Пиразоло [1, 5-а] пиридины и содержащие их лекарственные средства

Пиразоло [1, 5-а] пиридины и содержащие их лекарственные средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим антагонистической активностью по отношению к рецепторам фактора высвобождающего кортикотропин, их солям и их гидратам, к способу их получения и к применению их в качестве лекарственного средства.

Предпосылки создания изобретения

Фактор, высвобождающий кортикотропин (далее сокращенно обозначенный как "CRF") представляет собой нейропептид, состоящий из 41 аминокислоты, который первоначально был выделен из гипоталамуса овцы [Sciense, 213, 1394 (1981)], после чего его присутствие было также подтверждено у крыс [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)] и у людей [EMBO J. 5, 775 (1983)]. Количество CRF наиболее велико в гипофизе и гипоталамусе и, кроме того, он широко распространен в коре головного мозга, мозжечке и других областях головного мозга. Его присутствие было также обнаружено в периферической ткани, такой как плацента, надпочечник, легкое, печень, поджелудочная железа и пищеварительный тракт [J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176 (1987), J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768 (1988), Regul. Pept., 18, 173 (1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71 (1984)]. Уже описаны два подтипа рецептора CRF: CRF1 и CRF2, причем сообщается, что рецептор CRF1 широко распространен в коре головного мозга, мозжечке, обонятельной луковице, гипофизе, миндалевидном теле и других местах. Недавно были обнаружены 2 подтипа рецептора CRF2: CRF2α и CRF2β, из которых, как было установлено, рецепторы CRF2α широко распространены в гипоталамусе, септальном ядре и сосудистом сплетении, а рецепторы CRF2β в основном распространены в периферической ткани, такой как скелетная мышца, или в церебральных кровеносных сосудах центральной нервной системы [J. Neuroscience, 15(10)6340 (1995); Endocrinology, 137, 72 (1996); ВВА, 1352, 129 (1997)]. То, что указанные рецепторы имеют разные области распространения, говорит о том, что их роли также различны. CRF продуцируется и секретируется в гипоталамусе и способствует вызываемому стрессом высвобождению адренокортикотропного гормона (АСТН) [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245 (1983)]. В дополнение к его эндокринному действию CRF действует так же, как нейротрансмиттер или нейромодулятор в головном мозге, интегрируя электрофизиологические, автономные и поведенческие изменения в ответ на стресс [Brain Res. Rev., 15, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)].

Как указано в следующих публикациях, CRF причастен к многим современным болезням.

