Производные эктеинасцидинов, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Производные эктеинасцидинов, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к способам синтеза, соединениям, полученным: с использованием этих способов, и их применению в качестве противоопухолевых агентов. В частности, оно относится к синтетическим способам получения природно встречающихся производных эктеинасцидина и родственных аналогов, в том числе новых промежуточных продуктов, которые образуют часть таких синтетических способов.

Кроме того, данное изобретение относится к новым, ранее не раскрытым применениям аналогов эктеинасцидина.

Патент Соединенных Штатов №5089273 описывает новые композиции, полученные путем экстракции из тропического морского беспозвоночного, Ecteinascidia turbinata, и обозначаемого как эктеинасцидины 729, 743, 745, 759 А, 759 В и 770. Эти соединения применимы в качестве антибактериальных и/или противоопухолевых агентов для млекопитающих. Эктеинасцидин 743 проходит клинические испытания в качестве противоопухолевого агента.

Ограниченная доступность природного материала привела к поиску альтернативных синтетических способов, необходимых для получения этих природных соединений и родственных аналогов.

Синтетический способ получения соединений эктеинасцидина описан в патенте США 5721362. Заявленный способ является многостадийным, приведено 38 примеров, каждый из которых описывает одну или несколько стадий в схеме получения эктеинасцидина 743.

Способы получения эктеинасцидина 743, содержащие меньшее количество стадий, описаны в WO 0069862 и WO 0187895 и включают в себя использование цианосафрацина В в качестве исходного материала.

Однако все еще существует необходимость в создании более экономичных способов получения других эктеинасцидинов, в частности в создании более экономичных способов получения известных противоопухолевых агентов, таких как ЕТ-729, а также способов, позволяющих получать новые соединения.

Синтетические соединения эктеинасцидина известны из различных ранее поданных заявок РСТ, в том числе, например, WO 0018233, WO 0177115, WO 0187894, WO 0187895, WO 99 51238 и WO 9846080. Все эти патентные заявки специально включены в данное описание в качестве ссылок, определяющих пути разработки способов и синтеза соединений эктеинасцидина. В частности, они выявляют взаимосвязь структуры и активности соединений данного изобретения. См. также J. Am. Chem. Soc., 1996, vol.118, № 38, pp.9017-9023 в отношении соединений эктеинасцидина. Синтетические соединения и природные эктеинасцидины имеют конденсированную циклическую систему:

Во многих эктеинасцидинах имеется 1,4-мостик через эту конденсированную циклическую систему. В случае природных эктеинасцидинов 1,4-мостик является иногда 1,4-спироаминовым мостиком, например, в эктеинасцидине 729, 736 или 743.

В одном аспекте данное изобретение относится к хиноновым соединениям эктеинасцидина, имеющим группу хинона в кольце Е. Такие соединения обычно имеют формулу (Ab):

где R^а, R^b, R⁵, R⁷, R⁸, R²¹, Х и кольцо Е имеют определенные здесь значения, сера в 1,4-мостике может быть окисленной и R^12b имеет значения, определенные для R¹² или R^12a.

Эти хиноновые соединения представляют особенный интерес в связи с их активностью, в особенности в связи с активностью хинона эктеинасцидина 637. Они могут быть получены окислением соединения эктеинасцидина, имеющего кольцо Е, которое является фенольным кольцом, как, например, в эктеинасцидине 743, имеющем 16-метил-, 17-метокси-, 18-гидроксифенильное кольцо в кольце Е. Могут быть использованы и другие заместители. Подходящие окисляющие агенты включают в себя соль Фреми.

Данное изобретение относится также к способу получения эктеинасцидина 729 и его производных, имеющих водород в положении N-12. Способ в соответствии с изобретением предусматривает получение эктеинасцидина с заместителем в положении N-12 и удаление этого заместителя. После этого N-Н-группа в положении 12 может быть дериватизована, например, группой R^12а.

Кроме того, данное изобретение относится к способу, являющемуся модификацией способа получения эктеинасцидина, описанного в заявке автора данного изобретения WO 0187895. Таким образом, данное изобретение относится к способу получения соединения эктеинасцидина, в котором 1,4-мостик образуется при использовании циклического соединения-предшественника, конденсированного с ди-6,8-еноном, имеющим лабильную группу в положении 1, гидрокси в положении 10, защищенную группу в положении 12, защищенную гидроксигруппу в положении 18.

