Разделение 3-аминоалкилнитрилов

Разделение 3-аминоалкилнитрилов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к способу получения оптически активных β-аминоалкилнитрилов, которые применяют в качестве компоновочных блоков в синтезе оптически активных β-аминокислот и фармацевтических лекарств, разделением рацемических β-аминоалкилнитрилов с использованием в качестве разделяющих агентов оптически активных N-ацетил-альфа-аминокислоты.

Более конкретно данное изобретение относится к хиральным солям N-ацетил-альфа-аминокислот оптически активных β-аминоалкилнитрилов и также к способу получения оптически активных β-аминоалкилнитрилов разделением рацемических β-аминоалкилнитрилов с использованием хиральных солей N-ацетил-альфа-аминокислот в качестве разделяющих агентов.

Уровень техники

β-аминокислоты изолированы в свободной форме, и они обнаруживают полезные фармакологические свойства. Например, β-аминокислоты могут быть циклизованы до β-лактамов, хорошо известного класса потенциальных биологически активных веществ. Эти типы соединений являются также превосходными компоновочными блоками для получения множества натуральных продуктов и, как показано, являются полезными инструментами в синтезе модифицированных пептидов с повышенной активностью и стабильностью in vivo.

Steer и др. в публикации "Применение β-аминокислот в создании ингибиторов протеазы и пептидазы" сообщают, что в последние годы появился пептидомиметический подход со значительным потенциалом с использованием β-аминокислот. Сообщается, что одной из важных особенностей β-аминокислот является их биологическая стабильность. Эта биологическая стабильность является следствием того факта, что, хотя β-аминокислоты подобны α-аминокислотам в том, что они содержат концевую аминогруппу и концевую карбоксильную группу, они также имеют два атома углерода, которые разделяют указанные функциональные концевые группы. Как таковые, β-аминокислоты с конкретной боковой цепью могут существовать в виде R или S изомеров либо при α (С2) атоме углерода, либо при β (С3) атоме углерода, результатом чего является четыре возможных изомера для каждой данной боковой цепи. Это демонстрирует, что в β-аминокислотах значительно больше изомеров доступно, чем это возможно для соответствующих α-аминокислот. Steer, David L.; Lew, Rebecca A.; Perlmutter, Patrick; Smith, A. Ian; Aguilar, Marie-Isabel; Letters in Peptide Science (2002), Volume Date 2001, 8(3-5), 241-246.

В публикации "β-аминокислоты: многоцелевые пептидомиметики" Steer и др. дают обзор применения β-аминокислот для создания и синтеза биологически активных аналогов пептидов. Они раскрывают, что применение β-аминокислот в создании биологически активных аналогов пептидов быстро расширяется. Участие β-аминокислот, как отмечается, является успешным в создании пептидомиметиков, которые не только имеют сильную биологическую активность, но также являются стойкими к протеолизу. Steer, David L.; Lew, Rebecca A.; Perlmutter, Patrick; Smith, A. Ian; Aguilar, Marie-Isabel; Current Medicinal Chemistry (2002), 9(8), 811-822.

Различные способы получения энантиочистых β-аминокислот и их производных уже существуют. Из этих способов конъюгированное присоединение аминов к ненасыщенным нитрилам или сложным эфирам с последующим гидролизом является применимым благодаря доступности исходного материала. Хотя реакция присоединения протекает с высоким выходом с образованием рацемических β-аминокислот, большинство попыток контролировать стереохимию хирального центра имеют результатом низкие выходы и ничтожный энантиомерный избыток.

Учитывая низкую стоимость получения рацемических смесей β-аминоалкилнитрилов, их разделение представляет превосходную возможность для разработки дешевого способа синтеза оптически активных β-аминоалкилнитрилов и их соответствующих β-аминокислот в качестве компоновочных блоков для создания полезных фармацевтических соединений. Однако вряд ли такие попытки освещались в научной литературе. Таким образом, существует потребность в эффективном дешевом процессе разделения рацемических смесей β-аминоалкилнитрилов.