Сообщалось, что концентрации CRF в спинномозговой жидкости больных тяжелой депрессией повышены по сравнению со здоровыми контрольными особями [Am. J. Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; уровни CRF-mRNA в гипоталамусе депрессивных больных более высоки, чем у здоровых особей [Am. J. Psychiatry, 152, 1372 (1995)]; уменьшено количество рецепторов CRF в коре головного мозга жертв суицида [Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577 (1988)]; при введении CRF депрессивным больным уменьшается рост содержания ACTH в плазме [N. Engl. J. Med., 314, 1329 (1986)]; уровень CRF в спинномозговой жидкости некоторых больных страхом с навязчиво-компульсивным расстройством, посттравматическим стрессовым расстройством или синдромом Туретта более высок, чем у здоровых особей [Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794 (1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624 (1997); Biol. Psychiatry, 39, 776 (1996)]; при введении CRF больным паническим расстройством уменьшается рост содержания ACTH в плазме [Am. J. Psychiatry, 143, 896 (1986)]; у экспериментальных животных наблюдается тревожное поведение при центральном введении CRF [Brain Res., 574, 70 (1992); J. Neurosci., 10(1), 176 (1992)]. Кроме того, чаще наблюдается тревожное поведение у мышей с чрезмерно выраженным CRF, чем у нормальных мышей [J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)], а введение анксиолитиков снижает уровень CRF в locus coeruleus [J. Pharmaco. Exp. Ther., 258, 349 (1991)]. Далее, пептидный антагонист CRF α-спиральный CRF(9-41) оказывает анксиолитический эффект на животные модели [Brain Res., 509, 80 (1990); Regulatory Peptides, 18, 37 (1987); J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)]; пептидный антагонист CRF α-спиральный CRF(9-41) угнетает аномальное поведение, вызываемое алкоголем или наркотиками, такими как кокаин [Psychopharmacology, 103, 227 (1991)]; CRF угнетает сексуальное поведение у крыс [Nature, 305, 232 (1983)]; CRF сокращает сон у крыс и, следовательно, причастен к расстройству сна [Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 699 (1987)]; пептидный антагонист CRF α-спиральный CRF(9-41) уменьшает повреждение головного мозга или нарушения в электроэнцефалограмме вследствие ишемии головного мозга или активации рецепторов NMDA [Brain Res., 545, 339 (1991), Brain Res., 656, 405 (1994)]; CRF выявляет электроэнцефалограмму и вызывает конвульсии [Brain Res., 278, 332 (1983)]; у больных шизофренией повышается уровень спинномозгового CRF по сравнению со здоровыми особями [Am. J. Psychiatry, 144(7), 873 (1987)]; снижается содержание CRF в коре головного мозга у страдающих болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и прогрессирующим супрануклеарным параличом [Neurology, 37, 905 (1987)]; и снижается содержание CRF в ганглиях при болезни Хантингтона [Brain Res., 437, 355 (1987), Neurology, 37, 905 (1987)]. Кроме того, обнаружено, что введение CRF повышает способность к обучению и улучшает память у крыс [Nature, 378, 284 (1995); Neuroendocrinology, 57, 1071 (1993)] и что у страдающих боковым амиотрофическим склерозом снижается уровень CRF в спинномозговой жидкости. У мышей с чрезмерно выраженным CRF наблюдается избыточная секреция ACTH и адренокортикостероидов и у таких мышей проявляются нарушения, подобные синдрому Кушинга, включающие мышечную атрофию, алопецию и бесплодие [Endocrinology, 130(6), 3378 (1992)]; у больных нервно-психической анорексией повышается уровень спинномозгового CRF по сравнению со здоровыми особями, а при введении CRF больным нервно-психической анорексией снижается рост содержания ACTH в плазме [J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319 (1986)]; и CRF угнетает потребление пищи у экспериментальных животных [Neuropharmacology, 22(3A), 337 (1983)]. Кроме того, пептидный антагонист CRF α-спиральный CRF(9-41) восстанавливает пониженный в результате стресса аппетит у животных моделей [Brain Res. Bull., 17(3), 285 (1986)]; CRF угнетает рост массы тела у генетически тучных животных [Physiol. Behav., 45, 565 (1989)]; была предположена связь между низким уровнем CRF и синдромом ожирения [Endocrinology, 130, 1931 (1992)]; анорексичное действие и эффекты снижения массы тела ингибиторов обратного поглощения серотонина, возможно, связаны с высвобождением CRF [Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)]; и CRF, действуя центрально или периферически, угнетает сокращение желудка и уменьшает опорожнение желудка [Regulatory Peptides, 21, 173 (1988); Am. J. Physiol., 253, G241 (1987)]. Далее, пептидный антагонист CRF α-спиральный CRF(9-41) восстанавливает пониженную в результате операции на органах брюшной полости функцию желудка [Am. J. Physiol., 262, G616 (1992)]; и CRF способствует секреции бикарбонат-иона в желудке, тем самым, снижая секрецию желудочной кислоты и угнетая небольшие циркуляторные язвы, обусловленные подавленным стрессом [Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]. И еще, введение CRF увеличивает язвы у животных, испытывающих неподавленный стресс [Life Sci., 45, 907 (1989)], а также CRF задерживает прохождение содержимого через тонкую кишку и способствует прохождению содержимого через толстую кишку и вызывает дефекацию. Кроме того, пептидный антагонист CRF α-спиральный CRF(9-41) оказывает ингибирующее действие на индуцированную подавленным стрессом секрецию желудочной кислоты, ухудшает опорожнение желудка и прохождение содержимого через тонкую кишку и ускоряет прохождение содержимого через толстую кишку [Gastroenterology, 95, 1510 (1988)]; психологический стресс у здоровых особей увеличивает страх или ощущение давления газа и боли в животе при растяжении толстого кишечника и CRF снижает порог дискомфорта [Gastroenterol., 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 (1996)]; у страдающих синдромом раздраженной толстой кишки при введении CRF наблюдается чрезмерное ускорение перистальтики толстой кишки по сравнению со здоровыми особями [Gut, 42, 845 (1998)]; введение CRF повышает давление крови, частоту сердечных сокращений и температуру тела, а пептидный антагонист CRF α-спиральный CRF(9-41) угнетает вызванное стрессом повышение давления крови, частоты сердечных сокращений и температуры тела [J. Physiol., 460, 221 (1993)]; локально увеличивается продукция CRF в местах воспаления у экспериментальных животных и в синовиальной жидкости больных ревматическим артритом [Science, 254, 421 (1991); J. Clin. Invest., 90, 2555 (1992); J. Immunol., 151, 1587 (1993)]; CRF провоцирует дегрануляцию тучных клеток и способствует проницаемости кровеносных сосудов [Endocrinology, 139(1), 403 (1998); J. Pharmacol. Exp. Ther., 288(3), 1349 (1999)]; CRF обнаружен у больных аутоиммунным тиреоидитом [Am. J. Pathol., 145, 1159 (1994)]; введение CRF экспериментальным крысам с аутоиммунным энцефаломиелитом заметно подавляло развитие симптомов, таких как паралич [J. Immumol., 158, 5751 (1997)]; и урокортин (аналог CRF) увеличивал секрецию гормона роста в системе культуры аденомы гипофиза от больного акромегалией [Endocri. J, 44, 627 (1997)]. Далее, CRF стимулирует секрецию цитокинов, таких как интерлейкин-1 и интерлейкин-2, лейкоцитами [J. Neuroimmunol., 23, 256 (1989); Neurosci. Lett., 120, 151 (1990)]; и введение CRF и стресс угнетают пролиферацию Т-лимфоцитов и естественную активность киллерных клеток. Пептидный антагонист CRF α-спиральный CRF(9-41) улучшает пониженную функцию указанных иммунных клеток, вызываемую введением CRF или стрессом [Endocrinology, 128(3), 1329 (1991)], и введение CRF заметно увеличивает вентиляцию легких [Eur. J. Pharmacol., 182, 405 (1990)]. И, наконец, как результат введения CRF пожилым больным, которым проводят длительную искусственную вентиляцию легких, наблюдались затруднение дыхания и бессонница [Acta Endocrinol. Copenh., 127, 200 (1992)].