1,4-Мостик может быть спироамином, например, как в эктеинасцидине 729, но наличие такой группы необязательно. Обычно 1,4-мостик имеет формулу:

-⁽¹⁾СН₂-Х-С(=О)-С(R^a)(R^b)-S⁽⁴⁾-,

где -СН₂- находится в положении 1, а -S- находится в положении 4 соединения эктеинасцидина, причем группы Х, R^a и R^b имеют определенные здесь значения.

Данное изобретение относится к соединению эктеинасцидина, которое имеет формулу (А):

где:

R^a и R^b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -С(=О)-; группу -СН(R^c)-, где R^с обозначает ОХ¹ или N(Х¹Х²), где Х¹ или каждый из Х¹, Х² обозначает независимо Н, -С(=О)-R', замещенный или незамещенный углеводород; или спирокольцо;

R⁵ обозначает -ОН-группу, которая может быть защищена или ее производное;

R⁷ обозначает -ОСН₃ и R⁸ обозначает -ОН или R⁷ и R⁸ вместе образуют группу -О-СН₂-О-;

R¹² обозначает защитную группу;

R²¹ обозначает -Н, -ОН или -CN;

Х обозначает -NH- или -О-;

кольцо Е имеет формулу:

где R¹⁸ обозначает -ОН-группу, которая может быть защищена, или ее производное; и сера в 1,4-мостике может быть окислена.

1,4-Мостик может отсутствовать, в частности, для новых хиноновых соединений. В этом случае заместитель в положении 1, R¹, может быть таким, как в заявке авторов данного изобретения WO 0187894.

Защитная группа на N-12 может быть удалена с образованием водорода и необязательно заменена другим заместителем с образованием других соединений данного изобретения. Примеры таких дериватизованных соединений включают в себя соединения, в которых группа N-12 является алкилом, таким как метил или этил, в частности метил, или является ацилом, в частности ацетилом.

Данное изобретение относится дополнительно к соединениям формулы (Аа):

где R^а, R^b, R⁵, R⁷, R⁸, R²¹, Х и кольцо Е имеют определенные здесь значения, сера в 1,4-мостике может быть окисленной и R^12а обозначает водород, замещенный или незамещенный углеводород, замещенный или незамещенный ацил, но предпочтительно не является метилом.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям эктеинасцидина, имеющим 1,4-мостик, где кислород β в положении 1 заменен изостерой. Подходящие изостеры включают в себя -NH-.

Таким образом, данное изобретение относится к соединениям эктеинасцидина, имеющим 1,4-мостик, где 1,4-мостик имеет формулу:

-⁽¹⁾СН₂-Х-С(=О)-С(R^a)(R^b)-S⁽⁴⁾-,

где -СН₂- находится в положении 1, а -S- находится в положении 4 соединения эктеинасцидина, причем группа Х обозначает NH и R^a и R^b имеют определенные здесь значения.

Такие соединения включают в себя соединения формулы (Ас):

где R^а, R^b, R⁵, R⁷, R⁸, R^12b, R²¹ и кольцо Е имеют определенные здесь значения и сера в 1,4-мостике может быть окисленной.

Эти соединения могут быть получены способом в соответствии с данным изобретением, который является модификацией способа WO 0187895, с 1 лабильным заместителем, который является предпочтительно группой формулы:

-СН₂-NProt¹-C(=О)-CHNProt²-S-H,

где Prot¹ и Prot² являются аминозащитными группами.

Эти защитные группы могут быть затем удалены по отдельности или вместе, и соответствующие атомы азота могут быть дериватизованы подходящим образом.

Подходящие процедуры могут быть проведены, как раскрыто в WO 0187894, WO0187895, WO 0177115, которые включены здесь специальной ссылкой.

Предпочтительные варианты

Хиноновые соединения данного изобретения предпочтительно получают способом, который предусматривает окисление эктеинасцидина, имеющего фенол в качестве кольца Е, где гидроксигруппа фенола находится в положении 18 и может быть замещенной.