Сущность изобретения

Согласно одному аспекту данное изобретение относится к соединению формулы IIa или IIb

где R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, и Q означает N-ацетил-L-аланин, N-ацетил-L-аргинин, N-ацетил-L-аспарагин, N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-L-цистеин, N-ацетил-L-глутамин, N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, N-ацетил-L-гистидин, N-ацетил-L-изолейцин, N-ацетил-L-лейцин, N-ацетил-L-лизин, N-ацетил-L-метионин, N-ацетил-L-фенилаланин, N-ацетил-L-пролин, N-ацетил-L-серин, N-ацетил-L-треонин, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-тирозин, N-ацетил-L-валин, N-ацетил-D-аланин, N-ацетил-D-аргинин, N-ацетил-D-аспарагин, N-ацетил-D-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-D-цистеин, N-ацетил-D-глутамин, N-ацетил-D-глутаминовую кислоту, N-ацетил-D-гистидин, N-ацетил-D-изолейцин, N-ацетил-D-лейцин, N-ацетил-D-лизин, N-ацетил-D-метионин, N-ацетил-D-фенилаламин, N-ацетил-D-пролин, N-ацетил-D-серин, N-ацетил-D-треонин, N-ацетил-D-триптофан, N-ацетил-D-тирозин, N-ацетил-D-валин.

В предпочтительном воплощении Q выбран из группы, состоящей из N-ацетил-L-аланина, N-ацетил-L-цистеина, N-ацетил-L-изолейцина, N-ацетил-L-лейцина, N-ацетил-L-лизина и N-ацетил-L-валина.

В другом предпочтительном воплощении Q означает N-ацетил-L-изолейцин.

В еще одном предпочтительном воплощении Q означает N-ацетил-L-валин.

Согласно другому предпочтительному воплощению R означает этил.

Согласно другому аспекту данного изобретения предложен способ превращения рацемического 3-амино-(С₃-С₇)алкилнитрила формулы I

где R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, в соответствующий (R) или (S) изомер формулы IIa или IIb,

содержащий сочетание в растворителе рацемического 3-амино-(С₃-С₇)алкилнитрила формулы I с N-ацетил-L-аминокислотой формулы Q, где Q означает N-ацетил-L-аланин, N-ацетил-L-аргинин, N-ацетил-L-аспарагин, N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-L-цистеин, N-ацетил-L-глутамин, N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, N-ацетил-L-гистидин, N-ацетил-L-изолейцин, N-ацетил-L-лейцин, N-ацетил-L-лизин, N-ацетил-L-метионин, N-ацетил-L-фенилаланин, N-ацетил-L-пролин, N-ацетил-L-серин, N-ацетил-L-треонин, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-тирозин, N-ацетил-L-валин, N-ацетил-D-аланин, N-ацетил-D-аргинин, N-ацетил-D-аспарагин, N-ацетил-D-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-D-цистеин, N-ацетил-D-глутамин, N-ацетил-D-глутаминовую кислоту, N-ацетил-D-гистидин, N-ацетил-D-изолейцин, N-ацетил-D-лейцин, N-ацетил-D-лизин, N-ацетил-D-метионин, N-ацетил-D-фенилаламин, N-ацетил-D-пролин, N-ацетил-D-серин, N-ацетил-D-треонин, N-ацетил-D-триптофан, N-ацетил-D-тирозин или N-ацетил-D-валин, в растворителе, который выбран из группы, состоящей из этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, метанола и воды или их смеси.

В предпочтительном воплощении способа Q выбран из группы, состоящей из N-ацетил-L-аланина, N-ацетил-L-цистеина, N-ацетил-L-изолейцина, N-ацетил-L-лейцина, N-ацетил-L-лизина и N-ацетил-L-валина.

В другом предпочтительном воплощении способа Q означает N-ацетил-L-изолейцин.

В другом предпочтительном воплощении способа Q означает N-ацетил-L-валин.

В другом предпочтительном воплощении R означает этил.

Согласно другому аспекту изобретения предложен способ превращения R или S 3-амино-(С₃-С₇)алкилнитрила в рацемический 3-амино-(С₃-С₇)алкилнитрил, содержащий сочетание R или S 3-аминопентаннитрила с водным аммиаком при температуре от 30 до 200°С.