Описанное выше исследование говорит о том, что от антагонистов CRF можно ожидать проявления превосходных эффектов в лечении или профилактике депрессии и депрессивных симптомов, таких как тяжелая депрессия, эпизодическая депрессия, рецидивирующая депрессия, вызванное депрессией плохое обращение с детьми и послеродовая депрессия, мании, страха, расстройства генерализованной тревоги, панического расстройства, фобий, навязчиво-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, болезни Туретта, аутизма, аффективного расстройства, дистимии, биполярного расстройства, неустойчивой личности, шизофрении, болезни Альцгеймера, старческой деменции Альцгеймера, нейродегенеративного заболевания, такого как болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, многоинфарктной деменции, старческой деменции, нервно-психической анорексии, повышенного аппетита и других расстройств принятия пищи, ожирения, диабета, алкогольной зависимости, фармакофилии к лекарственным средствам, таким как кокаин, героин или бензодиазепины, симптомов отмены наркотиков или алкоголя, расстройства сна, бессонницы, мигрени, вызванной стрессом головной боли, головной боли, вызванной сокращением мышц, ишемического поражения нервных клеток, эксцитотоксического поражения нервных клеток, удара, прогрессирующего супрануклеарного паралича, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, мышечного спазма, синдрома хронической усталости, психосоциальной карликовости, эпилепсии, травмы головы, повреждения спинного мозга, писчего спазма, спастической кривошеи, синдрома передней лестничной мышцы, первичной глаукомы, синдрома Меньера, расстройства вегетативной регуляции, алопеции, неврозов, таких как кардионевроз, гастроневроз и невроз мочевого пузыря, пептической язвы, синдрома раздраженной толстой кишки, язвенного колита, болезни Крона, диареи, запора, послеоперационной непроходимости кишечника, вызванных стрессом желудочно-кишечных расстройств и нервной рвоты, гипертензии, сердечно-сосудистых нарушений, таких как нервно-психическая стенокардия, тахикардия, застойная сердечная недостаточность, гипервентиляционного синдрома, бронхиальной астмы, апневза, синдрома внезапной смерти младенца, воспалительных расстройств (например, ревматического артрита, остеоартрита, люмбаго и т.д.), боли, аллергических заболеваний (например, атопического дерматита, экземы, крапивницы, псориаза и т.д.), импотенции, менопаузального расстройства, нарушения оплодотворения, бесплодия, рака, иммунной дисфункции, связанной с ВИЧ-инфекцией, иммунной дисфункции, вызванной стрессом, геморрагического стресса, синдрома Кушинга, нарушения функции щитовидной железы, энцефаломиелита, акромегалии, недержания, остеопороза и подобного. В качестве примеров антагонистов CRF были указаны пептидные антагонисты рецептора CRF, в которых модифицирована или удалена часть аминокислотной последовательности CRF человека или другого млекопитающего и которые проявляли эффекты ингибирования высвобождения АСТН или анксиолитические эффекты [Science, 224, 889 (1984), J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994), Brain Research Reviews, 15, 71 (1990)]. Однако полезность пептидных производных как лекарственных средств низка с точки зрения фармакокинетики, включающей их химическую стойкость в организме, всасывание при пероральном применении, биодоступность и продвижение в головной мозг.

