Аминопиримидины и пиридины

Аминопиримидины и пиридины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде

1. Соединение формулы (I):

в которой один из V или Х означает N, а другой означает CR_a, или оба V и Х означают CR_a (в котором каждый из R_a независимо представляет собой водород);

Y представляет собой О, S;

Z представляет собой N(R²)(R³);

R¹ представляет собой водород, (С₁-С₁₀)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆) алкил, (С₁-С₁₀)гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил(С₁-С₆)алкил или (C₁-С₆) алкилен-С(O)R¹¹;

R¹¹ представляет собой водород или NR¹²R¹³ (в котором R¹² и R¹³ независимо представляют собой (С₁-С₆)алкил);

R² и R³ представляют собой водород;

R⁴ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил;

фрагмент А представляет собой водород, (С₁-С₁₀)алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₁₀)гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил (С₁-С₆) алкил, гетерозамещенный (С₃-С₇)циклоалкил, арил, арил(С₁-С₄)алкил, арил(С₁-С₄)гетероалкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₄)алкил, гетероарил(С₁-С₄)гетероалкил или R^aR^bNC(=X)-, в котором R^a и R^b независимо представляют собой арил, Х представляет собой S;

фрагмент В представляет собой замещенное или незамещенное пятичленное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота и от 0 до 3 дополнительных гетероатомов, причем заместители в кольце В выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила;

U представляет собой -NR⁵ -;

R⁵ представляет собой водород;

и фармацевтически приемлемые соли этого соединения;

где "гетероалкил" означает радикал (С₁-С₆)алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (в котором n равно 0, 1 или 2); при этом предполагается, что гетероалкильный радикал присоединяется через атом углерода, входящий в этот гетероалкильный радикал, и R^a представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, R^b представляет собой водород, R^c представляет собой водород или -S(O)_nR' (где n равно 0, 1 или 2; и в котором R' представляет собой арил); R^d представляет собой водород (при условии, что n равно 0), (C₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил;

"гетероарил" означает моновалентный моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в кольце и содержащий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, включающее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, при этом остальные атомы в кольце представляют собой С, при этом предполагается, что гетероарильный радикал присоединяется через атом, входящий в ароматическое кольцо, и гетероарильное кольцо является необязательно замещенным независимо одним - четырьмя заместителями, выбранными из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, нитро, гидрокси, амино, моно-(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино;

"гетероциклил" означает насыщенный или ненасыщенный неароматический циклический радикал, содержащий от 3 до 8 атомов в кольце, в котором один или два атома, принадлежащих кольцу, представляют собой гетероатомы, выбранные из О, NR (где R независимо представляет собой водород, (C₁-С₆)алкил или любой из заместителей, перечисленных ниже), или S(O)_n (в котором n равно 0, 1 или 2), причем остальные атомы в кольце представляют собой С; при этом один или два атома С могут быть необязательно заменены карбонильной группой, и кольцо - гетероциклил может быть необязательно замещенным независимо одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, арил(С₁-С₆)алкила, галогена, нитро, циано, циано(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, -(CR'R'')_n-COR (в котором n означает целое число от 0 до 5, R' и R" независимо представляют собой водород, R представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил), -(CR'R'')_n-COOR (n означает целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой(С₁-С₆)алкил, и R представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил), -(CR'R'')_n-C(=Q)NR^aR^b (в котором Q представляет собой О или S, n означает целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или (С₁-С₆)алкил, и R^a и R^b, независимо друг от друга, представляют собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил), или -(CR'R'')_n1-S(O)_nR^d (в котором n1 означает целое число от 0 до 5, R^d означает водород (при условии, что n равно 0), (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино и n равно 0, 1 или 2);

"арил" означает моновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов в кольце, который необязательно независимо замещен одним - четырьмя заместителями, выбранными из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, циано, циано(С₁-С₆)алкила, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, ациламино, галоген(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)гетероалкила, COR (в котором R представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил), -S(O)_n-R^d (в котором n равно 0, 1 или 2, и в том случае, когда n равно 0, R^d представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил или (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, и когда n равно 1 или 2, R^d представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино или ди(С₁-С₆)алкиламино), -NS(O)₂R^f (в котором R^f означает (C₁-C₆)алкил),-NHCOR^e (в котором R^e означает амино, (С₁-С₆)алкиламино, ди(С₁-С₆)алкиламино или (С₁-С₄)алкокси), -(CR'R'')_n-COOR (в котором n означает целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или (С₁-С₆)алкил, и R представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил), -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (в котором n означает целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или (С₁-С₆)алкил, и R^a и R^b независимо друг от друга представляют собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил);