Согласно другому аспекту изобретения рацемический амино-(С₃-С₇)алкилнитрил является R-3-аминопентаннитрилом.

Согласно другому аспекту изобретения предложен состав, обогащенный соединением формулы IIa или IIb, как описано выше.

Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение формулы I

где R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, и Q означает N-ацетил-L-аланин, N-ацетил-L-аргинин, N-ацетил-L-аспарагин, N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-L-цистеин, N-ацетил-L-глутамин, N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, N-ацетил-L-гистидин, N-ацетил-L-изолейцин, N-ацетил-L-лейцин, N-ацетил-L-лизин, N-ацетил-L-метионин, N-ацетил-L-фенилаламин, N-ацетил-L-пролин, N-ацетил-L-серин, N-ацетил-L-треонин, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-тирозин, N-ацетил-L-валин, N-ацетил-D-аланин, N-ацетил-D-аргинин, N-ацетил-D-аспарагин, N-ацетил-D-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-D-цистеин, N-ацетил-D-глутамин, N-ацетил-D-глутаминовую кислоту, N-ацетил-D-гистидин, N-ацетил-D-изолейцин, N-ацетил-D-лейцин, N-ацетил-D-лизин, N-ацетил-D-метионин, N-ацетил-D-фенилаламин, N-ацетил-D-пролин, N-ацетил-D-серин, N-ацетил-D-треонин, N-ацетил-D-триптофан, N-ацетил-D-тирозин или N-ацетил-D-валин.

Используемый здесь термин "разделение" имеет свое обычное значение, т.е. превращение рацемического 3-аминоалкилнитрила формулы I в продукт (т.е. состав), обогащенный соответствующим (R) или (S) изомером. Обогащенный состав - это состав, который содержит больший избыток или более высокую относительную долю одного стереоизомера по отношению к другому. Так, обогащенный состав обычно содержит более высокую относительную долю желаемого стереоизомера (например, энантиомера) по отношению к рацемату.

В формулах здесь, если иначе не указано, связи амино-углерод имеют известные в технике стереохимические значения. Например, в формуле I связь амино-углерод, обозначенная прямой линией, представляет рацемат. Связь амино-углерод, обозначенная утолщенной линией, как в формуле IIa (смотри ниже), находится над плоскостью страницы. Связь амино-углерод, обозначенная прерывистой или пунктирной линией, как в формуле IIb (смотри ниже), находится за плоскостью страницы.

Специалисты в этой области легко поймут, что символ · в формулах I, IIa и IIb означает солевую пару.

Соль, образованная между оптически активной N-ацетил-альфа-аминокислотой, Q, и (R)-стереоизомером или (S)-стереоизомером субстрата β-аминоалкилнитрила, имеет формулу IIa или IIb

где Q, R и связи амино-углерод имеют указанные выше значения. Конкретная образованная соль зависит, конечно, от стереохимии конкретной N-ацетил-альфа-аминокислоты, используемой для разделения β-аминоалкилнитрила. Если желаемый стереоизомер содержится в соли, соль обычно осаждается и может быть изолирована, например, фильтрованием. Q затем может быть вытеснена, чтобы получить желаемый оптически активный β-аминоалкилнитрил. С другой стороны, если желаемый изомер содержится в маточной жидкости, маточная жидкость может быть сконцентрирована, чтобы получить желаемый оптически активный β-аминоалкилнитрил.

