Антагонисты рецептора cgrp

Антагонисты рецептора cgrp

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide; пептид, связанный с геном кальцитонина) представляет собой существующий в природе 37-аминокислотный пептид, который генерируется тканеспецифичной чередующейся обработкой РНК кальцитонинового мессенджера и широко распространен в центральном и периферическом отделах нервной системы. CGRP локализован преимущественно в сенсорных афферентных и центральных нейронах и опосредует некоторые биологические действия, включая вазодилатацию. CGRP экспрессирует в альфа- и бета-формах, которые отличаются одной или тремя аминокислотами, у крыс и человека соответственно. CGRP-альфа и CGRP-бета проявляют сходные биологические свойства. При высвобождении из клетки CGRP инициирует ее биологические реакции путем связывания с рецепторами определенных клеточных поверхностей, что преимущественно сопряжено с активацией аденилилциклазы. Рецепторы CGRP идентифицированы и фармакологически оценены в некоторых тканях и клетках, включая ткани и клетки головного мозга, ткани и клетки сердечно-сосудистого и эндотелиального происхождения и ткани и клетки гладких мышц.

Опосредуемая CGRP вазодилатация средней артерии мозговой оболочки крысы, как показано, сенсибилизирует нейроны тригеминальных ядерных caudalis (Williamson et al., The CGRP Family: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), Amylin and Adrenomedullin, Landes Bioscience, 2000, 245-247). Аналогично растяжение дуральных кровеносных сосудов при головной боли в случае мигрени может активировать тригеминальные нейроны. Некоторые связанные симптомы, в том числе экстракраниальная боль и лицевая allodynia, могут быть результатом сенсибилизированных тригеминальных нейронов (Burstein et al., Ann. Neurol. 2000, 47, 614-624). Антагонисты CGRP могут дать положительный результат при смягчении, предупреждении или реверсировании эффектов нейронной сенсибилизации.

Способность соединений настоящего изобретения действовать как антагонисты CGRP делает их полезными фармакологическими агентами в случае заболеваний, которые поражают CGRP у человека и животных, но особенно у человека. Такие заболевания включают мигрень и гистаминовую головную боль (Doods, Curr Opin Inves Drugs, 2001, 2(9), 1261-1268; Edvinsson et al., Cephalalgia, 1994, 14, 320-327); головную боль при хроническом давлении (Ashina et al., Neurology, 2000, 14, 1335-1340); боль (Yu et al., Eur. J. Pharm., 1998, 347, 275-282); хроническую боль (Hulsebosch et al., Pain, 2000, 86, 136-175); нейрогенное воспаление и воспалительную боль (Holzer, Neurosci., 1988, 24, 739-768; Delay-Goyet et al., Acta Physiol. Scanda., 1992, 146, 537-538; Salmon et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358); глазную боль (May et al., Cephalalgia, 2002, 22, 195-196), зубную боль (Awawdeh et al., Int. Endocrin. J., 2002, 35, 30-36), инсулиннезависимый сахарный диабет (Molina et al., Diabetes, 1990, 39, 260-265); сосудистые заболевания, воспаление (Zhang et al., Pain, 2001, 89, 265), артрит, астму (Foster et al., Ann. NY Acad. Sci., 1992, 657, 397-404; Schini et al., Am. J. Physiol., 1994, 267, H2483-H24290; Zheng et al., J. Virol., 1993, 67, 5786-5791); шок, сепсис (Beer et al., Crit. Care Med., 2002, 30(8), 1794-1798); синдром зависимости от опиума (Salmon et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358), толерантность к морфину (Menard et al., J. Neurosci., 1996, 16(7), 2342-2351); приливы крови у мужчин и женщин (Chen et al., Lancet, 1993, 342, 49; Spetz et al., J. Urology, 2001, 166, 1720-1723); аллергический дерматит (Wallengren, Contact Dermatitis, 2000, 43(3), 137-143); энцефалит, травму головного мозга, ишемию, шок, эпилепсию и нейродегенеративные заболевания (Rohrenbeck et al., Neurobiol. of Disease 1999, 6, 15-34); заболевания кожи (Geppetti and Holzer, Eds., Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Raton, FL), нейрогенное кожное покраснение, розоватость кожи и эритему. Особую важность имеет острое или профилактическое лечение головной боли, включая мигрень и гистаминовую головную боль.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть полезны в качестве лигандов для рецепторов CGRP, в особенности в качестве антагонистов для рецепторов CGRP, к способам их получения, их применению при лечении, к содержащим их фармацевтическим композициям и к способам лечения с их применением.