"ацил" означает группу -C(O)R', в которой R' представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил;

"гетерозамещенный циклоалкил" означает группу (С₃-С₇)циклоалкил, в которой один, два или три атома водорода замещены заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, цианометила, гидрокси, гидроксиметила, (С₁-С₆)алкокси, ациламино, -SO_nR (в котором n равно 0, 1 или 2 и в том случае, когда n равно 0, R представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил и в том случае, когда n равно 1 или 2, R представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, амино, моно-(С₁-С₆) алкиламино, ди(С₁-С₆) алкиламино) или -NHSO₂R, в котором R представляет собой -(С₁-С₆)алкил.

2. Соединение по п.1, согласно которому А представляет собой водород, (С₁-С₁₀)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, (C₁-С₁₀)гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил(С₁-С₆)алкил, гетерозамещенный(С₃-С₇)циклоалкил, арил, арил(С₁-С₄)алкил, арил(С₁-С₄)гетероалкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₄)алкил или гетероарил(С₁-С₄)гетероалкил;

где "арил" означает моновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов в кольце, который необязательно независимо замещен одним - четырьмя заместителями, выбранными из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, циано, циано(С₁-С₆)алкила, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси, ациламино, галоген(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)гетероалкила, COR (в этом определении R означает водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил), -S(O)_n-R^d (в котором n равно 0, 1 или 2, и в том случае, когда n равно 0, R^d представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил или (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, и в том случае, когда n равно 1 или 2, R^d представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, амино, моно(С₁-С₆)алкиламино или ди(С₁-С₆)алкиламино), -(CR'R'')_n-COOR (в котором n означает целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или (С₁-С₆)алкил, и R представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил), или -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (в котором n означает целое число от 0 до 5, R' и R" независимо представляют собой водород или (С₁-С₆)алкил, и R^a и R^b независимо друг от друга представляют собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил);

"гетероалкил" означает (С₁-С₆)алкильный радикал, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из -OR^a, -NR^bR^c, и -S(O)_nR^d (в котором n равно 0, 1 или 2); при этом предполагается, что гетероалкильный радикал присоединяется через атом углерода, входящий в этот гетероалкильный радикал, и R^a представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, R^b представляет собой водород, R^c представляет собой водород, R^d представляет собой водород (при условии, что n равно 0), (C₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(C₁-С₆)алкил;

"гетерозамещенный циклоалкил" означает (С₃-С₇)циклоалкильную группу, в которой один, два или три атома водорода замещены заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, гидрокси, (C₁-С₆)алкокси, ациламино, -SO_nR (в котором n равно 0, 1 или 2, и в том случае, когда n равно 0, R представляет собой водород или (C₁-С₆) алкил и в том случае, когда n равно 1 или 2, R представляет собой (C₁-С₆) алкил, (С₃-С₇) циклоалкил, (С₃-С₇) циклоалкил(C₁-С₆) алкил, амино, моно-(C₁-С₆) алкиламино, ди(C₁-С₆) алкиламино).

3. Соединение по п.1 или 2, согласно которому V означает N, Х означает СН.

4. Соединение по п.3, согласно которому Y означает О или S.

5. Соединение по п.3, согласно которому R⁴ означает водород.

6. Соединение по п.3, согласно которому фрагмент В содержит атом азота в положении, находящемся на расстоянии двух атомов от атома, посредством которого фрагмент В присоединяется к остальной части молекулы.

7. Соединение по п.3, согласно которому фрагмент В является замещенным или незамещенным имидазолилом, замещенным или незамещенным тиазолилом или замещенным или незамещенным триазолилом.

8. Соединение по п.3, согласно которому фрагмент В представляет собой 1-метилимидазол-5-ил, 5-метилимидазол-1-ил, тиазол-5-ил, имидазол-1-ил или 4-метил-1,2,4-триазол-3-ил.

9. Соединение по п.3, согласно которому U означает -NH-.

10. Соединение по п.3, согласно которому Z означает N(R²)(R³).

11. Соединение по п.3, согласно которому Z означает NH₂.

12. Соединение по п.3, согласно которому Y означает S.

13. Соединение по п.3, согласно которому R¹ означает (С₁-С₁₀)алкил, (С₁-С₁₀)гетероалкил, гетероциклил(C₁-С₆)алкил или (C₁-С₆)алкилен-С(O)R¹¹.