Установлено, что оптически активные N-ацетил-альфа-аминокислоты, обозначенные здесь как Q, могут быть использованы для разделения рацемических β-аминоалкилнитрилов формулы I. Рацемический β-аминоалкилнитрил подвергают реакции со (что также упоминается здесь как "обрабатывают") стереоизомером N-ацетил-альфа-аминокислоты для образования одной из соответствующих оптически активных солей формулы IIa или IIb с превосходными энантиомерной чистотой и общим выходом. Как правило, соль формулы IIa или IIb, которая образуется, осаждается, и остающийся стереоизомер β-аминоалкилнитрила оказывается растворенным в маточной жидкости. Если желаемый стереоизомер содержится в соли, соль может быть отделена, например, фильтрованием, и Q затем может быть замещена, чтобы получить желаемый оптически активный β-аминоалкилнитрил. С другой стороны, если желаемый изомер содержится в маточной жидкости, она может быть сконцентрирована, чтобы получить желаемый оптически активный β-аминоалкилнитрил. Необязательно маточная жидкость вначале может быть экстрагирована подходящим (несмешивающимся) растворителем, например растворителем, имеющим низкую температуру кипения, и затем сконцентрирована выпариванием низкокипящего растворителя.

Конкретный пример воплощения данного изобретения относится к способу, который описан выше, где L-N-ацетилвалин используют в качестве разделяющего агента и спирт, например этанол, используют в качестве растворителя для кристаллизации соли β-аминоалкилнитрила с L-N-ацетилвалином. В другом конкретном воплощении установлено, что указанный способ может быть использован для получения (R)-3-аминопентаннитрила из рацемической смеси с использованием N-ацетиламинокислот. Более конкретно L-N-ацетилвалин используют в качестве разделяющего агента с последующим превращением соли валината в свободное основание с использованием известных в технике процедур.

Подробное описание изобретения

Обнаружено, что разделение рацемического 3-аминоалкилнитрила обработкой L-N-ацетил-аминокислотами может обеспечить высокопроизводительную реакцию разделения с очень высокой селективностью. В дополнение обнаружено, что этот подход обеспечивает дешевый/высокоэффективный способ синтеза представляющего интерес соединения, такого как R-3-аминопентаннитрил. Конкретные способы получения оптически активных β-аминоалкилнитрилов предоставлены в качестве дополнительных характерных особенностей изобретения и описаны ниже и в экспериментальной части.

Все исходные вещества коммерчески доступны, более того, их синтез будет очевиден для специалиста. Смотри, например, "Синтез N-ацетил-аминокислот", Marshall, J.J. AM. Chem. Soc. 1956, 78, 4636.

СХЕМА 1

На схеме R и Q имеют указанные ранее значения.

Схема 1, приведенная выше, обеспечивает получение хиральной соли N-ацетил-аминокислоты и (R) или (S) 3-аминоалкилнитрила формулы IIa или IIb, начиная с соответствующего алкил-2-ен-нитрила формулы III. Алкил-2-ен-нитрил формулы III подвергают реакции с водным гидроксидом аммония, предпочтительно под давлением приблизительно 12 бар и при температуре приблизительно 150°С, чтобы получить рацемический 3-аминоалкил формулы I. Хиральную соль N-ацетил-альфа-аминокислоты и 3-аминоалкилнитрила формулы IIa или IIb затем получают взаимодействием рацемического 3-аминоалкилнитрила формулы I с подходящей хиральной N-ацетил-альфа-аминокислотой Q, предпочтительно в спиртовом или водном/спиртовом растворителе, при температуре от -20 до 120°С.

Образование соли наиболее предпочтительно проводят, используя смесь этанол/вода в качестве растворителя и в пределах от 0,5 до 1,1 моль формулы Q на моль β-аминоалкилнитрила формулы I. Реакция может быть проведена при температурах в пределах от комнатной температуры до 80°С. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от 65 до 80°С. Реакцию продолжают, пока не получат раствор. Смесь затем охлаждают, фильтруют и желаемый изомер изолируют, например, фильтрованием, если он отделяется от маточной жидкости в виде соли, или выпариванием, если он остается в ней как неосажденный остающийся стереоизомер β-аминоалкилнитрила.