Суть изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

(где переменные R¹, R² и R³ имеют определенные в описании значения), которые могут быть использованы в качестве антагонистов рецепторов CGRP и могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, при которых поражаются CGRP, таких как головная боль, мигрень и гистаминовая головная боль. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений и композиций для лечения или профилактики таких заболеваний, при которых поражаются CGRP.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к антагонистам CGRP, которые включают соединения формулы I:

где:

R¹ выбран из:

Н, С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила и гетероцикла, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из:

С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, фенила, гетероарила, гетероцикла, (F)_pС₁-С₃-алкила, галогена, OR⁴, O(CH₂)_sOR⁴, CO₂R⁴, CN, NR¹⁰R¹¹, O(CO)R⁴,

где указанный фенил, указанный гетероарил и указанный гетероцикл каждый независимо друг от друга является незамещенным или замещен 1-5 заместителями, где заместители независимо друг от друга выбраны из R⁴,

где указанный гетероарил выбран из: имидазола, изоксазола, оксазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина и тиазола;

где указанный гетероцикл выбран из: азетидина, диоксана, диоксолана, морфолина, оксетана, пиперазина, пиперидина, пирролидина, тетрагидрофурана и тетрагидропирана;

арил или гетероарил выбраны из: фенила, имидазола, изоксазола, оксазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина и тиазола,

где указанный арил и указанный гетероарил каждый независимо друг от друга является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из: С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, (F)_pС₁-С₃-алкила, галогена, OR⁴, CO₂R⁴, (CO)NR¹⁰R¹¹, SO₂NR¹⁰R¹¹, N(R¹⁰)SO₂R¹¹, S(O)_mR⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ и O(CO)R⁴;

R² выбран из:

Н, С₀-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила и гетероцикла, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из:

С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, фенила, гетероарила, гетероцикла, (F)_pС₁-С₃-алкила, галогена, OR⁴, O(CH₂)_sOR⁴, CO₂R⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ и O(CO)R⁴;

где указанный фенил, указанный гетероарил и указанный гетероцикл каждый независимо друг от друга является незамещенным или замещен 1-5 заместителями, независимо друг от друга выбранными из R⁴,

где указанный гетероарил выбран из: бензимидазола, бензотиофена, фурана, имидазола, индола, изоксазола, оксазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, тиазола, тиофена и триазола;

где указанный гетероцикл выбран из: азетидина, имидазолидина, имидазолина, изоксазолина, изоксазолидина, морфолина, оксазолина, оксазолидина, оксетана, пиразолидина, пиразолина, пирролина, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, тиазолина и тиазолидина;

арил или гетероарил выбраны из: фенила, бензимидазола, бензотиофена, фурана, имидазола, индола, изоксазола, оксазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, тиазола, тиофена и триазола;

где указанный арил и указанный гетероарил каждый независимо друг от друга является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из: С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, (F)_pС₁-С₃-алкила, галогена, OR⁴, CO₂R⁴, (CO)NR¹⁰R¹¹, SO₂NR¹⁰R¹¹, N(R¹⁰)SO₂R¹¹, S(O)_mR⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ и O(CO)R⁴;

R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга выбраны из: Н, С₁-С₆-алкила, (F)_pС₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, арила, гетероарила и бензила, незамещенного или замещенного галогеном, гидрокси или С₁-С₆-алкокси, где R¹⁰ и R¹¹ могут быть объединены вместе с образованием цикла, выбранного из: азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила, который является незамещенным или замещен 1-5 заместителями, где заместители независимо друг от друга выбраны из R⁴;

R⁴ независимо друг от друга выбраны из: Н, С₁-С₆-алкила, (F)_pС₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, арила, гетероарила и фенила, незамещенного или замещенного гидрокси или С₁-С₆-алкокси;

R³ независимо друг от друга выбраны из Н, замещенного или незамещенного С₁-С₃-алкила, CN и CO₂R⁴;

р принимает значения от 0 до 2q+1, для заместителей с q атомами углерода;

m принимает значения 0, 1 или 2;

s принимает значения 1, 2 или 3;

и их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные диастереомеры.