14. Соединение по п.3, в котором фрагмент А означает (С₁-С₁₀)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₁₀ )гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил(С₁-С₆)алкил, гетерозамещенный (С₃-С₇)циклоалкил, арил, арил(С₁-С₄)алкил или гетероарил.

15. Соединение по п.1 или 2, согласно которому V означает СН, и Х означает N.

16. Соединение по п.15, в котором Y означает О или S; Z означает NH₂; U означает NH.

17. Соединение по п.15, в котором фрагмент А означает (С₁-С₁₀)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₁₀)гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил(С₁-С₆)алкил, гетерозамещенный(С₃-С₇)циклоалкил, арил, арил(С₁-С₄)алкил или гетероарил.

18. Соединение по п.15, в котором R¹ представляет собой (С₁-С₁₀)алкил, (C₁-С₁₀)гетероалкил, гетероциклил(С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)алкилен-С(O)R¹¹.

19. Соединение по п.15, в котором фрагмент В содержит атом азота в положении, находящемся на расстоянии двух атомов от атома, посредством которого фрагмент В присоединяется к остальной части молекулы.

20. Соединение по п.15, в котором фрагмент В является замещенным или незамещенным имидазолилом, замещенным или незамещенным тиазолилом или замещенным или незамещенным триазолилом.

21. Соединение по п.2, которое представляет собой

2-(тетрагидропиран-4-илметил)-(2-циклопропиламино-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-карбальдегид)тиосемикарбазон; или

2-метил-(2-трет-бутиламино-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-карбальдегид)тиосемикарбазон; или

2-(тетрагидропиран-4-илметил)-(2-(1 -метансульфонилпиперидин-4-иламино)-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-карбальдегид) тиосемикарбазон; или

2-метил-(2-циклопропиламино-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-карбальдегид)тиосемикарбазон; или

2-метил-(2-(2-транс-ацетонитрил-циклопропиламино)-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)пиримидин-4-карбальдегид)тиосемикарбазон; или

2-метил-(2-(4-N-метилкарбоксамидфениламин)-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-пиримидин-4-карбальдегид)тиосемикарбазон; или

2-метил-(2-[3-(1-гидрокси-этил)-фениламино]-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-пиримидин-4-карбальдегид тиосемикарбазон.

22. Композиция, ингибирующая фермент IKK-β, включающая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из пп.1-20 или соль этого соединения, и наполнитель.

23. Соединение по любому из пп.1-21 или соль этого соединения, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, обладающих ингибирующей активностью в отношении фермента IKK-β.

24. Соединение по п.23, в комбинации со вторым терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из преднизона, дексаметазона, беклометазона, метилпреднизона, бетаметазона, гидрокортизона, метотрексата, циклоспорина, рапамицина, такролимуса, антигистаминных лекарственных средств, ФНО (фактор некроза опухоли) антител, ИЛ-1 (интерлейкин) антител, растворимых ФНО рецепторов, растворимых ИЛ-1 рецепторов, антагонистов ФНО или ИЛ-1 рецепторов, нестероидных противовоспалительных агентов, СОХ-2 (циклооксигеназа) ингибиторов, противодиабетических агентов и противораковых агентов.

25. Соединение формулы:

в которой один из V или Х означает N, а другой означает -CR_a, или оба V и Х означают -CR_a (в котором каждый из R_a независимо представляет собой водород);

R⁴ означает водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-алкил;

фрагмент А означает водород, (С₁-С₁₀)алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, (C₁-С₁₀)гетероалкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С₁-С₆)алкил, гетерозамещенный(С₃-С₇)циклоалкил, арил, арил(С₁-С₄)алкил, арил(С₁-С₄)гетероалкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₄)алкил, гетероарил(С₁-С₄)гетероалкил или R^aR^bNC(=X)-, в котором R^a и R^b независимо представляют собой арил, и Х означает S;

фрагмент В представляет собой замещенное или незамещенное пятичленное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота и от 0 до 3 дополнительных гетероатомов, причем заместители кольца В выбирают из группы, состоящей (С₁-С₆)алкила;

U представляет собой -NR⁵ -;

R⁵ означает водород.

26. Соединение по п.25, согласно которому V означает N, и Х означает СН; R⁴ означает водород; фрагмент А означает (С₁-С₁₀)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₁₀)гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил(С₁-С₆)алкил, гетерозамещенный (С₃-С₇)циклоалкил, арил, арил(С₁-С₄)алкил или гетероарил; фрагмент В является замещенным или незамещенным имидазолилом, замещенным или незамещенным тиазолилом или замещенным или незамещенным триазолилом; U означает NH.