Способы получения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способы их разделения и рацемизации, способ получения кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способ получения энантиомера конденсированного бициклического кольца, замещенного первичным амином, производные 5,6,7,8-тетрагидрохинолина

Способы получения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способы их разделения и рацемизации, способ получения кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способ получения энантиомера конденсированного бициклического кольца, замещенного первичным амином, производные 5,6,7,8-тетрагидрохинолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к различным способам получения и разделения рацемических аминозамещенных конденсированных бициклических кольцевых систем, в частности аминозамещенных тетрагидрохинолинов или тетрагидроизохинолинов. В одном из способов используют селективное гидрирование аминозамещенного конденсированного бициклического кольца. В альтернативном способе рацемическую аминозамещенную конденсированную бициклическую кольцевую систему получают через нитрозирование. Кроме того, настоящее изобретение относится к ферментативному разделению рацемической смеси с целью получения (R)- и (S)-форм аминозамещенных конденсированных бициклических кольцевых систем, таких как аминозамещенный 5,6,7,8-тетрагидрохинолин или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин. Другой аспект изобретения касается способа рацемизации энантиомерно обогащенных (R)- и (S)-форм аминозамещенных конденсированных бициклических кольцевых систем. Кроме того, данное изобретение относится к асимметрическому синтезу аминозамещенного конденсированного бициклического кольца для получения требуемого энантиомера.

У специалистов в данной области существует потребность в получении энантиомерных форм фармацевтических соединений, так как такие энантиомеры часто проявляют повышенную активность в отношении отдельных заболеваний по сравнению с рацемической формой того же самого соединения. Например, 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолины применяются в качестве промежуточных соединений при получении новых гетероциклических соединений, которые связываются с хемокиновыми рецепторами и обладают защитным действием против инфицирования клеток-мишеней вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). См. WO 00/56729.

Описано приблизительно 40 хемокинов человека, которые функционируют, по меньшей мере, частично, путем модулирования комплекса и перекрывания ряда биологических активностей, важных для движения лимфоидных клеток, экстравазации и инфильтрации лейкоцитов в ответ на инициирующее действие агентов (см., например: P.Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18,1998). Такие хемотаксические цитокины, или хемокины, составляют семейство белков, размером приблизительно 8-10 кДа. По-видимому, хемокины участвуют в образовании общего структурного мотива, который состоит из 4 консервативных цистеинов, участвующих в поддержании третичной структуры. Существует два главных подсемейства хемокинов: "СС" или β-хемокины и "CXC" или α-хемокины. Рецепторы таких хемокинов классифицированы на основе хемокина, который составляет природный лиганд рецептора. Рецепторы β-хемокинов определяют как "CCR"; в то время как рецепторы α-хемокинов определяют как "CXCR".

Хемокины считаются основными медиаторами инициации и поддержания воспаления. Точнее, было установлено, что хемокины играют важную роль в регуляции функции эндотелиальных клеток, включая пролиферацию, миграцию и дифференцировку в процессе ангиогенеза и реэндотелиализации после повреждения (Gupta и др., J. Biolog. Chem., 7:4282-4287, 1998). Два специфических хемокина вовлечены в этиологию инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Например, в патенте США № 5583131, в патенте США № 5698546 и патенте США № 5817807 описаны циклические соединения, которые активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Такие соединения проявляют анти-ВИЧ-активность, связываясь с хемокиновым рецептором CXCR-4, экспрессируемым на поверхности определенных клеток иммунной системы. Таким образом, такое конкурентное связывание защищает такие клетки-мишени от инфицирования ВИЧ, который использует рецептор CXCR-4 для проникновения. Кроме того, такие соединения являются антагонистами связывания, передачи сигналов и хемотаксических эффектов природного CXC-хемокина по отношению к CXCR-4, фактору 1α, получаемому из стромальных клеток (SDF-1).

Кроме того, циклические полиаминные антивирусные агенты, описанные в вышеупомянутых патентах, оказывают усиливающее действие на продукцию белых клеток крови с таким же успехом, как проявляют противовирусные свойства. См. патент США 6365583. Следовательно, такие агенты применимы для контроля побочных эффектов химиотерапии, повышения успешности трансплантации костного мозга, улучшения ранозаживления и лечения ожогов с таким же успехом, как для борьбы с бактериальными инфекциями при лейкемии.

