилен-кольцо3- или (7) С2-4 алкинилен-кольцо3-;

U² представляет (1) связь, (2) -СН₂-, (3) -СНОН-, (4) -О-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -SO₂-, (8) -NR¹²-, (9) карбонил, (10) -NR¹²SO₂-, (11) карбониламино или (12) аминокарбонил;

R¹² является (1) атомом водорода, (2) С1-10 алкилом или (3) С2-10 ацилом;

U³ представляет (1) С1-8 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из С1-10 алкила, галогена, гидрокси, алкокси, алкилтио и NR¹³R¹⁴, (2) С2-8 алкенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из С1-10 алкила, галогена, гидроксила, алкокси, алкилтио и -NR¹³R¹⁴, (3) С2-8 алкинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из С1-10 алкила, галогена, гидроксила, алкокси, алкилтио и -NR¹³R¹⁴, (4) С1-8 алкил, замещенный кольцом4, или (5) кольцо4;

R¹³ и R¹⁴ являются, каждый независимо, (1) атомом водорода или (2) С1-10 алкилом;

кольцо1, кольцо2, кольцо3 или кольцо4 могут быть замещены 1-5 R;

R представляет (1) С1-10 алкил, (2) С2-10 алкенил, (3) С2-10 алкинил, (4) С1-10 алкокси, (5) С1-10 алкилтио, (6) галоген, (7) гидрокси, (8) нитро, (9) -NR¹⁵R¹⁶, (10) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, (11) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, (12) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, замещенным 1-3 атомами галогена, (13) С1-10 алкил, замещенный -NR¹⁵R¹⁶, (14) кольцо5, (15) -О-кольцо5, (16) С1-10 алкил, замещенный кольцом5, (17) С2-10 алкенил, замещенный кольцом5, (18) С2-10 алкинил, замещенный кольцом5, (19) С1-10 алкокси, замещенный кольцом5, (20) С1-10 алкил, замещенный -О-кольцо5, (21) COOR¹⁷, (22) С1-10 алкокси, замещенный 1-4 атомами галогена, (23) формил, (24) С1-10 алкил, замещенный гидрокси, или (25) С2-10 ацил;

R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ являются, каждый независимо, (1) атомом водорода или (2) С1-10 алкилом;

кольцо5 может быть замещено 1-3 заместителями, выбранными из следующих (1)-(9):

(1) С2-10 алкила, (2) С2-10 алкенила, (3) С2-10 алкинила, (4) С1-10 алкокси, (5) С1-10 алкила, замещенного С1-10 алкокси, (6) атома галогена, (7) гидрокси, (8) С1-10 алкила, замещенного 1-3 атомами галогена, (9) С1-10 алкила, замещенного С1-10 алкокси, замещенным 1-3 атомами галогена;

кольцо1, кольцо2, кольцо3, кольцо4 и кольцо5 являются, каждое независимо,

(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен, или (2) 3-15-членным моно-, би или тригетероциклическим арилом, который может быть частично или полностью насыщен и содержит гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы; и

где

1) если Е является Е², Е² является U¹-U²-U³ и U¹ является С2 алкиленом или С2 алкениленом, U² не является -СНОН-,

2) если U³ является С1-8 алкилом, замещенным, по крайней мере, одним гидрокси, U¹-U² не является С2 алкиленом или С2 алкениленом,

3) если А является А¹ и D является D¹, тогда Е не является Е¹,

4) если Т является атомом кислорода, Х является -СН₂-, D является D¹, D¹ является СООН, А является А¹, А¹ является С2-8 алкиленом с прямой цепью, Е является Е², Е² является U¹-U²-U³, U¹ является С1-4 алкиленом и U³ является С1-8 алкилом, тогда U² не является связью, -СН₂-, -NR¹²- или карбонилом,

5) если Т является атомом кислорода, Х является -СН₂-, D является D¹, D¹ является СООН, А является А², G¹ является С1-4 алкиленом, G² является -О- или -NR¹-, G³ является связью или С1-4 алкиленом, Е является Е², Е² является U¹-U²-U³, U¹ является С1-4 алкиленом и U³ является С1-8 алкилом, U² не является связью, -СН₂-, -NR¹²- или карбонилом,

6) если Т является атомом кислорода, Х является -СН₂-, D является D¹, Е является Е², Е² является U¹-U²-U³, U¹ является С2 алкиленом или С2 алкениленом и U² является -СО-, тогда А не является А¹,

7) 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-гидроксиокт-1-енил]-5-оксопирролидин-1-ил}этил)тио]бутановая кислота и 4-{2-[(2R)-2-((Е)-3-гидроксиокт-1-енил)-5-оксопирролидин-1-ил]этил}бензойная кислота исключены,

его фармацевтически приемлемая соль или его циклодекстриновый клатрат,

(2) способ его получения, и

(3) фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве активного ингредиента.

В данном изобретении С1-4 алкил включает метил, этил, пропил, бутил и их изомеры.

В данном изобретении С1-8 алкил включает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомеры.

В данном изобретении С1-10 алкил включает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и их изомеры.

В данном изобретении С1-15 алкил включает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и их изомеры.

В данном изобретении С2-8 алкенил включает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и их изомеры.

В данном изобретении С2-10 алкенил включает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и их изомеры.

В данном изобретении С2-15 алкенил включает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, терадеценил, пентадеценил и их изомеры.

В данном изобретении С2-8 алкинил включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил и их изомеры.

В данном изобретении С2-10 алкинил включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и их изомеры.

В данном изобретении С2-15 алкинил включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил, тридецинил, терадецинил, пентадецинил и их изомеры.

В данном изобретении С1-4 алкилен с прямой цепью включает метилен, этилен, триметилен и тетраметилен.

В данном изобретении С2-8 алкилен с прямой цепью включает этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен и октаметилен.