Предпочтительный способ получения хиральной соли N-ацетил-альфа-аминокислоты и 3-аминоалкилнитрила формулы IIa или IIb предусматривает взаимодействие 0,9 эквивалентов соответствующей хиральной N-ацетил-альфа-аминокислоты формулы Q с 1,0 эквивалентом рацемического 3-аминоалкилнитрила в водном этаноле. Более конкретно, рацемический 3-аминоалкилнитрил формулы I добавляют к хиральной N-ацетил-альфа-аминокислоте Q в водном этаноле при приблизительно 65 до 70°С. Реакционную смесь затем нагревают до кипения с возвращением флегмы, пока не получат гомогенный раствор. Реакционную смесь затем охлаждают до приблизительно 60°С и выдерживают при этой температуре в течение минимум 30 минут. Реакционную смесь затем охлаждают до 0°С и хиральную соль N-ацетил-альфа-аминокислоты и 3-аминоалкилнитрила формулы I, которая осаждается, отделяют и собирают фильтрованием. Фильтрат обогащен остающимся стереоизомером. Если фильтрат обогащен нежелаемым изомером, он может быть обработан, как описано выше, чтобы рацемизировать стереоизомер, и затем возвращен в цикл через процедуру разделения. Если он содержит желаемый стереоизомер, он может быть сконцентрирован выпариванием, чтобы извлечь его, необязательно с промежуточной экстракцией.

Специалисту в этой области легко понятно, что указанная процедура обычно применима к любым β-аминоалкилнитрилам, применимым в данном изобретении, с реализацией таких корректировок растворителя (или системы растворителей, если используют их смесь), температуры и конкретной хиральной N-ацетил-аминокислоты, которые могут потребоваться для оптимизации выхода.

Как предварительно отмечалось, для доведения до максимума атомной утилизации изобретение обеспечивает способ рацемизации нежелаемого изомера, как показано на схеме 2. Хиральный 3-амино-(С₃-С₇)алкилнитрил подвергают реакции с водным гидроксидом аммония при около 12 бар приблизительно при 120 до 150°С от 2 до 24 часов. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме, и полученный сырой рацемический 3-амино-(С₃-С₇)алкилнитрил может быть дополнительно отделен вакуумной перегонкой.

СХЕМА 2

Полученная рацемическая смесь может быть затем разделена согласно известным процедурам, раскрытым здесь, то есть рацемическая смесь может быть подвергнута реакции с N-ацетил-аминокислотой, обозначенной здесь как Q, чтобы получить энантиомерно обогащенную соль формулы IIa или IIb в соответствии с условиями, описанными выше на схеме 1.

ПРИМЕРЫ

Пример I

Синтез N-ацетил-L-валина

L-Валин (200 г, 1,7 мол.экв.) растворяют в воде (500 мл), сопровождая добавлением NaOH (30%, 170 мл). Смесь охлаждают до 0-5°С, сопровождая добавлением уксусного ангидрида (32 мл, 1,4 экв.). Гидроксид натрия (30%, 34 мл) добавляют, поддерживая температуру 0-5°С. Чередующиеся добавления уксусного ангидрида и 30% NaOH повторяют шесть раз, поддерживая температуру (уксусный ангидрид, 6×32 мл; 30% NaOH 6×34 мл). После завершения всех добавлений смесь перемешивают в течение дополнительных двух часов при 0°С. Соляную кислоту (32%, 380 мл) добавляют, чтобы снизить рН ниже 3, поддерживая температуру 0°С. Полученную суспензию гранулируют в течение 12 часов, фильтруют и осадок на фильтре промывают HCl (0,1н., 100 мл). Влажный N-ацетил-L-валин сушат, получая 233 г (выход 86%).

Пример II

Разделение 3-аминопентаннитрила N-ацетил-L-валином

N-ацетил-L-валин (145,4 г, 0,91 мол.экв.) объединяют с этанолом (1425 мл) и водой (75 мл) в колбе, снабженной мешалкой и конденсирующим устройством. Смесь нагревают до 65-70°С, сопровождая добавлением (шприцем) рацемического 3-аминопентаннитрила. Смесь выдерживают при кипении с возвращением флегмы до полного растворения. Смесь охлаждают до 60°С и выдерживают при этой температуре минимум 30 минут. Смесь охлаждают до 0°С и соль отделяют фильтрованием.

Пример III

Разделение 3-аминопентаннитрила N-ацетил-L-изолейцином.