В одном из вариантов настоящее изобретение относится к соединениям формулы:

где:

R¹ выбран из:

С₁-С₆-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из: С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, фенила, гетероарила, гетероцикла, (F)_pС₁-С₃-алкила, галогена, OR⁴, O(CH₂)_sOR⁴, CO₂R⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ и O(CO)R⁴,

R² выбран из:

арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из: С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, (F)_pС₁-С₃-алкила, галогена, OR⁴, CO₂R⁴, (CO)NR¹⁰R¹¹, SO₂NR¹⁰R¹¹, N(R¹⁰)SO₂R¹¹, S(O)_mR⁴, CN, NR¹⁰R¹¹ и O(CO)R⁴;

R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга выбраны из: Н, С₁-С₆-алкила, (F)_pС₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, арила, гетероарила и бензила, незамещенного или замещенного галогеном, гидрокси или С₁-С₆-алкокси, где R¹⁰ и R¹¹ могут быть объединены вместе с образованием цикла, выбранного из: азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила, который является незамещенным или замещен 1-5 заместителями, где заместители независимо друг от друга выбраны из R⁴;

R⁴ независимо друг от друга выбраны из: Н, С₁-С₆-алкила, (F)_pС₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, арила, гетероарила и фенила, незамещенного или замещенного гидрокси или С₁-С₆-алкокси;

р принимает значения от 0 до 2q+1, для заместителей с q атомами углерода;

m принимает значения 0, 1 или 2;

s принимает значения 1, 2 или 3;

и их фармацевтически приемлемые соли или индивидуальные диастереомеры.

Следует понимать, что, когда одна или несколько из приведенных выше структур или подструктур многократно повторяет заместители, имеющие одно и то же обозначение, то каждая их таких переменных может иметь одинаковое значение или отличаться от аналогичной указанной переменной. Например, заместитель R² перечислен четыре раза в формуле I, и каждый из заместителей R² в формуле I может независимо друг от друга представлять собой любую подструктуру, определенную под обозначением R². Изобретение не ограничено структурами и подструктурами, в которых каждый из заместителей R² должен быть одинаковым для данной структуры. То же самое справедливо относительно любой переменной, появляющейся множество раз в структуре или подструктуре.

Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут существовать в виде рацемических смесей, единичных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Могут присутствовать дополнительные асимметричные центры в зависимости от природы различных заместителей в молекуле. Каждый такой асимметричный центр будет независимо друг от друга образовывать два оптических изомера, и подразумевается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений входят в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение, как подразумевается, охватывает все такие изомерные формы указанных соединений.

Некоторые соединения, описанные в данном изобретении, содержат олефиновые двойные связи и, если не оговорено особо, подразумевается, что они включают как Е, так и Z геометрические изомеры.

Независимые синтезы таких диастереомеров или их хроматографическое разделение могут быть осуществлены так, как известно в данной области техники, путем соответствующей модификации методологии, описанной в работе. Абсолютная стереохимия соединений может быть определена с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые были дериватизированы, если это необходимо, с помощью реагента, содержащего асимметричный центр известной абсолютной конфигурации.

Если желательно, то рацемические смеси соединений могут быть разделены так, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение может быть проведено с использованием способов, хорошо известных в данной области, таких как реакция сочетания рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси, после чего следует разделение индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как дробная кристаллизация или хроматография. Реакция сочетания часто представляет собой образование солей с использованием энантиомерно чистой кислоты или энантиомерно чистого основания. Диастереомерные производные затем могут быть превращены в чистые энантиомеры путем расщепления введенного хирального остатка. Рацемическая смесь соединений также может быть разделена непосредственно хроматографическими способами с использованием хиральных стационарных фаз, и такие способы хорошо известны в данной области.

С другой стороны, любой энантиомер соединения может быть получен путем стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов известной конфигурации способами, которые хорошо известны в данной области.

Как очевидно специалистам в данной области, не все заместители R¹⁰ и R¹¹ способны образовывать циклическую структуру. Более того, даже те заместители, которые способны к образованию цикла, могут образовывать или могут не образовывать циклическую структуру.