Такая реакция происходит в соответствии со следующей схемой:

Альтернативно хиноновые соединения данного изобретения могут быть получены модификацией синтетических процедур, известных из более ранних заявок авторов, исходя из сафрацина В или родственного соединения в качестве исходного соединения. В частности, данное изобретение относится к способу, основанному на способе, описанном в заявке авторов WO 00699862, где кольцо Е является хиноновым кольцом в исходном материале, причем кольцо Е не превращают в фенольную систему, как упоминается на странице 24 указанной заявки WO 00699862.

1,4-Мостик необязателен в хиноновых соединениях данного изобретения.

В соединениях данного изобретения, в структуре которых присутствует 1,4-мостик, предпочтительные примеры группы, образованной R^a и R^b вместе с углеродом, к которому они присоединены, включают в себя:

-С(=О)-;

-CHNH₂-группу, которая может быть защищена, или ее производное;

-СНОН-группу, которая может быть защищена, или ее производное;

группу формулы:

где R^d и Х¹ имеют определенные ниже значения;

группу формулы:

где R^d и Х¹ имеют определенные ниже значения.

R^d и Х¹ в этих группах предпочтительно выбраны из водорода или замещенного или незамещенного R^', OR', -С(=О)R', углеводорода, углеводородокси или гидрокарбоила, в частности водорода, незамещенного или замещенного алкила или алкокси, незамещенного или замещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного аралкила; предпочтительно водорода, алкила или алкокси, более предпочтительно водорода, метила или метокси, наиболее предпочтительно оба являются водородом.

Предпочтительные определения включают в себя определения, которые дают группу формулы:

где R^d и Х¹ имеют определенные выше значения; или

группа формулы:

где R^d и Х¹ имеют определенные выше значения.

В частности, R^a и R^b могут быть выбраны с получением группы формулы:

где R^a и R^b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -CHNH₂, которая может быть защищена, или ее производное, и эта группа может быть группой формулы -CHNHX₁ или -CHN(X₁X₂), где Х₁, Х₂ обозначает Н, С(=О)R', замещенный или незамещенный С_1-18алкил, замещенный или незамещенный С_2-18алкенил, замещенный или незамещенный С_2-18алкинил, замещенный или незамещенный арил или защитную группу. Предпочтительные определения включают в себя водород, ацил, такой как ацетил, или защитную группу.

Один из R^a или R^b часто является водородом, а другой предпочтительно является Н; -NHCO-алкилом, в частности, где алкил имеет до 16 атомов углерода, например 1, 4, 7, 15 атомов углерода, и может быть галогензамещенным, необязательно пергалогензамещенным; -NH-алкил-СООН, в частности, где алкил имеет до 4 атомов углерода; защищенным -NHCOCH(NH₂)CH₂SH, где NH₂ и/или SH являются защищенными; -NH-биотином; -NH-арилом; -NH(aa)_y, где аа обозначает ацил аминокислоты, а y обозначает предпочтительно 1, 2 или 3 и где любая группа NH₂ является необязательно дериватизованной или защищенной, например, амидной концевой группой или группой Doc; фталимидо, образованным -NX₂-; алкилом, предпочтительно имеющим 1-4 атома углерода; арилалкенилом, в частности циннамоилом, который может быть замещенным, например, 3-трифторметилом.

Предпочтительные примеры группы R^a или R^b включают в себя NHAc, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH₂SFm, NHCO(CH₂CH)₁₄CH₃, NHTFA, NHCO(CH₂)₂CH₃, NHCOCH₂CH(CH₃)₂, NHCO(CH₂)₆CH₃, NH-биотин, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F₃C)-Cinn, NHCOVal-NH₂, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH₂, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOAla-NH₂, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH(NH₂)CH₂SFm, NPhth, NH-(m-CO₂Me)-Dz, NHCO(CH₂)₁₄CH₃, NMe₂, NHAlloc, NHTroc, NHBz, NHCO-(P-F3C)-Cinn, NHCOVal-NH₂, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-Ala-N-COCinn, NHCOAla-N-Ac, NHCOAla-N-COCinn, Nphth, вместе со сходными группами, где число атомов углерода варьируется или аминокислота изменена или другое изменение этого рода произведено с образованием сходной группы.

В случаях, когда R^a и R^b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -СНОН или защищенную или дериватизованную версию такой группы, эта группа может быть группой формулы -СНОХ₁, где Х₁ имеет определенное здесь значение.