N-ацетил-L-изолейцин (157 г, 0,91 мол.экв.) объединяют с этанолом (250 мл) и водой (75 мл) в колбе, снабженной мешалкой и конденсирующим устройством. Смесь нагревают до 65-70°С, сопровождая добавлением рацемического 3-аминопентаннитрила. Смесь выдерживают при кипении с возвращением флегмы до полного растворения. Смесь охлаждают до 60°С и выдерживают при этой температуре минимум 30 минут. Смесь охлаждают до 0°С и соль отделяют фильтрованием (выход 70%, с максимум возможного выхода от 50% до 99,8%).

Пример IV

Рацемизация R-3-аминопентаннитрила

R-3-аминопентаннитрил (197 г, 2,1 мол.экв.) объединяют с 30% водным раствором аммиака (930 мл, 14,7 моль.экв.) в подходящем работающим под давлением сосуде и смесь нагревают до 130°С. Через 6 часов смесь охлаждают и анализируют на завершение рацемизации. Смесь концентрируют в вакууме (15 мм рт. ст., 88°С) до 300 мл. Сырой продукт перегоняют в вакууме для дополнительной очистки, получая 160 г рацемической смеси (выход 77%, 95% GC чистота, 50/50% R/S).

Пример V

Превращение в свободное основание соли N-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом

Соль N-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом (230 г) объединяют с дихлорметаном (713 мл). К смеси добавляют водный раствор гидроксида натрия (98 мл, 30% мас./мас.) и смесь перемешивают при 20-25°С в течение 1 часа. Нижнюю органическую фазу отделяют и верхнюю водную фазу промывают дополнительным дихлорметаном (2×180 мл). Органические слои объединяют, концентрируют и оптически активный 3-аминопентаннитрил отделяют перегонкой (выход 80%, 99,8%)

Пример VI

Получение соли L-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом

В 3-литровую колбу, снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой, масляной баней, загружают N-ацетил-L-валин (145,4 г), денатурированный этанол (денатурированный около 5% метанола и 3% циклогексана) (1425 мл) и воду (75 мл). Смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С и добавляют 150 г 3-аминопентаннитрила. Раствор нагревают до кипения с возвращением флегмы (около 75°С) до получения полностью прозрачного раствора, который затем медленно охлаждают до 65°С. При постоянном перемешивании в смесь вносят в качестве затравки немного диастереомерно чистой соли L-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом и перемешивают при 60°С в течение 1 часа. Густую суспензию затем охлаждают до 0°С в течение 3 часов и перемешивают при 0°С в течение 2 часов. Полученную соль отфильтровывают и промывают этанолом 2×75 мл. Оптическая чистота влажного продукта 89,8% (А%). Влажную соль загружают в 2-литровую колбу со стандартным оборудованием и добавляют 900 мл денатурированного этанола. Суспензию нагревают до кипения с возвращением флегмы, перемешивают в течение 1 часа при температуре кипения с возвращением флегмы и затем охлаждают до комнатной температуры в течение 2 часов. После более 2 часов перемешивания при комнатной температуре полученную соль отфильтровывают и промывают денатурированным этанолом 2×150 мл. Продукт сушат при 40°С, получая 118,3 г соли L-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом, кристаллического твердого вещества белого цвета (оптическая чистота: 99,8%, выход: 60% от теоретического).

Пример VII

Получение соли L-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом

В 3-литровую колбу, снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой, масляной баней, загружают N-ацетил-L-валин (200,0 г), денатурированный этанол (денатурированный около 5% метанола и 3% циклогексана) (2000 мл) и воду (100 мл). Смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С и добавляют 3-аминопентаннитрил (206,4 г) в течение 30 мин. Раствор нагревают до кипения с возвращением флегмы (около 75°С) до получения полностью прозрачного раствора, который затем медленно охлаждают до 65°С. При постоянном перемешивании в смесь вносят в качестве затравки немного диастереомерно чистой соли L-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом и перемешивают при 60°С в течение 1 часа. Густую суспензию затем медленно охлаждают до 20°С в течение 3 часов и перемешивают при 20°С в течение 18 часов (в течение ночи). Суспензию с этого времени охлаждают до 5°С и перемешивают в течение 3 часов. Осажденную соль отфильтровывают и промывают денатурированным этанолом (3×100 мл) и сушат в вакуумной сушилке при 40°С С/10 мбар до достижения постоянной массы, получая соль L-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом (228,7 г), кристаллическое твердое вещество белого цвета (выход 84,8%), имеющее оптическую чистоту 97,7%.