Также очевидно для специалиста в данной области, что термин «галоген» или «атом галогена», который используется в данном описании, включает хлор, фтор, бром и йод.

Используемый в данном описании термин «алкил», как подразумевается, означает линейную, разветвленную или циклическую структуры, не содержащие двойную или тройную связь. Следовательно, С_1-6-алкил определяет группу, которая содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении, то есть С_1-6-алкил конкретно включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил. «Циклоалкил» представляет собой алкил, который частично или полностью образует кольцо из трех или более атомов. С₀ или С₀-алкил предназначен для определения наличия прямой ковалентной связи.

Термин «алкенил» означает линейную или разветвленную структуры и их комбинации из указанного числа атомов углерода, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, где водород может быть замещен дополнительной углерод-углеродной двойной связью. С_2-6-алкенил, например, включает этенил, пропенил, 1-метилэтенил, бутенил и т.п.

Термин «алкинил» означает линейную или разветвленную структуры и их комбинации из указанного числа атомов углерода, содержащие, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Таким образом, С_2-6-алкинил означает группу, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении, то есть С_2-6-алкинил конкретно включает 2-гексинил и 2-пентинил.

Используемый в данном описании термин «арил», как подразумевается, означает любое стабильное моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо, содержащее до 7 элементов в каждом кольце, где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. Примеры таких арильных элементов включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или бифенил.

Термин «гетероцикл» или «гетероциклический», который используется в описании, за исключением указанных случаев, представляет собой стабильную 5-7-членную моноциклическую или стабильную 8-11-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая является или насыщенной или ненасыщенной и которая состоит из атомов углерода и одного-четырех гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S, и где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а азотный гетероатом может быть необязательно кватернизован, и включают любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому гетероатому или атому углерода, который приводит к созданию стабильной структуры. Примеры таких гетероциклических групп включают, но без ограничения, азетидин, хроман, дигидрофуран, дигидропиран, диоксан, диоксолан, гексагидроазепин, имидазолидин, имидазолидинон, имидазолин, имидазолинон, индолин, изохроман, изоиндолин, изотиазолин, изотиазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, морфолин, морфолинон, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, оксетан, 2-оксогексагидроазепин, 2-оксопиперазин, 2-оксопиперидин, 2-оксопирролидин, пиперазин, пиперидин, пиран, пиразолидин, пиразолин, пирролидин, пирролин, хинуклидин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тиаморфолин, тиазолин, тиазолидин, тиоморфолин и их N-оксиды.

Термин «гетероарил», используемый в описании, за исключением отмеченных случаев, определяет стабильную 5-7-членную моноциклическую или стабильную 9-10-членную конденсированную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит ароматическое кольцо, любое кольцо которой может быть насыщенным, такую как пиперидинил, частично насыщенным или ненасыщенным, такую как пиридинил, и которое состоит из атомов углерода и одного-четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а азотный гетероатом может быть необязательно кватернизован, и включают любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому гетероатому или атому углерода, который приводит к созданию стабильной структуры. Примеры таких гетероарильных групп включают, но без ограничения, бензимидазол, бензизотиазол, бензизоксазол, бензофуран, бензотиазол, бензотиофен, бензотриазол, бензоксазол, карболин, циннолин, фуран, фуразан, имидазол, индазол, индол, индолизин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, хиназолин, хинолин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазин, триазол и их N-оксиды.

Термин «алкокси», как в «С₁-С₆-алкокси», относится к алкоксигруппам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, в линейной, разветвленной и циклической конфигурации. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т.п.

Выражение «фармацевтически приемлемые» используется в данном случае для определения соединений, материалов, композиций и/или дозированных лекарственных форм, которые в рамках утвержденного медицинского законодательства подходят для применения в контакте с тканями тела человека или животного без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции и других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением положительный эффект/риск.

Используемое в данном описании определение «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным, в которых исходное соединение модифицировано путем получения их кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, минеральные или органические кислотные соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли представляют собой соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислота и тому подобное; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, малеиновая, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая кислота и т.п.