С другой стороны, уже были также сообщения о непептидных антагонистах CRF.

[1] Соединения, представленные формулой:

[где R¹ представляет NR⁴R⁵ и т.д.; R² представляет С_1-6 алкил и т.д.; R³ представляет С_1-6 алкил и т.д.; R⁴ представляет С_1-6 алкил и т.д.; R⁵ представляет С_1-8 алкил и т.д.; и Ar представляет фенил и т.д.], их стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли тех и других (WO97/29109);

[2] Соединения, представленные формулой:

[где пунктирные линии представляют одинарные или двойные связи; А представляет CR⁷ и т.д.; В представляет NR¹R² и т.д.; J и K являются одинаковыми или разными и представляют азот и т.д.; D и E являются одинаковыми или разными и представляют азот и т.д.; G представляет азот и т.д.; R¹ представляет С₁-С₆ алкил и т.д.; R² представляет С₁-С₁₂ алкил и т.д.; и R⁷ представляет водород и т.д.] или их фармакологически приемлемые соли (WO98/08847);

[3] Производные анилинопиримидина, описанные в WO95/10506, производные пиразолопиридина, описанные в WO95/34563, производные пиразола, описанные в WO94/13661, производные пиразола и производные пиразолопиримидина, описанные в WO94/13643, производные аминопиразола, описанные в WO94/18644, производные пиразолопиримидина, описанные в WO94/13677, производные пирролопиримидина, описанные в WO94/13676, производные тиазола, описанные в ЕР-659747 и ЕР-611766, производные анилинопиримидина, описанные в J. Med. Chem., 39, 4358 (1996), производные анилинотриазина, описанные там же, 39, 4354 (1996), и производные тиенопиримидина, описанные в WO97/29110; и

[4] В качестве производных пиразоло[1,5-a]пиридина соединения, описанные, например, в ЕР433854, ЕР433853 или US5445943.

Раскрытие сущности изобретения

Как указано выше, является весьма желательным иметь еще не открытые антагонисты CRF рецепторов, полезные в качестве лекарственных средств, причем клинически эффективных средств, проявляющих высокую степень антагонизма к CRF рецепторам и удовлетворяющих требованиям фармакологической активности, дозирования и безопасности. Поэтому целью настоящего изобретения является проведение исследования и создание таких превосходных антагонистов CRF рецепторов.

В результате тщательного исследования и поиска в свете описанных выше обстоятельств создатели данного изобретения открыли новые производные пиразоло[1,5-a]пиридина, проявляющие превосходный антагонизм к CRF рецепторам.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

<1> соединение, представленное общей формулой:

[где R¹ представляет водород, галоген, нитро, циано или группу формулы -G¹-R^1а (где G¹ представляет одинарную связь, метилен, кислород, серу, сульфинил, сульфонил, -C(О)-, -C(О)О-, -OC(О)-, -NR^1b-, -C(О)-NR^1b-, -S(О)₂-NR^lb-, -NR^lb-C(О)- или -NR^lb-S(О)₂- и R^la и R^lb каждый независимо представляет водород, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, C_3-8 циклоалкил или C_5-8 циклоалкенил);