Пример VIII

Получение соли L-ацетил-L-изолейцина с 3-аминопентаннитрилом

В колбу емкостью 250 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой, масляной баней, загружают 3-аминопентаннитрил (5 г), N-ацетил-L-изолейцин (8,8 г) и денатурированный этанол (денатурированный около 5% метанола и 3% циклогексана) (97 мл). Раствор нагревают до кипения с возвращением флегмы до получения полностью прозрачного раствора, который затем медленно охлаждают до 68°С. При постоянном перемешивании в смесь вносят в качестве затравки немного диастереомерно обогащенной соли L-ацетил-L-изолейцина с 3-аминопентаннитрилом и перемешивают при 65-70°С в течение 2 часов. Густую суспензию затем медленно охлаждают до комнатной температуры. Полученную соль отфильтровывают и промывают этанолом. Продукт сушат при 50°С, получая соль L-ацетил-L-изолейцина с 3-аминопентаннитрилом (7,3 г), кристаллическое твердое вещество белого цвета (оптическая чистота: 76% R; выход 112% от теоретического).

Полученную соль загружают в колбу емкостью 250 мл со стандартным оборудованием и добавляют метил-этил-кетон (73 мл). Суспензию нагревают до кипения с возвращением флегмы, перемешивают в течение 1 часа при температуре кипения с возвращением флегмы и затем медленно охлаждают до 60°С. Полученную соль отфильтровывают и промывают метил-этил-кетоном. Продукт сушат при 50°С, получая соль L-ацетил-изолейцина с 3-аминопентаннитрилом (5,2 г), кристаллическое твердое вещество белого цвета (оптическая чистота: 98,2% R; выход 71,9% от теоретического).

В данной заявке есть ссылки на различные публикации. Раскрытия указанных публикаций во всей их полноте приобщены тем самым к данной заявке для всех целей.

Специалистам в данной области должно быть понятно, что различные модификации и изменения могут быть сделаны в данном изобретении, не выходя из сферы действия и сущности изобретения. Другие воплощения изобретения будут очевидны специалистам в этой области из рассмотрения описания и осуществления на практике изобретения, раскрытого здесь. Подразумевается, что описание и примеры следует рассматривать только в качестве примеров, истинный объем и суть изобретения указаны следующей формулой изобретения.

1. Соединение формулы IIa

где R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил; Q означает N-ацетил-L-аланин, N-ацетил-L-аргинин, N-ацетил-L-аспарагин, N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-L-цистеин, N-ацетил-L-глутамин, N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, N-ацетил-L-гистидин, N-ацетил-L-изолейцин, N-ацетил-L-лейцин, N-ацетил-L-лизин, N-ацетил-L-метионин, N-ацетил-L-фенилаланин, N-ацетил-L-пролин, N-ацетил-L-серин, N-ацетил-L-треонин, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-тирозин, N-ацетил-L-валин, N-ацетил-D-аланин, N-ацетил-D-аргинин, N-ацетил-D-аспарагин, N-ацетил-D-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-D-цистеин, N-ацетил-D-глутамин, N-ацетил-D-глутаминовую кислоту, N-ацетил-D-гистидин, N-ацетил-D-изолейцин, N-ацетил-D-лейцин, N-ацетил-D-лизин, N-ацетил-D-метионин, N-ацетил-D-фенилаламин, N-ацетил-D-пролин, N-ацетил-D-серин, N-ацетил-D-треонин, N-ацетил-D-триптофан, N-ацетил-D-тирозин, N-ацетил-D-валин.

2. Соединение по п.1, где Q выбран из группы, состоящей из N-ацетил-L-аланина, N-ацетил-L-цистеина, N-ацетил-L-изолейцина, N-ацетил-L-лейцина, N-ацетил-L-лизина и N-ацетил-L-валина.