Число определенных переменных, присутствующих в некоторых случаях, определяется по числу присутствующих атомов углерода. Например, переменную «р» иногда определяют следующим образом: «р принимает значения от 0 до 2q+1, для заместителей с q атомами углерода». Когда заместитель представляет собой (F)_рС_1-3-алкил, то это означает, что, когда присутствует один атом углерода, может присутствовать 2(1)+1=3 атома фтора. Когда присутствуют два атома углерода, может присутствовать 2(2)+1=5 атомов фтора, и, когда присутствуют три атома углерода, может присутствовать 2(3)+1=7 атомов фтора.

Когда соединение настоящего изобретения является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, соляную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. В одном из аспектов настоящего изобретения соли представляют собой соли лимонной, бромистоводородной, соляной, малеиновой, фосфорной, серной, фумаровой и винной кислот. Следует понимать, что при использовании в данном случае подразумевается, что ссылки на соединения формулы I также включают и фармацевтически приемлемые соли.

Примером изобретения является применение соединений, описанных в примерах и в описании. Конкретными соединениями в рамках настоящего изобретения являются соединения, которые выбраны из группы, включающей соединения, описанные в приведенных ниже примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные диастереомеры.

Соединения могут быть использованы в способе подавления рецепторов CGRP у пациента, такого как млекопитающее, нуждающегося в таком подавлении, который включает введение эффективного количества соединения. Настоящее изобретение относится к применению соединений, описанных в изобретении, в качестве антагонистов рецепторов CGRP. Помимо приматов, особенно людей, ряд других млекопитающих может подвергаться лечению в соответствии со способом настоящего изобретения.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения, регуляции, ослабления или снижения риска заболевания или расстройства, при котором у больного поражаются рецепторы CGRP, и этот способ включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения, которое представляет собой антагонист рецепторов CGRP.

Настоящее изобретение также относится к способу производства медикамента для подавления активности рецепторов CGRP у человека и животных, включающему смешение соединения настоящего изобретения с фармацевтически приемлемым наполнителем или разбавителем.

Субъект, который подвергается лечению способами настоящего изобретения, обычно является млекопитающим, например человеком, мужчиной или женщиной, которому необходимо подавление активности рецепторов CGRP. Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, которая предполагается исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом. Используемое в данном описании понятие «лечение» относится как к лечению, так и к предупреждению или профилактическому лечению упомянутых выше состояний, особенно у больного, который предрасположен к такому заболеванию или расстройству.

Термин «композиция», используемый в данном описании, как подразумевается, охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также продукт, который образуется, непосредственно или опосредованно, из сочетания определенных ингредиентов в определенных количествах. Такой термин относительно фармацевтической композиции, как подразумевается, включает продукт, содержащий активный(е) ингредиент(ы) и инертный(е) ингредиент(ы), который(е) представляе(ю)т собой носитель, а также продукт, который образуется, непосредственно или опосредованно, из сочетания, комплексообразования или агрегации любых двух или нескольких ингредиентов, или из диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают любую композицию, полученную смешением соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Под «фармацевтически приемлемым» понимается, что носитель, разбавитель или эксципиент должны быть совместимы с другими ингредиентами рецептуры и не должны быть вредными для реципиента.

Термин «введение» и «или назначение» соединения следует понимать как доставку соединения настоящего изобретения или пролекарства соединения настоящего изобретения индивидууму, нуждающемуся в лечении.

Применимость соединений в соответствии с настоящим изобретением в качестве антагониста активности рецептора CGRP может быть показана с помощью методологии, известной в данной области. Ингибирование связывания ¹²⁵I-CGRP с рецепторами и функциональный антагонизм рецепторов CGRP определяют следующим образом.

ОЦЕНКА СВЯЗЫВАНИЯ: Связывание ¹²⁵I-CGRP с рецепторами в мембранах клеток SK-N-MC проводят по существу так, как описано в публикации Edvinsson et al. (2001), Eur.J.Pharmacol., 415, 39-44). Если говорить кратко, то мембраны (25 мкг) инкубируют в 1 мл связывающего буфера (10 мМ HEPES, рН 7,4, 5 мМ MgCl₂ и 0,2% альбумина бычьей сыворотки (BSA), содержащего 10 пМ ¹²⁵I-CGRP и ингибитор. После выдерживания при комнатной температуре в течение 3 часов опыт прерывают путем фильтрования через фильтрующие пластины из стекловолокна GFB (Millipore), которые были блокированы 0,5% полиэтиленимином в течение 3 часов. Фильтры промывают три раза буфером для анализа, охлажденным льдом, затем пластины сушат на воздухе. Добавляют сцинтилляционную жидкость (50 мкл) и подсчитывают радиоактивность на приборе Topcount (Packard Instrument). Данные анализа обрабатывают с использованием Prism, и K_i определяют с использованием уравнения Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff (1973), Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108).