Другие предпочтительные примеры включают в себя ОН, ОАс, OCOCF₃, OCOCH₂CH₂CH₃, OCO(CH₂)₆CH₃, ОСО(СН₂)₁₄СН₃, OCOCH=CHPh, OSO₂CH₃ вместе со сходными группами, где число атомов углерода варьируется или введены отличающиеся группы-заместители или другое изменение этого рода произведено с образованием сходной группы.

Сера в 1,4-мостике может быть окислена с образованием, например, группы -S(=O)-.

В случае, когда 1,4-мостик отсутствует, группа в положении 1, R¹, является подходящим образом необязательно защищенной аминометиленовой группой или ее производным, или необязательно защищенной гидроксиметиленовой группой или ее производным; а группа в положении 4, R⁴, обычно является водородом.

R¹ обозначает предпочтительно гидрофобную группу, которая, следовательно, не содержит свободной амино-, гидроксигруппы или другой гидрофильной группы. Обычно R¹ обозначает группу -CH₂-NH₂-CO-R', где R' имеет определенное здесь значение, но предпочтительно имеет длину линейной цепи менее чем 20 атомов, более предпочтительно менее чем 15 или 10 атомов, где 1,4-фенил считается длиной из четырех атомов, и подобные соображения относятся и к другим циклическим группам (например, 1,2-циклогексил является длиной цепи из двух атомов), и эта линейная цепь из менее чем 10, 15 или 20 атомов сама может быть замещенной. В частности, эти данные предполагают, что равновесие должно достигаться между отсутствием такой группы Ra-CO- и наличием большой, объемной группы.

В особенно предпочтительных соединениях группа R¹ ацилирована на -NH₂-группе, и, например, N-ацильные производные могут быть образованы из групп -CH₂NH₂ и -CH₂-NH-aa, где аа обозначает аминокислоту. Ацильные производные могут быть N-ацильными или N-тиоацильными производными. Ацильные группы могут быть группами формулы -СО-R', где R' имеет определенные здесь значения и выбран таким образом, чтобы удовлетворять указанным критериям. Подходящие ацильные группы включают в себя аланил, аргинил, аспартил, аспарагил, цистил, глутамил, глутаминил, глицил, гистидил, гидроксипролил, изолейцил, лейцил, лизил, метионил, фенилаланил, пролил, серил, треонил, тиронил, триптофил, тирозил, валил, а также другие аминокислотные ацильные группы, которые могут быть L- или D-. Такие аминокислотные ацильные группы предпочтительно являются дериватизованными на аминогруппе для создания гидрофобности.

В вариации группа R¹ является производным гидроксиметиленовой группы. Аналогичное можно отнести к производному аминометиленовой группы.

В одном предпочтительном аспекте, по меньшей мере, один из R⁵, R¹⁸ и R' в группе R^d выбран из водорода, R', С=OR' или COOR', где R' обозначает необязательно замещенный алкил или алкенил, причем эти необязательные заместители выбраны из галогена, амино, в том числе амино, произведенного из аминокислоты, арила или гетероциклила.

R⁵ обозначает предпочтительно -ОН, которая может быть защищена, или ее производное. В частности, он может быть группой -ОХ₁. Особенно предпочтительный R⁵ является ацилоксигруппой, в частности ацетилоксигруппой. Другие примеры включают в себя циннамоилокси и гептаноилокси.

R⁷ обозначает -ОСН₃ и R⁸ обозначает -ОН, или более предпочтительно R⁷ и R⁸ вместе образуют группу -О-СН₂-О-.

R¹² обозначает защитную группу для атома азота аминогруппы. Подходящие защитные группы для таких аминогрупп включают в себя карбаматы, амиды и другие защитные группы, такие как алкил, арилалкил, сульфо- или галогенарилалкил, галогеналкил, алкилсилилалкил, арилалкил, циклоалкилалкил, алкиларилалкил, гетероциклилалкил, нитроарилалкил, ациламиноалкил, нитроарилдитиоарилалкил, дициклоалкилкарбоаксамидоалкил, циклоалкил, алкенил, арилалкенил, нитроарилалкенил, гетероциклилалкенил, гетероциклил, гидроксигетероциклил, алкилдитио, алкокси-, или галоген-, или алкилсульфиниларилалкил, гетероциклилацил, и другие карбаматы, и алканоил, галогеналканоил арилалканоил, алкеноил, гетероциклилацил, ароил, арилароил, галогенароил, нитроароил и другие амиды, а также алкил, алкенил, алкилсилилалкоксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, гетероциклил, алкоксиарилалкил, циклоалкил, нитроарил, арилалкил, алкокси- или гидроксиарилалкил и многие другие группы. Такие группы могут быть необязательно замещенными. Дополнительные примеры приведены в более ранних патентных описаниях авторов данного изобретения.