3. Соединение по п.2, где Q означает N-ацетил-L-изолейцин.

4. Соединение по п.2, где Q означает N-ацетил-L-валин.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R означает этил.

6. Способ превращения рацемического 3-амино-(С₃-С₇)алкилнитрила формулы I

где R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, в соответствующий (R) изомер формулы IIa,

который заключается во взаимодействии рацемического 3-амино-(С₃-С₇)алкилнитрила формулы I с N-ацетил-L-аминокислотой формулы Q в растворителе, где Q означает N-ацетил-L-аланин, N-ацетил-L-аргинин, N-ацетил-L-аспарагин, N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-L-цистеин, N-ацетил-L-глутамин, N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, N-ацетил-L-гистидин, N-ацетил-L-изолейцин, N-ацетил-L-лейцин, N-ацетил-L-лизин, N-ацетил-L-метионин, N-ацетил-L-фенилаламин, N-ацетил-L-пролин, N-ацетил-L-серин, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-тирозин, N-ацетил-L-валин, N-ацетил-D-аланин, N-ацетил-D-аргинин, N-ацетил-D-аспарагин, N-ацетил-D-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-D-цистеин, N-ацетил-D-глутамин, N-ацетил-D-глутаминовую кислоту, N-ацетил-D-гистидин, N-ацетил-D-изолейцин, N-ацетил-D-лейцин, N-ацетил-D-лизин, N-ацетил-D-метионин, N-ацетил-D-фенилаламин, N-ацетил-D-пролин, N-ацетил-D-серин, N-ацетил-D-треонин, N-ацетил-D-триптофан, N-ацетил-D-тирозин или N-ацетил-D-валин, где растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, метанола и воды или их смеси.

7. Способ по п.6, где Q выбран из группы, состоящей из N-ацетил-L-аланина, N-ацетил-L-цистеина, N-ацетил-L-изолейцина, N-ацетил-L-лейцина, N-ацетил-L-лизина и N-ацетил-L-валина.

8. Способ по п.7, где Q означает N-ацетил-L-изолейцин.

9. Способ по п.7, где Q означает N-ацетил-L-валин.

10. Способ по любому из пп.6-9, где R означает этил.

11. Способ превращения R или S 3-амино-(С₃-С₇)алкилнитрила в рацемический 3-амино-(С₃-С₇)алкилнитрил, включающий взаимодействие R или S 3-амино-(С₃-С₇)алкилнитрила с водным аммиаком при температуре от около 30°С до около 200°С.

12. Способ по п.11, где рацемический амино-(С₃-С₇)алкилнитрил является R-3-аминопентаннитрилом.

13. Состав для применения в качестве компоновочных блоков в синтезе оптически активных β-аминокислот, обогащенный соединением по любому из пп.1-4.

14. Соединение формулы I

где

R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил; Q означает N-ацетил-L-аланин, N-ацетил-L-аргинин, N-ацетил-L-аспарагин, N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-L-цистеин, N-ацетил-L-глутамин, N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, N-ацетил-L-гистидин, N-ацетил-L-изолейцин, N-ацетил-L-лейцин, N-ацетил-L-лизин, N-ацетил-L-метионин, N-ацетил-L-фенилаланин, N-ацетил-L-пролин, N-ацетил-L-серин, N-ацетил-L-треонин, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-тирозин, N-ацетил-L-валин, N-ацетил-D-аланин, N-ацетил-D-аргинин, N-ацетил-D-аспарагин, N-ацетил-D-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-D-цистеин, N-ацетил-D-глутамин, N-ацетил-D-глутаминовую кислоту, N-ацетил-D-гистидин, N-ацетил-D-изолейцин, N-ацетил-D-лейцин, N-ацетил-D-лизин, N-ацетил-D-метионин, N-ацетил-D-фенилаламин, N-ацетил-D-пролин, N-ацетил-D-серин, N-ацетил-D-треонин, N-ацетил-D-триптофан, N-ацетил-D-тирозин или N-ацетил-D-валин.