Следовательно, специалистов в данной области могли бы заинтересовать более эффективные и действенные способы получения рацематов и энантиомеров различных кольцевых систем. Такие способы предлагаются в настоящем изобретении.

Краткое содержание изобретения

Изобретение относится к способу получения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, включающему:

a) взаимодействие аминозамещенного хинолина формулы I или аминозамещенного изохинолина формулы II с соединением, имеющим аминозащитную группу, в органическом растворителе с получением аминозамещенного хинолина или изохинолина с защищенной аминогруппой:

b) гидрирование аминозамещенного хинолина или изохинолина с защищенной аминогруппой в сильнокислом растворителе при повышенной температуре с образованием 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина; и

c) гидролиз аминозащитной группы с получением требуемого рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина;

причем NH₂-группа находится в любом положении бензольной части молекулы хинолина или изохинолина, R¹ находится в положении любого другого атома водорода хинолинового или изохинолинового цикла; m равно 0-4; и где R¹ выбран из группы, состоящей из нитро, циано, карбоновой кислоты, алкила, алкокси, циклоалкила, защищенного гидроксила, защищенного тиола, защищенной аминогруппы, ацила, карбоксилата, карбоксамида, сульфонамида, ароматической группы и гетероциклической группы.

Изобретение также относится к способу получения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, включающему:

a) взаимодействие либо замещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина формулы III, либо замещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина формулы IV

по меньшей мере, с 2 эквивалентами алкиллитиевого основания или основания амида лития, амида натрия или амида калия и затем с нитрозирующим агентом с образованием оксима; и

b) восстановление оксима с получением рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина;

причем аминогруппа находится в положении 8 молекулы хинолина или в положении 5 молекулы изохинолина; R² находится в положении любого другого атома водорода хинолинового или изохинолинового цикла; m равно 0-4; и где R² выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, защищенной карбоновой кислоты, алкила, алкенила, циклоалкила, защищенного гидроксила, защищенного тиола, защищенной аминогруппы, ацила, карбоксилата, карбоксамида, сульфонамида, ароматической группы и гетероциклической группы.

Кроме того, предлагается способ получения кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, включающий:

a)взаимодействие либо замещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина формулы III, либо замещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина формулы IV

по меньшей мере, с 2 эквивалентами алкиллитиевого основания, или основания амида лития, амида натрия или амида калия; и затем с нитрозирующим агентом с образованием оксима; и

b) гидролиз оксима с получением соответствующего кетона;

причем кетогруппа находится в положении 8 молекулы хинолина или в положении 5 молекулы изохинолина; R² находится в положении любого другого атома водорода молекулы хинолина или изохинолина; m равно 0-4; и R² выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, защищенной карбоновой кислоты, алкила, алкенила, циклоалкила, защищенного гидроксила, защищенного тиола, защищенной аминогруппы, ацила, карбоксилата, карбоксамида, сульфонамида, ароматической группы и гетероциклической группы.

Также настоящее изобретение относится к способу разделения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина формулы V или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина формулы VI с получением двух энантиомеров,

включающий

а) энантиоселективное ацилирование или карбамоилирование рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина в присутствии энантиоселективного фермента в качестве катализатора; и

b) отделение непрореагировавшего аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина в виде первого энантиомера от энантиомерного амид- или карбаматзамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина; и

c) отщепление амидной или карбаматной группы с выделением второго энантиомера аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина;

причем NH₂ находится в любом положении насыщенной части молекулы хинолина или изохинолина; R² находится в положении любого другого атома водорода хинолинового или изохинолинового цикла; m равно 0-4; и R² выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, карбоновой кислоты, алкила, алкенила, циклоалкила, гидроксила, тио, защищенной аминогруппы, ацила, карбоксилата, карбоксамида, сульфонамида, ароматической и гетероциклической групп.