Предпочтительный класс соединений включает производное эктеинасцидина, где N-12-защитная группа R¹² выбрана из галогеналкила, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, арилалкилена, галогеналкиларилалкилена, ацила, галогенацила, необязательно замещенного галогеналкоксиалкила, необязательно замещенного галоген- или алкиларилалкенилацила, алкенилацила, карбоната, карбамата, арилалкила, алкенила, ангидрида карбоновой кислоты и аминокислоты.

Особенно предпочтительным является производное эктеинасцидина, где N-12-защитная группа R¹² выбрана из аллила, ацетила, трифторацетила, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, изовалерилкарбонила, транс-3-(трифторметил)циннамоилкарбонила, гептафторбутирилкарбонила, деканоилкарбонила, транс-циннамоилкарбонила, бутирилкарбонила, 3-хлорпропионилкарбонила, циннамоилкарбонила, 4-метилциннамоилкарбонила, гидроциннамоилкарбонила или транс-гексеноилкарбонила, или аланила, аргинила, аспартила, аспарагила, цистила, глутамила, глутаминила, глицила, гистидила, гидроксипролила, изолейцила, лейцила, лизила, метионила, фенилаланила, пролила, серила, треонила, тиронила, триптофила, тирозила, валила или другой аминокислотной ацильной группы, фталимидо или другой циклической амидогруппы.

R¹⁸ имеет предпочтительно значения, определенные для R⁵, хотя наиболее предпочтительным значением является гидрокси.

R²¹ обозначает -Н или более предпочтительно -ОН или -CN.

Кольцо Е имеет формулу:

где R¹⁸ обозначает -ОН-группу, которая может быть защищена, или ее производное; и предпочтительно имеет формулу -ОХ₁. Примеры, кроме -ОН, включают в себя циннамоилокси.

Х₁ и Х₂, когда они являются аминозащитными группами, и Prot¹ и Prot² могут иметь значения, определенные для R¹², и в отношении дополнительной информации делается ссылка на WO 0187895.

Х₁, когда он является гидроксизащитной группой, и Prot³ могут быть известными защитными группами для гидроксигруппы. Подходящие защитные группы для гидроксигрупп включают в себя простые и сложные эфиры, такие как алкиловый, алкоксиалкиловый, арилоксиалкиловый, алкоксиалкоксиалкиловый, алкилсилилалкоксиалкиловый, алкилтиоалкиловый, арилтиоалкиловый, азидоалкиловый, цианоалкиловый, хлоралкиловый, гетероциклический, арилациловый, галогенарилациловый, циклоалкилалкиловый, алкениловый, циклоалкиловый, алкиларилалкиловый, алкоксиарилалкиловый, нитроарилалкиловый, галогенарилалкиловый, алкиламинокарбониларилалкиловый, алкилсульфиниларилалкиловый, алкилсилиловый и другие простые эфиры и арилациловый, арилалкилкарбонатный, алифатический карбонатный, алкилсульфиниларилалкиловый карбонатный, алкилкарбонатный, арилгалогеналкилкарбонатный, арилалкенилкарбонатный, арилкарбаматный, алкилфосфиниловый, алкилфосфинотиоиловый, арилфосфинотиоиловый, арилалкилсульфонатный и другие сложные эфиры. Такие группы могут быть необязательно замещенными. Дополнительные примеры приведены в более ранних патентных описаниях авторов.

Каждая группа R' независимо выбрана из группы, состоящей из Н, ОН, NO₂, NH₂, SH, CN, галогена, =О, С(=О)Н, С(=О)СН₃, СО₂Н, СО₂СН₃, С₁-С₆алкила, алкинила, алкенила, арила, аралкила и гетероциклила. Предпочтительные определения включают в себя Н, ацил, алкил, в особенности Н и алканоил или циннамоил.

Предпочтительные соединения данного изобретения включают в себя соединения, согласующиеся с одним или более из следующих определений:

R¹ обозначает -СН₂NH₂ или -СН₂ОН, которые могут быть защищены, или их производные (в отношении которой см., в частности, WO 0187894, включенный специальной ссылкой в этом месте для описания R¹, и, следовательно, все описание WO 0187894 в отношении R¹ образует часть данного текста) и R⁴ обозначает -Н; или R¹ и R⁴ вместе образуют группу формулы (II), (III), (IV), (V) или (VI), где Х обозначает О, NH или NR и Y обозначает O, S или S=O и R обозначает азотзащитную группу и R' обозначает Н, или ОН, или ОМе, или Ме.

R⁵ обозначает -ОН, -ОАс или -О-аллил или -О-циннамоил или О-октаноил;

R⁷ и R⁸ вместе образуют группу -О-СН₂-О-;

R^12b обозначает Н, алкил, галогеналкил, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, арилалкилен, галогеналкиларилалкилен, ацил, галогенацил, карбонат, карбамат, арилалкил, алкенил и аминокислоту. Предпочтительно R^12b обозначает Н, метил, аллил, ацетил, трифторацетил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изовалерилкарбонил, транс-3-(трифторметил)циннамоилкарбонил, гептафторбутирилкарбонил, деканоилкарбонил, транс-циннамоилкарбонил, бутирилкарбонил, 3-хлорпропионилкарбонил, циннамоилкарбонил, 4-метилциннамоилкарбонил, гидроциннамоилкарбонил или транс-гексеноилкарбонил, или аланил, аргинил, аспартил, аспарагил, цистил, глутамил, глутаминил, глицил, гистидил, гидроксипролил, изолейцил, лейцил, лизил, метионил, фенилаланил, пролил, серил, треонил, тиронил, триптофил, тирозил, валил, а также другие менее обычные аминокислотные ацильные группы, а также фталимидо или другие циклические амидогруппы.

Кольцо Е имеет формулу:

Подходящие заместители-галогены в соединениях данного изобретения включают в себя F, Cl, Br и I.

Алкильные группы имеют предпочтительно 1-24 атома углерода. Один более предпочтительный класс алкильных групп имеет от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода, даже более предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Другой предпочтительный класс алкильных групп имеет от 12 до приблизительно 24 атомов углерода, более предпочтительно от 12 до приблизительно 18 атомов углерода и наиболее предпочтительно 13, 15 или 17 атомов углерода. Метил, этил и пропил, в том числе изопропил, являются особенно предпочтительными алкильными группами в соединениях данного изобретения. В применении здесь термин «алкил», если нет иной модификации, относится как к циклическим, так и к нециклическим группам, хотя циклические группы будут содержать по меньшей мере три углеродных кольцевых члена.

Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы в соединениях данного изобретения имеют одну или более ненасыщенных связей и от 2 до приблизительно 12 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до приблизительно 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 2 до приблизительно 6 атомов углерода, даже еще более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Термины «алкенил» и «алкинил», используемые здесь, относятся как к циклическим, так и к нециклическим группам, хотя обычно более предпочтительными являются прямые или разветвленные нециклические группы.

Предпочтительные алкоксигруппы в соединениях данного изобретения включают в себя группы, имеющие одну или более кислородных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода.

Предпочтительные алкилтиогруппы в соединениях данного изобретения имеют одну или более простых тиоэфирных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Алкилтиогруппы, имеющие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, являются особенно предпочтительными.

Предпочтительные алкилсульфинильные группы в соединениях данного изобретения включают в себя группы, имеющие одну или более сульфоксидных (SO) групп и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Алкилсульфинильные группы, имеющие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, являются особенно предпочтительными.

Предпочтительные алкилсульфонильные группы в соединениях данного изобретения включают в себя группы, имеющие одну или более сульфонильных (SO₂) групп и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Алкилсульфонильные группы, имеющие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, являются особенно предпочтительными.

Предпочтительные аминоалкильные группы включают в себя группы, имеющие одну или более первичных, вторичных и/или третичных аминогрупп и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до приблизительно 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода, даже более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Вторичные и третичные аминогруппы являются обычно более предпочтительными, чем первичные аминогруппы.

Гетероциклические группы включают в себя гетероароматические и гетероалициклические группы. Подходящие гетероароматические группы в соединениях данного изобретения содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, O или S, и включают в себя, например, кумаринил, в том числе 8-кумаринил, хинолинил, в том числе 8-хинолинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил и бензотиазол. Подходящие гетероалициклические группы в соединениях данного изобретения содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, O или S, и включают в себя, например, группы тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолино и пирролидинил.

Подходящие карбоциклические арильные группы в соединениях данного изобретения включают в себя соединения с одним кольцом или с множественными кольцами, в том числе соединения с множественными кольцами, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные карбоциклические арильные группы содержат 1-3 отдельных или конденсированных колъца и от 6 до приблизительно 18 атомов углерода кольца. Особенно предпочтительные карбоциклические арильные группы включают в себя фенил, в том числе замещенный фенил, такой как 2-замещенный фенил, 3-замещенный фенил, 2,3-замещенный фенил, 2,5-замещенный фенил, 2,3,5-замещенный и 2,4,5-замещенный фенил, в том числе, когда один или более из фенильных заместителей являются электрон-акцепторной группой, такой как галоген, циано, нитро, алканоил, сульфинил, сульфонил и т.п.; нафтил, в том числе 1-нафтил и 2-нафтил; бифенил; фенантрил и антрацил.

Предпочтительными ацильными группами являются R'-CO-, в том числе алкил-СО, алкенил-СО, алкинил-СО, арил-СО, гетероциклил-СО, среди прочих.

Ссылки здесь на замещенные группы в соединениях данного изобретения относятся к указанной части молекулы, которая может быть замещена в одном или более доступных положениях одной или более подходящими группами, как упомянуто выше, такими как, например, галоген, такой как фтор, хлор, бром и йод; циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил, такой как С_1-6алканоильная группа, такая как ацил и т.п.; карбоксамидо; алкильные группы, в том числе группы, имеющие от 1 до приблизительно 2 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода и более предпочтительно 1-3 атома углерода; алкенильные и алкинильные группы, в том числе группы, имеющие одну или более ненасыщенных связей и от 2 до приблизительно 12 атомов углерода или от 2 до приблизительно 6 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие одну или более кислородных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; арилоксигруппа, такая как фенокси; алкилтиогруппы, в том числе группы, имеющие одну или более простых тиоэфирных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфинильные группы, в том числе группы, имеющие одну или более сульфинильных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфонильные группы, в том числе группы, имеющие одну или более сульфонильных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; аминоалкильные группы, такие как группы, имеющие один или более атомов N и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; карбоциклический арил, имеющий 6 или более атомов углерода, в частности фенил (например, R является замещенной или незамещенной бифенильной группой); и аралкил, такой как бензил.

Предпочтительные R'-группы присутствуют в группах формулы R', COR' или OCOR' и включают в себя алкил или алкенил, которые могут быть замещены в одном или более доступных положениях одной или более подходящими группами, такими как, например, галоген, такой как фтор, хлор, бром и йод, в частности, ω-хлор или перфтор; аминоалкильные группы, такие как группы, имеющие один или более атомов N- и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода, и, в частности, включающие в себя аминокислоту, особенно глицин, аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутамин, глутаминовую кислоту, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин, в частности, защищенные формы таких аминокислот; карбоциклический арил, имеющий 6 или более атомов углерода, в частности фенил; и аралкил, такой как бензил; гетероциклические группы, в том числе гетероалициклические и гетероароматические группы, в частности, с 5-10 атомами кольца, из которых 1-4 являются гетероатомами, более предпочтительно гетероциклические группы с 5 или 6 атомами колец и 1 или 2 гетероатомами или 10 атомами кольца и 1-3 гетероатомами, причем эти гетероциклические группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, допускаемыми для R', и, в частности, амино, например диметиламино или кето.

Ацильные производные, такие как -СО-R', могут быть N-ацильными или N-тиоацильными производными, а также циклическими амидами. Ацильные группы могут быть, в качестве иллюстрации, алканоильными, галогеналканоильными, арилалканоильными, алкенильными, гетероциклилацильными, ароильными, арилароильными, галогенароильными, нитроароильными или другими ацильными группами. R' или подобная группа ацила могут быть различными группами, такими как алкил, алкокси, алкилен, арилалкил, арилалкилен, ацил аминокислоты или гетероциклил, каждая из которых замещена галогеном, циано, нитро, карбоксиалкилом, алкокси, арилом, арилокси, гетероциклилом, гетероциклилокси, алкилом, амино или замещенным амино. Другие ацилирующие агенты включают в себя изотиоцианаты, такие как арилизотиоцианаты, в частности фенилизотиоцианат. Алкильная, алкокси или алкиленовая группы предпочтительно имеют 1-6 или 12 атомов углерода и могут быть линейными, разветвленными или циклическими. Арильные группы обычно являются фенилом, бифенилом или нафтилом. Гетероциклильные группы могут быть ароматическими или частично или полностью ненасыщенными и предпочтительно имеют 4-8 атомов кольца, более предпочтительно 5 или 6 атомов кольца с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из атомов азота, серы и кислорода.

Не ограничиваясь, типичные группы R' в ацильных группах включают в себя алкил, галогеналкил, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, арилалкилен, галогеналкиларилалкилен, ацил, галогенацил, арилалкил, алкенил и аминокислоту. Например, R'-СО- может быть ацетилом, трифторацетилом, 2,2,2-трифторэтоксикарбонилом, изовалерилкарбонилом, транс-3-(трифторметил)циннамоилкарбонилом, гептафторбутирилкарбонилом, деканоилкарбонилом, транс-циннамоилкарбонилом, бутирилкарбонилом, 3-хлорпропионилкарбонилом, циннамоилкарбонилом, 4-метилциннамоилкарбонилом, гидроциннамоилкарбонилом, или транс-гексеноилкарбонилом, или аланилом, аргинилом, аспартилом, аспарагилом, цистилом, глутамилом, глутаминилом, глицилом, гистидилом, гидроксипролилом, изолейцилом, лейцилом, лизилом, метионилом, фенилаланилом, пролилом, серилом, треонилом, тиронилом, триптофилом, тирозилом, валилом, а также другими менее обычными аминокислотными ацильными группами, а также фталимидо или другими циклическими амидами.

Один класс предпочтительных соединений данного изобретения включает в себя соединения данного изобретения, которые имеют один или несколько из следующих заместителей:

R¹ и R⁴ образуют мостик, как описано, или R¹ имеет указанное выше значение, а R⁴ является водородом.

R⁵ обозначает водород;

алкил, более предпочтительно алкил из 1-6 атомов углерода;

С(=О)R', где R' обозначает алкил, предпочтительно алкил из 1-24 атомов углерода, в частности 1-8 или 12-18 атомов углерода; галогеналкил, более предпочтительно ω-хлор- или перфторалкил из 1-4 атомов углерода, в частности ω-хлорэтил или перфторметил, этил или пропил; гетероциклилалкил, более предпочтительно алкил из 1-6 атомов углерода с ω-гетероциклическим заместителем, предпочтительно имеющим 5-10 атомов кольца и 1-4 гетероатома, в том числе конденсированный гетероалициклил с 3 гетероатомами, такой как биотин; аминоалкил, более предпочтительно алкил из 1-6 атомов углерода, в частности 2 атомов углерода, с ω-аминогруппой, необязательно замещенной, например, алкоксикарбонилом, таким как (СН₃)₃С-О-С=О-, или другой защитной группой;

арилалкилен, в частности циннамоил; алкилен, в частности винил или аллил; аралкил, такой как бензил; или

С(=О)OR', где R' обозначает алкил, более предпочтительно алкил из 1-6 атомов углерода, в частности разветвленный алкил; алкенил, более предпочтительно аллил;

R¹² обозначает водород, метил или защитную группу, в том числе алкоксикарбонил, такой как (СН₃)₃С-О-С=О-.

R¹⁸, когда он присутствует, обозначает водород;

алкил, более предпочтительно алкил из 1-6 атомов углерода;

С(=О)R', где R' обозначает алкокси, в частности, с алкильной группой из 1-6 атомов углерода; алкил, более предпочтительно алкил из 1-24 атомов углерода, предпочтительно 1-8 или 12-18 атомов углерода; галогеналкил, более предпочтительно перфторалкил из 1-4 атомов углерода, в частности перфторметил, этил или пропил; арилал