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОЦЕНКА: Клетки SK-N-MC выращивают в минимальной поддерживающей среде (МЕМ), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина, 0,1 мМ неосновных аминокислот, 5 мМ пирувата натрия, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, при 37°C, 95% влажности и 5% СО₂. В случае анализа цАМФ клетки наносят из расчета 5×10⁵ клетка/лунку на 96-луночный покрытый поли-D-лизином планшет (Becton-Dickinson) и культивируют в течение 18 час до проведения анализа. Клетки промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS, Sigma), затем предварительно выдерживают с 300 мкМ изобутилметилксантина в бессывороточной МЕМ в течение 30 мин при 37°C. Добавляют CGRP (8-37 мкл) и клетки выдерживают в течение 10 мин до добавления CGRP. Инкубацию продолжают еще 15 мин, затем клетки промывают PBS и отрабатывают для определения цАМФ в соответствии с рекомендациями производителя. Максимальную стимуляцию в сравнении с базовым уровнем определяют с использованием 100 нМ CGRP. Кривые доза-реакция получают с помощью Prism. Рассчитывают зависимость доза-отношение (DR) и используют для создания завершенных Schild-графиков (Arunlakshana & Schild (1959), Br. J. Pharmacol. 14, 48-58).

В частности, соединения приведенных далее примеров имеют активность в качестве антагонистов рецепторов CGRP в упомянутых выше методах оценки обычно со значениями K_i или IC₅₀ менее чем приблизительно 50 мкМ. Такие результаты указывают на значительную активность соединений при применении в качестве антагонистов рецепторов CGRP.

Способность соединений настоящего изобретения действовать в качестве антагонистов CGRP делает их полезными фармакологическими агентами в случае заболеваний, которые поражают CGRP у человека и животных, но в особенности у человека.

Соединения настоящего изобретения находят применение при лечении, профилактике, ослаблении, регулировании или снижении риска одного или нескольких из следующих состояний или заболеваний: головная боль; мигрень; гистаминовая головная боль; головная боль при хроническом давлении; боль; хроническая боль; нейрогенное воспаление и воспалительная боль; глазная боль; зубная боль; диабет; инсулиннезависимый сахарный диабет; сосудистые заболевания; воспаление; артрит; астма; шок, сепсис; синдром отказа от опиатов; толерантность к морфину; приливы крови у мужчин и женщин; аллергический дерматит; энцефалит; травма головного мозга; эпилепсия; нейродегенеративные заболевания; заболевания кожи; нейрогенное кожное покраснение; розоватость кожи и эритема; и другие состояния, которые можно лечить или предупреждать путем подавления рецепторов CGRP. Особенно важным является острое или профилактическое лечение головной боли, включая мигрень и гистаминовую головную боль.

Соединения также могут быть использованы в способе профилактики, лечения, регуляции, ослабления или уменьшения риска заболеваний, расстройств и состояний, указанных в описании.

Соединения также могут быть использованы в способе профилактики, лечения, регуляции, ослабления или уменьшения риска заболеваний, расстройств и состояний в комбинации с другими агентами.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими другими лекарствами при лечении, профилактике, регуляции, ослаблении или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения изобретения или другие лекарства могут находить применение, где комбинация лекарств вместе является безопаснее или более эффективной, чем любое лекарство отдельно. Такое другое лекарство (лекарства) может быть введено способом и в обычно используемом количестве одновременно или последовательно с заявляемыми соединениями. Когда заявляемое соединение используют одновременно с одним или несколькими другими лекарствами, может быть использована фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме, содержащей такие другие лекарства и заявляемое соединение. Однако комбинированная терапия также может включать лечение, при котором заявляемые соединения и одно или несколько других лекарственных средств вводят по различным перекрывающимся схемам. Также подразумевается, что при использовании в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами соединения настоящего изобретения и другие активные ингредиенты могут быть использованы в более низких дозах, чем при использовании каждого лекарства по отдельности. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые содержат один или несколько активных ингредиентов помимо заявляемого соединения или соединений.