R², R³ и R⁴ каждый независимо представляет водород, галоген, циано, нитро, гидроксил, С_6-14 арил, 5-14-членную гетероарильную группу или группу формулы -G²-R^2a (где G² представляет одинарную связь, С_1-6 алкилен, кислород, серу, сульфинил, сульфонил, -C(О)-, -C(О)О-, -OC(О)-, -NR^2b-, -C(О)-NR^2b-, -S(О)₂-NR^2b-, -NR^2b-C(О)- или -NR^2b-S(О)₂-;

R^2a и R^2b каждый независимо представляет водород, С_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, С_2-10 алкенил, С_2-10 алкинил, C_3-8 циклоалкил или C_5-8 циклоалкенил);

R² и R³ или R³ и R⁴ могут быть связаны друг с другом с образованием 5-7-членного кольца, необязательно содержащего 1-4 гетероатома в кольце и необязательно содержащего карбонил в кольце;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет группу формулы -Х⁵-Х⁶-Х⁷- (где Х⁵ представляет одинарную связь или -СО-, Х⁶ представляет одинарную связь, -NR^3а-, кислород, серу, сульфинил, сульфонил, C_1-10 алкилен, C_2-10 алкенилен или C_2-10 алкинилен и Х⁷ и R^3а каждый независимо представляет водород, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, C_3-8 циклоалкил, C_5-8 циклоалкенил, С_6-14 арил, 5-14-членную гетероарильную группу, 4-14-членную гетероциклическую группу, 9-11-членную бензольную конденсированную кольцевую группу, 8-11-членную гетероарильную конденсированную кольцевую группу или бициклическую 7-12-членную углеводородную кольцевую группу);

R⁵ и R⁶ могут быть связаны друг с другом с образованием 5-10-членного кольца, необязательно содержащего 1-4 гетероатома в кольце и необязательно содержащего карбонил в кольце;

R⁶ и R² могут быть связаны друг с другом с образованием 6-7-членного кольца, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома в кольце и необязательно содержащего карбонил в кольце, и

Ar представляет С_6-14 арил, 5-14-членную гетероарильную группу, 9-11-членную бензольную конденсированную кольцевую группу или 8-11-членную гетероарильную конденсированную кольцевую группу; при условии, что R^1а, R^1b, R^3а, Х⁶, Х⁷ и Ar могут независимо иметь каждый 1-4 группы, выбранные из следующей ниже группы А заместителей:

<Группа А заместителей>:

группа, состоящая из метилендиокси, этилендиокси и группы формулы V¹-V²-V³ (где V¹ представляет одинарную связь, С_1-6 алкилен, С_2-6 алкенилен, С_2-6 алкинилен, кислород, серу, карбонил, ―СО-О-, -О-СО- или -NR^3b-, V² представляет одинарную связь или С_1-6 алкилен и V³ и R^3b каждый независимо представляет C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-8 циклоалкил, C_5-8 циклоалкенил, С_6-14 арил, 5-14-членную гетероарильную группу, 4-14-членную гетероциклическую группу, водород, галоген, гидроксил, циано, С_1-6 алкокси или группу формулы -N(R^3с)R^3d (где R^3c и R^3d каждый независимо представляет водород или С_1-6 алкил))],

его соль или их гидрат;

<2> соединение по п.<1>, соль указанного соединения или их гидрат, где R¹ представляет группу формулы -G¹⁰-R¹⁰ (где G¹⁰ представляет одинарную связь, метилен, кислород, серу, сульфинил или сульфонил и R¹⁰ представляет С_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или C_3-8 циклоалкил);

<3> соединение по п.<2>, соль указанного соединения или их гидрат, где R¹⁰ представляет метил, этил, н-пропил, изопропил, трифторметил, дифторметил, монофторметил, циклопропил или циклобутил;

<4> соединение по п.<1>, соль указанного соединения или их гидрат, где R¹ представляет метокси;

<5> соединение по п.<1>, соль указанного соединения или их гидрат, где R¹ представляет этил;

<6> соединение по п.<1>, соль указанного соединения или их гидрат, где R¹ представляет метилтио;

<7> соединение по любому из пп.<1>-<6>, соль указанного соединения или их гидрат, где R², R³ и R⁴ каждый независимо представляет водород, галоген, циано, нитро, гидроксил или группу формулы -G²⁰-R²⁰ (где G²⁰ представляет одинарную связь, кислород, серу, сульфинил или сульфонил и R²⁰ представляет С_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, С_2-10 алкенил, С_2-10 алкинил или C_3-8 циклоалкил);

<8> соединение по любому из пп.<1>-<6>, соль указанного соединения или их гидрат, где R², R³ и R⁴ представляют водород;

<9> соединение по любому из пп.<1>-<8>, соль указанного соединения или их гидрат, где Ar представляет фенил, 1,3-бензодиоксолил, нафтил, пиридил, пиразил, пиримидил, пиридазил, тиенил, фуранил, имидазолил, тиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолинил, бензофуранил, бензотиенил, оксазолил или изоксазолил, причем Ar может иметь 1-4 группы, выбранные из следующей ниже группы В заместителей:

<Группа В заместителей>:

группа, состоящая из галогена, циано, гидроксила, нитро, метилендиокси, этилендиокси, группы формулы V⁴-V⁵ (где V⁴ представляет одинарную связь, кислород, серу, сульфинил или сульфонил и V⁵ представляет С_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, или C_3-8 циклоалкил) и группы формулы -N(R^5а)R^5b (где R^5а и R^5b каждый независимо представляет водород или С_1-6 алкил);

<10> соединение по любому из пп.<1>-<9>, соль указанного соединения или их гидрат, где Ar представляет фенил или пиридил, причем Ar может иметь 1-3 группы, выбранные из группы В заместителей в п.<9>;

<11> соединение по любому из п.<9> или <10>, соль указанного соединения или их гидрат, где группа В заместителей представляет собой группу, состоящую из галогена, циано, С_1-6 алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, C_3-8 циклоалкила, диметиламино и С_1-6 алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена;

<12> соединение по любому из пп.<1>-<8>, соль указанного соединения или их гидрат, где Ar представляет группу формулы:

(где R⁴⁰ и R⁴¹ каждый независимо представляет метокси, этокси, этил, метил, диметиламино или галоген, R⁴² представляет водород, метокси, метил, диметиламино или галоген и Z¹ и Z² каждый независимо представляет метин или азот);

<13> соединение по п.<12>, соль указанного соединения или их гидрат, где Z¹ и Z² представляют метин;

<14> соединение по любому из пп.<1>-<13>, соль указанного соединения или их гидрат, где Х⁵ представляет одинарную связь и Х⁶ представляет одинарную связь, С_1-6 алкилен, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей, С_2-6 алкенилен, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей, или С_2-6 алкинилен, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей;

<15> соединение по любому из пп.<1>-<13>, соль указанного соединения или их гидрат, где Х⁵ представляет одинарную связь и Х⁶ представляет одинарную связь или С_1-6 алкилен, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из следующей ниже группы С заместителей:

<Группа С заместителей>:

группа, состоящая из галогена, гидроксила, С_1-6 алкокси, нитрила, С_3-8 циклоалкила и С_1-6 алкила;

<16> соединение по любому из пп.<1>-<13>, соль указанного соединения или их гидрат, где Х⁵ представляет одинарную связь и Х⁶ представляет одинарную связь, 1,2-этилен или метилен;

<17> соединение по любому из пп.<1>-<16>, соль указанного соединения или их гидрат, где Х⁷ представляет С_1-10 алкил, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей, С_2-10 алкенил, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей, или С_2-10 алкинил, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей, С_3-8 циклоалкил, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей, С_5-8 циклоалкенил, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей, С_6-14 арил, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей, 5-14-членную гетероарильную группу, необязательно имеющую 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей, 4-14-членную гетероциклическую группу, необязательно имеющую 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей, или бициклическую 7-12-членную углеводородную кольцевую группу, необязательно имеющую 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей;

<18> соединение по любому из пп.<1>-<16>, соль указанного соединения или их гидрат, где Х⁷ представляет С_1-10 алкил, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей, С_3-8 циклоалкил, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей, 5-6-членную гетероарильную группу, необязательно имеющую 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей, или 4-7-членную гетероциклическую группу, необязательно имеющую 1-3 группы, выбранные из группы А заместителей;

<19> соединение по любому из пп.<1>-<16>, соль указанного соединения или их гидрат, где Х⁷ представляет С_1-10 алкил, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из описанной ниже группы D заместителей, С_3-8 циклоалкил, необязательно имеющий 1-3 группы, выбранные из описанной ниже группы D заместителей, 5-6-членную гетероарильную группу, необязательно имеющую 1-3 группы, выбранные из описанной ниже группы D заместителей, или 4-7-членную гетероциклическую группу, необязательно имеющую 1-3 группы, выбранные из описанной ниже группы D заместителей:

<Группа D заместителей>:

группа, состоящая из галогена, гидроксила, С_1-6 алкокси, нитрила, С_3-8 циклоалкила, диметиламино и С_1-6 алкила;

<20> соединение по любому из пп.<1>-<16>, соль указанного соединения или их гидрат, где Х⁷ представляет водород, С_1-10 алкил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, С_3-8 циклоалкил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, тетрагидрофуранил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, тетрагидротиофенил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, дигидропиранил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, тетрагидропиранил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, диоксоланил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, пирролидин-2-онил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, дигидрофуран-2-онил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, фуранил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, тиенил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, пирролидинил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, пиперидил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, оксазолил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, изоксазолил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, тиазолил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, пирролил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, пиразолил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, морфолинил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, диоксанил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей, или пиридил, необязательно имеющий 1 или 2 группы, выбранные из описанной ниже группы Е заместителей:

<Группа Е заместителей>:

группа, состоящая из гидроксила, метила, этила, метокси, диметиламино, циано, хлора и фтора;

<21> соединение по п.<20>, соль указанного соединения или их гидрат, где группа Е заместителей представляет собой группу, состоящую из метила, метокси, диметиламино, хлора и фтора;

<22> соединение по любому из пп.<1>-<16>, соль указанного соединения или их гидрат, где Х⁷ представляет водород, С_1-10 алкил, С_3-8 циклоалкил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, диоксоланил, пирролидин-2-онил, дигидрофуран-2-онил, фуранил, тиенил, пирролидинил, пиперидил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пирролил, пиразолил, морфолинил, диоксанил или пиридил;

<23> соединение по любому из пп.<1>-<16>, соль указанного соединения или их гидрат, где Х⁷ представляет водород, С_1-10 алкил, С_3-8 циклоалкил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил, диоксоланил, фуранил, тиенил, оксазолил, диоксанил, пиридил, пиперидил или тиазолил;

<24> соединение, представленное общей формулой:

[где R^7а представляет водород, нитро, -NO или NHR^7d (где R^7d представляет водород, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил);

R^7с представляет метилен, кислород или серу; и

R^7b представляет водород, галоген, группу формулы:

(где R^8а и R^8b каждый независимо представляет водород или С_1-6 алкил или R^8а и R^8b могут быть связаны друг с другом с образованием 1,2-этилена, 1,3-пропилена или 2,3-диметилбутан-2,3-диола), группу формулы:

(где R^8c, R^8d и R^8e каждый независимо представляет С_1-6 алкил) или группу формулы:

(где R⁴⁰ и R⁴¹ каждый независимо представляет метокси, этокси, этил, диметиламино, метил или галоген, R⁴² представляет водород, метокси, метил или галоген и Z¹ и Z² каждый независимо представляет метин или азот), при условии, что в данные выше определения не включены соединения, удовлетворяющие следующим условиям (1), (2) или (3):

(1) R^7с представляет кислород, R^7b представляет водород и R^7а представляет водород, нитро, -NO или -NH₂, (2) R^7с представляет серу, R^7b представляет водород и R^7а представляет нитро или -NH₂ или (3) R^7с представляет метилен, R^7b представляет водород и R^7а представляет -NO],

его соль или их гидрат;

<25> соединение по п.<24>, соль указанного соединения или их гидрат, где R^7a и R^7b представляют водород;

<26> соединение по п.<24>, соль указанного соединения или их гидрат, где R^7b не является водородом;

<27> соединение, представленное общей формулой:

[где R⁵ и R⁶ определены так же, как R⁵ и R⁶ в п.<1> соответственно;

R^7с представляет метилен, кислород или серу; и

R^7е представляет галоген, группу формулы:

(где R^8а и R^8b каждый независимо представляет водород или С_1-6 алкил или R^8а и R^8b могут быть связаны друг с другом с образованием 1,2-этилена, 1,3-пропилена или 2,3-диметилбутан-2,3-диола) или группу формулы:

(где R^8c, R^8d и R^8e каждый независимо представляет С_1-6 алкил)],

его соль или их гидрат;

<28> антагонист рецептора фактора, высвобождающего кортикотропин (CRF), содержащий соединение по п.<1>;

<29> антагонист рецептора фактора, высвобождающего кортикотропин (CRF)-1 или рецептора фактора, высвобождающего кортикотропин (CRF)-2, содержащий соединение по п.<1>;

<30> средство для лечения или профилактики заболевания, связанного с фактором, высвобождающим кортикотропин (CRF), содержащее соединение по п.<1>;

<31> средство для лечения или профилактики депрессии, депрессивного симптома, мании, страха, расстройства генерализованной тревоги, панического расстройства, фобий, навязчиво-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, болезни Туретта, аутизма, аффективного расстройства, дистимии, биполярного расстройства, неустойчивой личности или шизофрении, содержащее соединение по п.<1>;

<32> средство для лечения или профилактики депрессивного симптома, представляющего собой тяжелую депрессию, эпизодическую депрессию, рецидивирующую депрессию, вызванное депрессией плохое обращение с детьми или послеродовую депрессию, содержащее соединение по п.<1>;

<33> средство для лечения или профилактики пептической язвы, синдрома раздраженной толстой кишки, язвенного колита, болезни Крона, диареи, запора, послеоперационной непроходимости кишечника, вызванных стрессом желудочно-кишечных расстройств или нервной рвоты, содержащее соединение по п.<1>;

<34> средство для лечения или профилактики болезни Альцгеймера, старческой деменции Альцгеймера, нейродегенеративного заболевания, многоинфарктной деменции, старческой деменции, нервно-психической анорексии, расстройства принятия пищи, ожирения, диабета, алкогольной зависимости, фармакофилии, симптомов отмены наркотиков, симптомов отмены алкоголя, расстройства сна, бессонницы, мигрени, вызванной стрессом головной боли, головной боли, вызванной сокращением мышц, ишемического поражения нервных клеток, эксцитотоксического поражения нервных клеток, удара, прогрессирующего супрануклеарного паралича, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, мышечного спазма, синдрома хронической усталости, психосоциальной карликовости, эпилепсии, травмы головы, повреждения спинного мозга, писчего спазма, спастической кривошеи, синдрома передней лестничной мышцы, первичной глаукомы, синдрома Меньера, расстройства вегетативной регуляции, алопеции, невроза, гипертензии, сердечно-сосудистого нарушения, тахикардии, застойной сердечной недостаточности, гипервентиляционного синдрома, бронхиальной астмы, апневза, синдрома внезапной смерти младенца, воспалительного расстройства, боли, аллергической болезни, импотенции, менопаузального расстройства, нарушения оплодотворения, бесплодия, рака, иммунной дисфункции, вызванной ВИЧ-инфекцией, иммунной дисфункции, вызванной стрессом, геморрагического стресса, синдрома Кушинга, нарушения функции щитовидной железы, энцефаломиелита, акромегалии, недержания или остеопороза, содержащее соединение по п.<1>;

<35> применение соединения по п.<1> или его соли для изготовления антагониста рецептора фактора, высвобождающего кортикотропин (CRF);

<36> применение соединения по п.<1> или его соли для изготовления антагониста рецептора фактора, высвобождающего кортикотропин (CRF)-1 или антагониста рецептора фактора, высвобождающего кортикотропин (CRF)-2;

<37> применение соединения по п.<1> или его соли для изготовления средства для лечения или профилактики депрессии, депрессивного симптома, мании, страха, расстройства генерализованной тревоги, панического расстройства, фобии, навязчиво-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, болезни Туретта, аутизма, аффективного расстройства, дистимии, биполярного расстройства, неустойчивой личности, шизофрении, пептической язвы, синдрома раздраженной толстой кишки, язвенного колита, болезни Крона, диареи, запора, послеоперационной непроходимости кишечника, вызванных стрессом желудочно-кишечных расстройств или нервной рвоты;

<38> способ лечения или профилактики заболевания, связанного с рецептором фактора, высвобождающего кортикотропин (CRF), включающий однократное или многократное введение терапевтически эффективной дозы соединения по п.<1> или его соли пациенту, страдающему заболеванием, связанным с рецептором фактора, высвобождающего кортикотропин (CRF).

Наилучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение объясняется далее более подробно.

Некоторые из структурных формул соединений, приведе