Другой способ, предлагаемый для разделения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина формулы V или аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина формулы VI с получением одного из энантиомеров

включает

a) энантиоселективное ацилирование или карбамоилирование рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина в присутствии энантиоселективного фермента в качестве катализатора с получением смеси соответствующего непрореагировавшего амина в первой энантиомерной форме и прореагировавшего амида или карбамата во второй энантиомерной форме; и

b) выделение первого энантиомера аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина;

причем NH₂ находится в любом положении насыщенной части молекулы хинолина или изохинолина; R² находится в положении любого другого атома водорода хинолинового или изохинолинового цикла; m равно 0-4; и R² выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, карбоновой кислоты, алкила, алкенила, циклоалкила, гидроксила, тиола, защищенной аминогруппы, ацила, карбоксилата, карбоксамида, сульфонамида, ароматической группы и гетероциклической группы.

Способ, предлагаемый для разделения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина с получением двух энантиомеров, включает

a) взаимодействие рацемического амид- или карбаматзамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина формулы VII или рацемического амид- или карбаматзамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина формулы VIII

с водой, спиртом, первичным или вторичным амином в присутствии энантиоселективного фермента в качестве катализатора с получением смеси соответствующего амина в первой энантиомерной форме и непрореагировавшего амида или карбамата во второй энантиомерной форме;

b) отделение первого энантиомера аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина от непрореагировавшего амида или карбамата; и

c) отщепление амидной или карбаматной группы с получением второго энантиомера аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или аминозамещенного 5,6,7,8-изохинолина;

причем амидная или карбаматная группа находится в любом положении насыщенной части молекулы хинолина или изохинолина; R² находится в положении любого другого атома водорода хинолинового или изохинолинового цикла; m равно 0-4; R² выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, карбоновой кислоты, алкила, алкенила, циклоалкила, гидроксила, тиола, защищенной аминогруппы, ацила, карбоксилата, карбоксамида, сульфонамида, ароматической группы и гетероциклической группы; и R³ представляет собой необязательно замещенный атом углерода или необязательно замещенный атом кислорода.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу разделения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина с получением одного из энантиомеров, включающему

a) взаимодействие рацемического амид- или карбаматзамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина формулы VII или рацемического амид- или карбаматзамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина формулы VIII

с водой, спиртом, первичным или вторичным амином в присутствии энантиоселективного фермента в качестве катализатора с получением смеси соответствующего амина в первой энантиомерной форме и непрореагировавшего амида или карбамата во второй энантиомерной форме; и

b) выделение первого энантиомера аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина;

причем амид или карбамат находится в любом положении насыщенной части молекулы хинолина или изохинолина; R² находится в положении любого другого атома водорода хинолинового или изохинолинового цикла; m равно 0-4; R² выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, карбоновой кислоты, алкила, алкенила, циклоалкила, гидроксила, тиола, защищенной аминогруппы, ацила, карбоксилата, карбоксамида, сульфонамида, ароматической группы и гетероциклической группы; и R³ представляет собой необязательно замещенный атом углерода или необязательно замещенный атом кислорода.

Способ рацемизации энантиомерно обогащенного аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина формулы XIII или аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина формулы XIV, с получением соответствующей рацемической смеси,

включает

а) нагревание энантиомерно обогащенного аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, неразбавленного или в органическом растворителе в присутствии или в отсутствие добавки; и

b) когда либо R⁷, либо R⁸ не является водородом, отщепление R⁷- или R⁸-группы в условиях, отвечающих образованию соответствующей аминогруппы;

причем NR⁷R⁸ находится в любом положении насыщенной части молекулы хинолина или изохинолина; R² находится в положении любого другого атома водорода хинолинового или изохинолинового цикла; m равно 0-4;

R² выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, карбоновой кислоты, алкила, алкенила, циклоалкила, гидроксила, тио, защищенной аминогруппы, ацила, карбоксилата, карбоксамида, сульфонамида, ароматической группы и гетероциклической группы; и

каждый из R⁷ и R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, гетероалкила, гетероарила, аралкила, алканоила, алкилсульфонила, карбонильной или сульфонильной группы, замещенной ароматическим или гетероциклическим кольцом, арилоксикарбонила, алкоксикарбонила, арилкарбамоила, алкилкарбамоила, арилтиокарбонила, алкилтиокарбонила и карбамоила.

Способ получения энантиомера конденсированного бициклического кольца, замещенного первичным амином, формулы IX включает

a) образование основания Шиффа кетогруппы, находящейся на цикле B конденсированного бициклического кольца, путем ее взаимодействия с энантиомерно чистым вспомогательным хиральным первичным амином R*NH₂ формулы X

с получением соответствующего энантиомерно чистого имина конденсированного бициклического кольца;

b) диастереоселективное восстановление имина с получением соответствующего энантиомерно чистого вторичного амина конденсированного бициклического кольца; и

c) удаление вспомогательного хирального фрагмента R* с образованием энантиомера конденсированного бициклического кольца, замещенного первичным амином;

причем цикл А представляет собой 5- или 6-членный гетероароматический цикл, P представляет собой атом азота, атом серы или атом кислорода; цикл B представляет собой 5- или 6-ченный циклоалкил или гетероциклоалкил;

причем NH₂ находится в положении цикла B; а R² находится в положении любого другого атома водорода конденсированного бициклического кольца;

где m равно 0-4; R² выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, карбоновой кислоты, алкила, алкенила, циклоалкила, гидроксила, тиола, защищенной аминогруппы, ацила, карбоксилата, карбоксамида, сульфонамида, ароматической группы и гетероциклической группы; и

R⁴, R⁵ и R⁶ отличаются друг от друга и выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила и 5- или 6-членного ароматического цикла; и, по меньшей мере, один из R⁴, R⁵ или R⁶ представляет собой 5- или 6-ченный ароматический цикл.

Подробное описание изобретения

Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов) применяют префиксы R и S. Префиксы "d" и "l" или (+) и (-) используют для определения направления вращения соединением плоскополяризованного света, (-) или "l" означает, что соединение является "левовращающим", (+) или "d" означает, что соединение является "правовращающим". Корреляции между номенклатурой соединений с абсолютной стереохимией и вращением энантиомера не существует. Такие соединения, называемые "стереоизомерами", с точки зрения химического строения идентичны, за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Конкретный стереоизомер может называться "энантиомером", а смесь таких изомеров часто называют "энантиомерной" или "рацемической" смесью. См., например, Streitwiesser A. и Heathcock C. H., INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY 2-е издание, глава 7 (MacMillan Publishing Co., США, 1981). В настоящей заявке обозначение (R,S) соответствует рацемической смеси R- и S-энантиомеров, и индивидуальные энантиомеры также могут быть обозначены, например, как (8R)- и/или (8S)-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин.

Термины "энантиомерно чистый" или "энантиомерно обогащенный", или "оптически чистый", или "в основном оптически чистый" или "энантиочистый", применяемые в данном описании, означают, что энантиомер или изомер в основном не содержит оптического антипода энантиомера или изомера, причем композиция содержит, по меньшей мере, 90 мас.% требуемого изомера и 10 мас.% или менее оптического антипода изомера. При более предпочтительном воплощении термины означают, что композиция содержит, по меньшей мере, 99 мас.% требуемого изомера и 1 мас.% или менее оптического антипода изомера или энантиомера. Указанные проценты определяются, исходя из общего количества соединения в композиции.

Термин "энантиомерный избыток" или "э.и." относится к термину "оптическая чистота", оба из которых являются характеристикой одного и того же явления. Значение "э.и." будет равно числу в диапазоне от 0 до 100; при значении, равном 0, соединение является рацемическим, а при значении, равном 100, является чистым отдельным энантиомером. Соединение, которое упоминается как оптически чистое на 98%, можно описать как соединение с 98% э.и. См., например, March J., ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY: REACTIONS, MECHANISMS AND STRUCTURES, 3-е издание, глава 4 (John Wiley & Sons, США, 1985). Процент оптической чистоты данного образца определяется как:

где [α]_набл. представляет собой наблюдаемый угол вращения плоскости поляризованного света, а [α]_макс. представляет собой максимально возможный угол вращения (то есть угол вращения, который наблюдался бы на энантиомерно чистом образце). Если предположить, что между [α] и концентрацией существует линейная зависимость, то оптическая чистота будет равна избытку одного энантиомера по сравнению с другим, выраженному в процентах:

оптическая чистота = энантиомерный избыток (э.и.)

Указанные ниже замещающие группы могут быть необязательно замещенными; поэтому, когда применяется, например, термин "алкил", он также включает замещенные алкилы.

В общем случае структуры можно описать следующим образом: цикл А или цикл C представляют собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероароматический цикл, а P представляет собой необязательно замещенный атом углерода, необязательно замещенный атом азота, атом серы или кислорода. Цикл B или цикл D представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный циклоалкил с насыщенными или частично насыщенными атомами углерода или гетероциклоалкил.

Примерами необязательно замещенного 5- или 6-членного цикла А или цикла C являются пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин, имидазол, пиразол, триазол, оксазол, тиазол. Цикл А или цикл C предпочтительно представляют собой шестичленные циклы, в частности пиридин.

Примерами необязательно замещенного цикла B или цикла D являются циклогексан, пиперидин, пиперазин, гексагидропиридазин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тетрагидропиран и тетрагидротиапиран, предпочтительно сочетание циклов А и B или C и D представляет собой 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.

В упомянутых выше примерах "необязательными заместителями" циклов A, B, C и D могут быть нитрогруппа, цианогруппа, карбоновая кислота, необязательно замещенная алкильная или циклоалкильная группы, необязательно замещенная гидроксильная группа, необязательно замещенная тиольная группа, необязательно замещенная аминогруппа или ацильная группа, необязательно замещенная карбоксилатная, карбоксамидная или сульфонамидная группа, необязательно замещенная ароматическая или гетероциклическая группа.

Примеры необязательно замещенного алкила включают C_1-l2-акил, включая метил, этил, пропил и т.д., а примеры необязательно замещенных циклоалкильных групп включают C_3-10-циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. В таких случаях предпочтительны C_1-6-алкил и циклоалкил. Необязательным заместителем также может быть необязательно замещенный аралкил (например, фенил-C_1-4-алкил) или гетероалкил, например, фенилметил (бензил), фенетил, пиридинилметил, пиридинилэтил и т.д. Гетероциклическая группа может представлять собой 5- или 6-членный цикл, содержащий 1-4 гетероатома.

Примеры необязательно замещенных гидроксильных и тиольных групп включают необязательно замещенный алкил (например, С_1-10-акил), такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и т.д., предпочтительно C_1-6-алкил; необязательно замещенный циклоалкил (например, C_3-7-циклоалкил и т.д., такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.); необязательно замещенный аралкил (например, фенил-C_1-4-алкил, например, бензил, фенетил и т.д.). Когда имеется два расположенных по соседству гидроксильных или тиольных заместителя, гетероатомы могут быть связаны через алкильную группу, такую как O(CH₂)_nО и S(CH₂)_nS (где n=1-5). Примеры включают группы метилендиокси, этилендиокси и т.д. Также включены оксиды простых тиоэфирных групп, такие как сульфоксиды и сульфоны.

Другие примеры необязательно замещенной гидроксильной группы включают необязательно замещенный C_2-4-алканоил (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.), C_1-4 -акилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.) и необязательно замещенную ароматическую или гетероциклическую карбонильную группу, включая бензоил, пиридинкарбонил и т.д.

Заместители необязательно замещенной аминогруппы могут быть связаны друг с другом с образованием циклической аминогруппы (например, 5-6-членной циклической аминогруппы и т.д., такой как тетрагидропиррол, пиперазин, пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, имидазол и т.д.). Указанная циклическая аминогруппа может иметь заместитель, примеры заместителей включают галоген (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), нитро, циано, гидроксильную группу, тиольную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, необязательно галогенированный C_l-4-алкил (например, трифторметил, метил, этил и т.д.), необязательно галогенированный C_1-4-алкокси (например, метокси, этокси, трифторметокси, трифторэтокси и т.д.), C_2-4-алканоил (например, ацетил, пропионил и т.д.), C_1-4-алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.), количество предпочтительных заместителей составляет от 1 до 3.

Аминогруппа также может быть замещена одной или двумя (с образованием вторичного или третичного амина) группами, такими как необязательно замещенная алкильная группа, включая С_1-10-алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.) или необязательно замещенная циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. В таких случаях предпочтительными группами являются C_1-6-алкил и циклоалкил. Аминогруппа также может быть необязательно замещена ароматической или гетероциклической группой, аралкилом (например, фенил-C_1-4-алкилом) или гетероалкилом, например, фенилом, пиридином, фенилметилом (бензилом), фенетилом, пиридинилметилом, пиридинилэтилом и т.д. Гетероциклическая группа может представлять собой 5- или 6-членный цикл, содержащий 1-4 гетероатома. Необязательные заместители "необязательно замещенных аминогрупп" являются такими же, как указаны выше для "необязательно замещенной циклической аминогруппы".

Аминогруппа может быть замещена необязательно замещенным C_2-4-алканоилом, например, ацетилом, пропионилом, бутирилом, изобутирилом и т.д., или С_1-4-алкилсульфонилом (например, метансульфонилом, этансульфонилом и т.д.), или ароматическим или гетероциклическим кольцом, замещенным карбонилом или сульфонилом, например, бензолсульфонилом, бензоилом, пиридинсульфонилом, пиридинкарбонилом и т.д. Гетероциклы такие же, как указано выше. Необязательные заместители описанных выше заместителей аминогруппы такие же, как указаны выше для "необязательно замещенной циклической аминогруппы".

Примеры необязательно замещенных ацильных групп, которые являются заместителями на циклах A, B, C и D, включают карбонильную группу или сульфонильную группу, связанную с водородом; необязательно замещенный алкил (например, C_1-10-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д., предпочтительно низший (С_1-6)алкил и т.д.; необязательно замещенный циклоалкил (например, C_3-7-циклоалкил и т.д., такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.); необязательно замещенную 5-6-членную моноциклическую ароматическую группу (например, фенил, пиридил и т.д.).

Примеры необязательно замещенной карбоксилатной группы (сложноэфирные группы) включают необязательно замещенный алкил (например, С_1-10-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д., предпочтительно низший (С_1-6)алкил и т.д.); необязательно замещенный циклоалкил (например, C_3-7-циклоалкил и т.д., такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.); необязательно замещенный арил (например, фенил, нафтил и т.д.) и C_1-4-арил, например, бензил, фенетил и т.д. Также включены такие группы, как метоксиметил, метоксиэтил и т.д.

Примеры необязательно замещенных карбоксамидной и сульфонамидной групп идентичны примерам, относящимся к аминогруппе, приведенным выше при определении "необязательно замещенной аминогруппы".

Примеры необязательно замещенных ароматических или гетероциклических групп, являющихся заместителями циклов A, B, C и D, представляют собой фенил, нафтил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4гетероатома. Необязательные заместители в основном идентичны заместителям, перечисленным выше для циклов A, B, C и D.

В упомянутых выше примерах число заместителей на циклах A, B, C и D может составлять 1-4, предпочтительно 1-2. Заместители на необязательно замещенных группах такие же, как описанные выше необязательно замещенные группы. Предпочтительные заместители представляют собой галоген (фтор, хлор и т.д.), нитро, циано, гидроксильную группу, тиольную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, карбоксилатную группу, сульфонатную группу, сульфонамидную группу, карбоксамидную группу, необязательно галогенированную С_1-4-алкоксигруппу (например, трифторметокси и т.д.), С_2-4-алканоил (например, ацетил, пропионил и т.д.) или ароил, С_1-4-алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.), необязательно замещенный арил или гетероциклическую группу. Число заместителей в указанных группах предпочтительно составляет 1-3.

Предпочтительный заместитель для циклов A, B, C и D представляет собой аминогруппу, замещенную необязательно замещенным С_2-4-алканоилом, например, ацетилом, пропионилом, бутирилом, изобутирилом и т.д., или C_1-4-алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.) или ароматическое или гетероциклическое кольцо, замещенное карбонилом или сульфонилом; наиболее предпочтительной является ацетилзамещенная аминогруппа.

Примеры заместителей амидогруппы включают необязательно замещенный алкил (например, C_1-10-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д., предпочтительно низший (С_1-6)алкил, и т.д.; необязательно замещенный циклоалкил (например, C_3-7-циклоалкил и т.д., такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.); необязательно замещенную 5-6-членную моноциклическую ароматическую группу (например, фенил, пиридил и т.д.). Необязательными заместителями также могут быть необязательно замещенный аралкил (например, фенил-C_1-4-алкил) или гетероалкил, например, фенилметил (бензил), фенетил, пиридинилметил, пиридинилэтил и т.д. Гетероциклическая группа может представлять собой 5- или 6-членный цикл, содержащий 1-4 гетероатома. Необязательные заместители также включают галогены (фтор, хлор, бром и т.д.) и необязательно замещенные гетероатомы, такие как кислород, сера, азот и т.д.

Во время проведения специфической стадии способа аминогруппы можно защитить от взаимодействия такими группами, как ацилы, карбаматы, енамины или сульфонамиды и т.п. Гидроксилы можно защитить через кетоны, сложные или простые эфиры; карбоновые кислоты и тиолы можно защитить с помощью образования сложных или простых эфиров.

Ниже в настоящем изобретении описываются различные способы получения и разделения энантиомерных форм аминозамещенных бициклических конденсированных кольцевых систем.

Способ селективного гидрирования

В настоящем изобретении предлагается селективное гидрирование конденсированной бициклической кольцевой системы. Система содержит необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероароматический цикл, конденсированный с необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероароматическим или ароматическим циклом, где конденсированная бициклическая кольцевая система также содержит аминогруппу в любом положении, кроме места нахождения гетероатома или места конденсации колец. Гетероароматический цикл включает: пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин, имидазол, пиразол, триазол, оксазол и тиазол. Оба цикла представляют собой предпочтительно шестичленные циклы, а конденсированная бициклическая кольцевая система наиболее предпочтительно представляет собой хинолины и изохинолины.

Предлагаемый способ получения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина включает

a) взаимодействие аминозамещенного хинолина формулы I или аминозамещенного изохинолина формулы II с соединением, имеющим аминозащитную группу, в органическом растворителе с получением хинолина или изохинолина, замещенного защищенной аминогруппой;

b) гидрирование хинолина или изохинолина, замещенного защищенной аминогруппой, в сильнокислом растворителе при повышенной температуре с образованием 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина; и

c) гидролиз аминозащитной группы с получением требуемого рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина;

причем NH₂-группа находится в любом положении бензольной части молекулы хинолина или изохинолина, R¹ находится в положении любого другого атома водорода хинолинового или изохинолинового цикла; m равно 0-4; и где R¹ выбран из группы, состоящей из нитро, циано, карбоновой кислоты, алкила, алкокси, циклоалкила, защищенного гидроксила, защищенного тиола, защищенной аминогруппы, ацила, карбоксилата, карбоксамида, сульфонамида, ароматической группы и гетероциклической группы.

Например, предпочтительный способ получения рацемического 8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолина посредством селективного гидрирования описан на схеме 1. Схема включает исходный 8-аминохинолин 1, который имеется в продаже, его ацетилирование с применением уксусного ангидрида в органическом растворителе с образованием соответствующего производного ацетамида 2: N-(хинолин-8-ил)ацетамида. При последующем гидрировании ацетамида в сильно кислом растворителе при повышенной температуре образуется 5,6,7,8-тетрагидрохинолин 3, затем путем кислотного гидролиза ацетамид расщепляют с получением требуемой рацемической смеси или (R,S)-8-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолинов 4.

Аминозамещенный хинолин или изохинолин взаимодействует с аминозащитной группой в органическом растворителе с образованием хинолина или изохинолина с защищенной аминогруппой. Защитную группу применяют для того, чтобы предотвратить гидрогенолиз требуемого амина во время гидрирования. Следовательно, можно применять любую аминозащитную группу, такую как ацил, карбамат или сульфонамид и т.п. Аминозащитная группа предпочтительно представляет собой ацетил. Аминозамещенное соединение взаимодействует с уксусным ангидридом с образованием ацетамида, причем органический растворитель представляет собой триэтиламин (Et₃N) в дихлорметане с 4-диметиламинопиридином (DMAP) в качестве катализатора.

Гидрирование проводят в сильно кислом растворителе, таком как трифторуксусная кислота, фтористоводородная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, трихлоруксусная кислота, уксусная кислота или любое их сочетание. Предпочтительным растворителем является трифторуксусная кислота.

Катализаторы гидрирования могут включать: платиновую чернь, платину-на-угле (0,5-20%), платину на оксиде алюминия (0,5-20%), оксид платины(IV), гидрат оксида платины(IV) (катализатор Адамса), любые другие соли, ковалентные соединения или координационные комплексы платины, которые в условиях реакции приводят к образованию активного платинового(0) катализатора. Предпочтительные катализаторы включают оксид платины(IV) и катализатор Адамса. Содержание катализатора составляет обычно от 0,1% до 50 мас.%, наиболее пре