Например, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с противовоспалительным или обезболивающим агентом или средством против мигрени, таким как, например, эрготамин или агонисты 5-НТ₁, в особенности агонист 5-НТ_1в/1D, например, суматриптан, наратриптан, золмитриптан, элетриптан, алмотриптан, фловатриптан, донитриптан и ризатриптан; ингибитором циклооксигеназы, таким как селективный ингибитор циклооксигеназы-2, например, рофекоксиб, эторикоксиб, целекоксиб, валдекоксиб или паракоксиб; нестероидным противовоспалительным агентом или цитокин-подавляющим противовоспалительным агентом, например, с таким соединением, как аспирин, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен, напроксен, индометацин, сулиндак, мелоксикам, пироксикам, теноксикам, лорноксикам, кеторолак, этодолак, мефенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, флуфенаминовая кислота, толфенаминовая кислота, диклофенак, оксапрозин, апазон, нимесулид, набуметон, тенидап, этанерцепт, толметин, фенилбутазон, оксифенбутазон, дифлунизал, салсалат, олсалазин или сулфазалазин и т.п.; или со стероидным анальгетиком. Аналогично соединения настоящего изобретения могут быть введены с болеутоляющим средством, таким как ацетаминофен, фенацетин, кодеин, фентанил, суфентанил, метадон, ацетилметадол, бупренорфин или морфин.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в сочетании с ингибитором интерлейкина, таким как ингибитор интерлейкина-1; антагонистом рецептора NK-1, например апрепитантом; антагонистом NMDA; антагонистом NR2B; антагонистом рецептора брадикинина-1; агонистом рецептора аденозина А1; блокатором натриевого канала, например ламотригином; опиатным агонистом, таким как левометадил-ацетат или метадил-ацетат; ингибитором липоксигеназы, таким как ингибитор 5-липоксигеназы; антагонистом альфа-рецептора, например индорамином; агонистом альфа-рецептора; антагонистом ваниллоидного рецептора; агонистом, антагонистом или потенцирующим средством mGluR5; модулятором рецептора GABA A, например акампросат-кальцием; никотиновыми антагонистами или агонистами, включая никотин; мускариновыми агонистами или антагонистами; селективными ингибиторами повторного поглощения серотонина, например флуоксетином, пароксетином, сертралином, дулоксетином, эсциталопрамом или циталопрамом; трициклическим антидепрессантом, например амитриптилином, доксепином, протриптилином, дезипрамином, тримипрамином или имипрамином; антагонистами лейкотриена, например монтелукастом или зафирлукастом; ингибиторами оксида азота или ингибиторами синтеза оксида азота.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в сочетании с алкалоидами спорыньи, такими как, например, эрготамин, эргоновин, метилэргоновин, метэрголин, эрголоидные мезилаты, дигидроэрготамин, дигидроэргокорнин, дигидроэргокристин, дигидроэргокриптин, дигидро-I-эргокриптин, дигидро-ϑ-эргокриптин, эрготоксин, эргокорнин, эргокристин, эргокриптин, I-эргокриптин, ϑ-эргокриптин, эргозин, эргостан, бромкриптин или метисергид.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в сочетании с бета-адренергическим антагонистом, таким как тимолол, пропанолол, атенолол или надолол и т.п.; ингибитором МАО, например, фенелзином; блокатором кальциевого канала, например, таким как флунаризин, нимодипин, ломеризин, верапамил, нифедипин, прохлорперазин или габапентин; с нейролептиками, такими как оланзапин и кветиапин; с антиконвульсантом, таким как топирамат, зонизамид, тонаберсат, караберсат или дивалроэкс-натрий; антагонистом ангиотензина II, например, таким как лозартан и кандесартан-цилексетил; ингибитором ангиотензин-преобразующего фермента, таким как лизиноприл; или токсином бутулизма типа А.

Соединения настоящего изобретения могут быть испол