В данном изобретении С1-4 алкилен включает метилен, этилен, триметилен и тетраметилен и их изомеры.

В данном изобретении С1-15 алкилен включает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен, декаметилен, ундекаметилен, додекаметилен, тридекаметилен, тетрадекаметилен, пентадекаметилен и их изомеры.

В данном изобретении С2-4 алкенилен с прямой цепью включает этенилен, пропенилен, бутенилен и их изомеры.

В данном изобретении С2-8 алкенилен с прямой цепью включает С2-8 алкенилен, который имеет 1-2 двойные связи. Он включает этенилен, пропенилен, бутенилен, бутадиенилен, пентенилен, пентадиенилен, гексенилен, гексадиенилен, гептенилен, гептадиенилен, октенилен и октадиенилен.

В данном изобретении С2-4 алкенилен включает этенилен, пропенилен, бутенилен и их изомеры.

В данном изобретении С2-15 алкенилен включает этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен, ундеценилен, додеценилен, тридеценилен, тетрадеценилен, пентадеценилен и их изомеры.

В данном изобретении С2-4 алкинилен с прямой цепью включает этинилен, пропинилен и бутинилен.

В данном изобретении С2-8 алкинилен с прямой цепью включает С2-8 алкинилен, который имеет 1-2 тройные связи. Он включает этинилен, пропинилен, бутинилен, бутадиинилен, пентинилен, пентадиинилен, гексинилен, гексадиинилен, гептинилен, гептадиинилен, октинилен и октадиинилен.

В данном изобретении С2-4 алкинилен включает этинилен, пропинилен, бутинилен и их изомеры.

В данном изобретении С2-15 алкинилен включает этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, гептинилен, октинилен, нонинилен, децинилен, ундецинилен, додецинилен, тридецинилен, тетрадецинилен, пентадецинилен и их изомеры.

В данном изобретении С1-10 алкокси включает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси, децилокси и их изомеры.

В данном изобретении С1-10 алкилтио включает метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио, октилтио, нонилтио, децилтио и их изомеры.

В данном изобретении С3-8 циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

В данном изобретении С2-10 ацил включает этаноил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил и их изомеры.

В данном изобретении бифенил включает 2-фенилфенил, 3-фенилфенил или 4-фенилфенил.

В данном изобретении атом галогена включает атом фтора, хлора, брома или йода.

В данном изобретении остаток аминокислоты в -СО-(NH-остаток аминокислоты-СО)_m-OH и -О-(СО-остаток аминокислоты-NH)_m-H включает остаток природной аминокислоты или аномальной аминокислоты. Природные аминокислоты или аномальные аминокислоты включают, например, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, пролин, аспарагин, глутамин, фенилаланин, тирозин, триптофан, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, лизин, аргинин, гистидин, β-аланин, цистатионин, цистин, гомосерин, изолейцин, лантионин, норлейцин, норвалин, орнитин, саркозин, тиронин и т.д.

В остатки аминокислоты в -СО-(NH-остаток аминокислоты-СО)_m-OH и -О-(СО-остаток аминокислоты-NH)_m-H включены аминокислоты с защитной группой.

В данном изобретении С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщен, представленный как кольцо1, кольцо2, кольцо3, кольцо4, кольцо5 или кольцоZ, включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклотетрадекан, циклопентадекан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, гептален, пергидрогептален, бифенилен, ас-индацен, с-индацен, аценафтилен, аценафтен, флуорен, фенален, фенантрен, антрацен, спиро[4.4]нонан, спиро[4.5]декан, спиро[5.5]ундекан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.1.1]гепт-2-ен, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.2.2]окт-2-ен, адамантан, норадамантан и т.д.

В данном изобретении среди 3-15-членных моно-, би- или тригетероциклических арилов, которые могут быть частично или полностью насыщены и содержат гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, представленные как кольцо1, кольцо2, кольцо3, кольцо4, кольцо5 или кольцоZ, 3-15-членные моно-, би- или тригетероциклические арилы, содержащие гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, включают кольцо, такое как пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, карбазол, бета-карболин, акридин, феназин, дибензофуран, ксантен, дибензотиофен, фенотиазин, феноксазин, феноксатиин, тиантрен, фенантридин, фенантролин, перимидин и т.д.

3-15-Членные моно-, би- или тригетероциклические арилы, которые частично или полностью насыщены и содержат гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, включают кольцо, такое как азиридин, азетидин, азокан, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидроксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, пергидрокарбазол, дигидроакридин, тетрагидроакридин, пергидроакридин, дигидродибензофуран, дигидродибензотиофен, тетрагидродибензофуран, тетрагидродибензотиофен, пергидродибензофуран, пергидродибензотиофен, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан и т.д.

В данном изобретении С3-10 моно- или бикарбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщен, включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, спиро[4.4]нонан, спиро[4.5]декан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.1.1]гепт-2-ен, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.2.2]окт-2-ен, адамантан, норадамантан и т.д.

В данном изобретении среди 3-10-членных моно- или бигетероциклических арилов, которые могут быть частично или полностью насыщены и содержат гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, 3-10-членные моно- или бигетероциклические арилы, содержащие гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, включают кольцо, такое как пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол и т.д.

3-10-Членные моно- или бигетероциклические арилы, которые частично или полностью насыщены и содержат гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, включают кольцо, такое как азиридин, азетидин, азокан, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан и т.д.

В данном изобретении С3-7 монокарбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщен, включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, бензол и т.д.

В данном изобретении среди 3-7-членных моногетероциклических арилов, которые могут быть частично или полностью насыщены и содержат гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, 3-7-членные моногетероциклические арилы, содержащие гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, 1-2 атомов кислорода и/или 1-2 атомов серы, включают кольцо, такое как пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопир