3-цианохинолины в качестве ингибиторов egf-r и her2 киназ

3-цианохинолины в качестве ингибиторов egf-r и her2 киназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к определенным замещенным соединениям 3-цианохинолина, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют действие определенных протеин-тирозин-киназ (ПТК) рецептора фактора роста и других протеин-киназ, тем самым ингибируя аномальный рост клеток определенных типов. Соединения в соответствии с данным изобретением, следовательно, полезны для лечения определенных заболеваний, которые являются результатом дерегулирования этих ПТК. Соединения в соответствии с данным изобретением являются противораковыми агентами и применяются в лечении рака у млекопитающих. Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением применяются для лечения почечного поликистоза у млекопитающих. Данное изобретение также относится к получению указанных 3-цанохинолинов, их применению для лечения рака и почечного поликистоза и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Уровень техники

Протеин-тирозин-киназы представляют собой класс ферментов, которые катализируют перенос фосфатной группы от АТФ к тирозиновому остатку, расположенному на белковом субстрате. Протеин-тирозин-киназы играют очевидную роль в нормальном росте клеток. Множество белков рецепторов фактора роста действуют как тирозин-киназы и посредством данного процесса они воздействуют на подачу сигналов. Взаимодействие факторов роста с этими рецепторами является необходимым этапом в нормальном регулировании роста клеток. Однако, при определенных условиях, в результате либо мутации, либо чрезмерной экспрессии эти рецепторы могут стать дерегулированными. Результатом этого является неконтролируемая пролиферация клеток, которая может привести к росту опухоли и, в конечном счете, к заболеванию, известному как рак [Wilks A.F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993), и Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, DeVita V.T. Ed., J.B.Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Среди киназ рецептора фактора роста и их протоонкогенов, которые были идентифицированы и которые являются целевыми для соединений в соответствии с данным изобретением, можно назвать киназу рецептора эпидермального фактора роста (EGF-R киназу, белковый продукт erbB онкогена) и продукт, полученный с помощью Her2 (также обозначенного как новый или erbB-2) онкогена. Так как фосфорилирование является необходимым сигналом для наступления цитокинеза и так как чрезмерно экспрессированные или мутированные киназы связаны с раком, ингибитор данного действия, ингибитор протеин-тирозин-киназы, будет иметь терапевтическое значение для лечения рака и других заболеваний, характеризующихся неконтролируемым или аномальным ростом клеток. Например, чрезмерная экспрессия продукта киназы рецептора, полученного из онкогена Her2, связана с раком груди и яичников человека [Slamon, D.J. et al., Science, 244, 707 (1989), и Science, 235, 1146 (1987)]. Дерегулирование EGF-R киназы связано с опухолями эпидермиса [Reiss, M. et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], опухолями груди [Macias, A. et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] и опухолями, поражающими другие основные органы [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]. Из-за важности роли, играемой дерегулируемыми киназами рецептора в патогенезе рака, были проведены многие недавние исследования, направленные на разработку определенных ингибиторов ПТК в качестве мощных противораковых терапевтических агентов [некоторые недавние ссылки: Burke, T.R., Drugs Future, 17, 119 (1992), и Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)]. Соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют активность киназы EGF-R и Her2 и поэтому полезны для лечения определенных болезненных состояний, таких как рак, которые возникают, по крайней мере, частично вследствие дерегуляции этих рецепторов. Соединения в соответствии с данным изобретением также применяются для лечения и профилактики определенных предраковых состояний, таких как рост полипов в толстой кишке, которые возникают, по крайней мере, частично вследствие дерегуляции этих рецепторов.

Также известно, что дерегуляция EGF рецепторов является фактором в росте эпителиальных кист при заболевании, описанном как почечный поликистоз [Du J., Wilson P.D., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt 1), 487 (1995); Nauta, J. et al., Pediatric Research, 37(6), 755 (1995); Gattone, V.H. et al., Developmental. Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson, P.D. et al., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. Соединения в соответствии с данным изобретением, которые ингибируют каталитическую функцию EGF рецепторов, как следствие полезны при лечении этих заболеваний.

Некоторые производные 3-цианохинолинов являются ингибиторами тирозин-киназ и описаны в заявке WO 9843960 (US 6002008). Такие 3-цианохинолины могут быть замещены на атоме углерода в положении 5-8 незамещенным фенилом, алкеном или алкином. В заявках WO 0018761 и WO 0018740 также описаны 3-цанохинолиновые ингибиторы. Также описан 3-цианохинолин с 4-(2-метиланилино) заместителем, имеющий ингибиторное действие по отношению к желудочной (Н⁺/К⁺)АТФазе при высоких концентрациях [Ife, R., J. Med. Chem., 35(18), 3413 (1992)].

Соединения в соответствии с данным изобретением являются 3-цанохинолинами, которые ингибируют активность протеин-киназ, которые требуются для роста и дифференциации клеток, и поэтому полезны при лечении определенных заболеваний, которые возникают вследствие активности таких протеин-киназ. В частности, соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют активность EGF-R и Her2 киназ. Соединения в соответствии с данным изобретением являются противораковыми агентами и применяются для лечения рака у млекопитающих. Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением применяются в лечении почечного поликистоза у млекопитающих.

Краткое описание изобретения

В соответствии с данным изобретением представлены соединения формулы (I)

где Z является -NH-, -O-, -S- или -NR-;

R является алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, или карбоалкилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода;

Х является циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, который может быть необязательно замещен одним или более алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, или

Х является пиридинилом, пиримидинилом или арилом и может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (алкилС₁-С₆)S-, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, бензоил, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, алканоиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкеноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алкиноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкоксиалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, аминоалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, N-акиламиноалкил, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, N-акиламиноалкокси, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино, или

Х является бициклическим арильным или бициклическим гетероарильным кольцом, содержащим от 8 до 12 атомов углерода, где бициклическое гетероарильное кольцо содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, где бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно моно-, ди-, три- или тетразамещено заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (алкилС₁-С₆)S-, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, фенокси, фенил, тиофенокси (C₆H₅S-), бензоил, бензил, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкеноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алкиноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкоксиалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, аминоалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, N-акиламиноалкил, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, N-акиламиноалкокси, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино или

Х является радикалом

Е является пиридинилом, пиримидинилом или арилом, необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (алкилС₁-С₆)S-, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, бензоил, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, алканоиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкеноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алкиноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкоксиалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, аминоалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, N-акиламиноалкил, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, N-алкиламиноалкокси, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино;

Т является заместителем в Е по атому углерода и является -NH(CH₂)_m-, -O(CH₂)_m-, S(CH₂)_m-, -NR(CH₂)_m-, -(CH₂)_m-, -(CH₂)_mNH-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS- или -(CH₂)_mNR-;

L является арильным кольцом, необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (алкилС₁-С₆)S-, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, бензоил, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, алканоиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкеноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алкиноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкоксиалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, аминоалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, N-акиламиноалкил, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, N-акиламиноалкокси, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино или

L является 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, где гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарильное кольцо может быть необязательно моно- или дизамещено заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (алкилС₁-С₆)S-, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, фенокси, фенил, тиофенокси (C₆H₅S-), бензоил, бензил, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкеноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алкиноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкоксиалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, аминоалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, N-акиламиноалкил, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, N-акиламиноалкокси, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино.

Пиридинил, пиримидинил или арил являются пиридинильным, пиримидинильным или арильным радикалом соответственно, необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (алкилС₁-С₆)S-, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, бензоил, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, алканоиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкеноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алкиноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкоксиалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, аминоалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, N-акиламиноалкил, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, N-акиламиноалкокси, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино;

G₁, G₂, G₃ и G₄, каждый независимо, является водородом, галогеном, алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, алкинилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, алкенилокси, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, алкинилокси, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, гидроксиметилом, галогенметилом, алканоилокси, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, алкеноилокси, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, алкиноилокси, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, алканоилоксиметилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, алкеноилоксиметилом, содержащим от 4 до 9 атомов углерода, алкиноилоксиметилом, содержащим от 4 до 9 атомов углерода, алкоксиметилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащим от 1 до 6 атомов углерода (алкилС₁-С₆)S-, алкилсульфинилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонамидо, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкенилсульфонамидо, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, алкинилсульфонамидо, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, фенокси, фенилом, тиофенокси (C₆H₅S-), бензилом, амино, гидроксиамино, алкоксиамино, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкиламино, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащим от 2 до 12 атомов углерода, N-акилкарбамоилом, N,N-диалкилкарбамоилом, N-алкил-N-алкениламино, содержащим от 4 до 12 атомов углерода, N,N-далкениламино, содержащим от 6 до 12 атомов углерода, фениламино, бензиламино, R₂NH,

при условии, что, либо G₂, либо G₃, либо оба G₂ и G₃ являются R₂NH;

Y является двухвалентным радикалом, выбранным из группы, включающей

R₇ является -NR₆R₆, -OR₆, -J, -N(R₆)₃ ⁺Q^- или -NR₆(OR₆);

М является >NR₆, -O-, >N-(C(R₆)₂)_pNR₆R₆ или >N-(C(R₆)₂)_p-OR₆;

W является >NR₆, -O- или связью;

Het является гетероциклическим радикалом, выбранным из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-диоксид, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и

который может быть необязательно моно- или дизамещен по атому углерода R₆, гидрокси, -N(R₆)₂, -OR₆, -(C(R₆)₂)_sOR₆ или -(C(R₆)₂)_sN(R₆)₂;

необязательно монозамещен по атому азота R₆ и

необязательно моно- или дизамещен по насыщенному атому углерода двухвалентными радикалами -О- или -O(C(R₆)₂)_sO-;

R₆ является водородом, алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, алкинилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, карбоалкилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, карбоксиалкилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, фенилом или фенилом, необязательно замещенным одним или более галогеном, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, трифторметилом, амино, алкиламино, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, диалкиламино, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, нитро, циано, азидо, галогенметилом, алкоксиметилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, алкилтио, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, (алкилС₁-С₆)S-, гидрокси, карбоксилом, карбоалкокси, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, фенокси, фенилом, тиофенокси (C₆H₅S-), бензоилом, бензилом, фениламино, бензиламино, алканоиламино, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, или алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная группа присоединена к атому азота или кислорода через насыщенный атом углерода;

R₂ выбирают из группы, включающей

R₃ является водородом, алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, карбокси, карбоалкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, фенилом, карбоалкилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода,

R₄ является -NR₆R₆, -OR₆, -SR₆,

цистеином или пептидом, содержащим от 2 до 10 естественных аминокислотных остатков, содержащих, по крайней мере, один неокисленный цистеиновый остаток, где R₄ присоединен к остальной молекуле через атом серы в одном или более цистеиновом остатке;

R₈ и R₉, каждый независимо, является -(C(R₆)₂)_rNR₆R₆ или -(C(R₆)₂)_rOR₆;

J независимо является водородом, хлором, фтором или бромом;

а равно целому числу от 0 до 1;

g равно целому числу от 1 до 6;

k равно целому числу от 0 до 4;

n равно целому числу от 0 до 1;

m равно целому числу от 0 до 3;

р равно целому числу от 2 до 4;

q равно целому числу от 0 до 4;

r равно целому числу от 1 до 4;

s равно целому числу от 1 до 6;

u равно целому числу от 2 до 6;

Q^- представляет собой противоион, выбранный из солей, образованных из органических и неорганических кислот;

при условии, что

а) если R₆ является алкенилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, или алкинилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, такая алкенильная или алкинильная группа присоединена к атому азота или кислорода через насыщенный атом углерода;

b) если Y является -NR₆- и R₇ является -NR₆R₆, -N(R₆)₃ ⁺Q^- или -NR₆(OR₆), то g равно целому числу от 2 до 6;

с) если М является -О- и R₇ является -OR₆, то р равно целому числу от 1 до 4;

d) если Y является -NR₆-, то k равно целому числу от 2 до 4;

е) если Y является -О- и М или W является -О-, то k равно целому числу от 1 до 4;

f) если W не является связью с Het, связанным через атом азота, то q равно целому числу от 2 до 4, и если W является связью с Het, связанным через атом азота, и Y является -О- или -NR₆-, то k равно целому числу от 2 до 4,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения в соответствии с данным изобретением представляют собой определенные замещенные 3-цианохинолины. В данной заявке на патент хинолиновые и хиназолиновые кольцевые системы будут пронумерованы, как показано ниже.

Предпочтительные бициклические арильные или бициклические гетероарильные кольцевые системы включают нафталин, 1,2,3,4-ттрагидронафталин, тетралин, индан, 1-оксо-индан, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, нафтиридин, бензофуран, 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран, бензотиафен, 1,1-диоксобензотиафен, индол, 2,3-дигидроиндол, 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол, бензотриазол, 1Н-индазол, индолин, бензопиразол, 1,3-бензодиоксол, бензоксазол, пурин, фталимид, кумарин, хромон, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, бензимидазол, хиназолин, пиридо[2,3-b]пиридин, пиридо[3,4-b]пиразин, пиридо[3,2-c]пиридазин, пиридо[3,4-b]пиридин, 1Н-пиразол[3,4-d]пиримидин, 1,4-бензодиоксан, птеридин, 2(1Н)-хинолон, 1(2Н)-изохинолон, 2-оксо-2,3-дигидробензтиазол, 1,2-метилендиоксибензол, 2-оксиндол, 1,4-бензизоксазин, бензотиазол, хиноксалин, хинолин-N-оксид, изохинолин-N-оксид, хиноксалин-N-оксид, хиназолин-N-оксид, бензазин, фталазин, 1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин, 2-осо-1,2-дигидрохинолин, 2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[d][1,3]оксазин, 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[e][1,4]диазепин или циннолин.

Предпочтительным пептидом, содержащим цистеин, является глутатион.

Если L является 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, предпочтительные гетероарильные кольца включают пиридин, пиримидин, имидазол, тиазол, тиазолидин, пиррол, фуран, тиофен, оксазол или 1,2,4-триазол.

Любое или оба кольца бициклического арила или бициклического гетероарила могут быть полностью ненасыщены, частично насыщены или полностью насыщены. Оксозаместитель в бициклической арильной или бициклической гетероарильной группе означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Тиозаместитель в бициклической арильной или бициклической гетероарильной группе означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу. Если соединение в соответствии с данным изобретением содержит группу, которая содержит гетероарильное кольцо, такое гетероарильное кольцо не содержит О-О, S-S или S-O связей в кольце.

Если L является 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, оно может быть полностью ненасыщенно, частично насыщено или полностью насыщено. Гетероарильное кольцо может быть присоединено к Т через атом углерода или атом азота. Оксозаместитель в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Тиозаместитель в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу.

Алкильная часть алкила, алкокси, алканоилокси, алкоксиметила, алканоилоксиметила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилсульфонамида, карбоалкокси, карбоалкила, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, алканоиламино, N-акилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, N-алкиламиноалкокси и N,N-диалкиламиноалкокси включает как прямые, так и разветвленные углеродные цепи, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Алкенильная часть алкенила, алкеноилоксиметила, алкенилокси, алкенилсульфонамидо включает как прямые, так и разветвленные углеродные цепи, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и одну или более ненасыщенных связей и все возможные конфигурационные изомеры. Алкинильная часть алкинила, алкиноилоксиметила, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, включает как прямые, так и разветвленные углеродные цепи, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и одну или более ненасыщенных связей. Карбокси определен как -СО₂Н- радикал. Карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, определен как -CO₂R"- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Карбоксиалкил определен как HO₂C-R'''- радикал, где R''' является двухвалентным алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Карбоалкоксиалкил определен как R"O₂C-R'''- радикал, где R''' является двухвалентным алкильным радикалом и где R" и R''' вместе имеют от 2 до 7 атомов углерода. Карбоалкил определен как -COR"- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Алканоилокси определен как -OCOR"- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Алканоилоксиметил определен как R"CO₂CH₂- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Алкоксиметил определен как R"OCH₂- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Алкилсульфинил определен как R"SO- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Алкилсульфонил определен как R"SO₂- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо определены как R"SO₂NH- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкенильным радикалом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода или алкинильным радикалом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, соответственно. N-Алкилкарбамоил определен как R"NHCO- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. N,N-Диалкилкарбамоил определен как R"R'NCO- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, где R' является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода и R' и R" могут быть одинаковыми или разными. Если Х замещен, предпочтительно, чтобы он был моно-, ди- или тризамещен, где предпочтительным является моно- и дизамещение. Предпочтительно, чтобы из заместителей G₁ и G₄, по крайней мере, один являлся водородом, и более предпочтительно, чтобы они оба были водородом. Также предпочтительно, чтобы Х являлся фенильным кольцом, необязательно замещенным, Z являлся -NH- и n было равно целому числу 0.

Het является гетероциклом, таким как определен выше, который может быть необязательно моно- или дизамещен по атому углерода R₆, необязательно монозамещен по атому азота R₆, необязательно моно- или дизамещен по атому углерода гидрокси, -N(R₆)₂ или -OR₆, необязательно моно- или дизамещен по атому углерода -(C(R₆)₂)_sOR₆ или -(C(R₆)₂)_sN(R₆)₂ и необязательно моно- или дизамещен по насыщенному атому углерода двухвалентным -О- или -O(C(R₆)₂)_sO- (карбонильной и кетальной группой соответственно); в некоторых случаях если Het замещен -О- (карбонилом), карбонильная группа может быть гидрирована. Het может быть присоединен к W, если q равно целому числу 0, через атом углерода гетероциклического кольца, или если Het является гетероциклом, содержащим азот, который также содержит насыщенную связь углерод-азот, такой гетероцикл может быть присоединен к атому углерода через атом азота, если W является связью. Если q равно целому числу 0 и Het является гетероциклом, содержащим азот, который также содержит ненасыщенную связь углерод-азот, то атом азота в гетероцикле может быть присоединен к атому углерода, если W является связью, и полученный гетероцикл будет иметь положительный заряд. Если Het замещен R₆, такое замещение может быть по атому углерода кольца, или, в случае гетероцикла, содержащего азот, который также содержит насыщенную связь углерод-азот, такой азот может быть замещен R₆, или в случае гетероцикла, содержащего азот, который также содержит ненасыщенную связь углерод-азот, такой азот может быть замещен R₆, и гетероцикл будет иметь положительный заряд. Предпочтительные гетероциклы включают пиридин, 2,6-дизамещенный морфолин, 2,5-дзамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, замещенный тиазол, N-замещенный имидазол, N-замещенный 1,4-пиперазин, N-змещенный пиперадин и N-замещенный пирролидин.

Пептиды, указанные среди заместителей R₄, содержат от 2 до 10 естественных аминокислотных остатков, содержащих, по крайней мере, один неокисленный цистеиновый остаток. N-Концевые группы указанных пептидов могут быть ацилированы C₁-C₅ алканоильной группой и/или С-концевые группы могут быть этерифицированы С₁-С₅ алкоксигруппой. В таких случаях имеется более чем один цистеиновый остаток, где каждый цистеин необязательно может быть присоединен к 3-цианохинолину через атом серы.

Z может быть, например, -NH-. Примером n является 0. В некоторых вариантах Х может быть, например, -E-T-L. Е может быть, например, необязательно замещенным арилом. Т может быть O(CH₂)_m-, где m равно от 0 до 1. L может быть, например, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом, таким как пиридин, пиримидин, имидазол, тиазол, тиазолидин, пиррол, фуран, тиофен, оксазол и 1,2,4-триазол.

В некоторых вариантах Х является необязательно замещенным арилом, например, необязательно замещенным фенилом.

В других вариантах Х может быть замещенным или незамещенным бициклическим арилом или бициклическим гетероарилом, таким как нафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, индан, 1-оксо-индан, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, нафтиридин, бензофуран, 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран, бензотиафен, 1,1-диоксобензотиафен, индол, 2,3-дигидроиндол, 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол, бензотриазол, 1Н-индазол, индолин, бензопиразол, 1,3-бензодиоксол, бензоксазол, пурин, фталимид, кумарин, хромон, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, бензимидазол, хиназолин, пиридо[2,3-b]пиридин, пиридо[3,4-b]пиразин, пиридо[3,2-c]пиридазин, пиридо[3,4-b]пиридин, 1Н-пиразол[3,4-d]пиримидин, 1,4-бензодиоксан, птеридин, 2(1Н)-хинолон, 1(2Н)-изохинолон, 2-оксо-2,3-дигидробензтиазол, 1,2-метилендиоксибензол, 2-оксиндол, 1,4-бензизоксазин, бензотиазол, хиноксалин, хинолин-N-оксид, изохинолин-N-оксид, хиноксалин-N-оксид, хиназолин-N-оксид, бензазин, фталазин, 1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин, 2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[d][1,3]оксазин, 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[e][1,4]диазепин или циннолин.

Необязательные заместители могут быть выбраны, например, из галогена, например хлора, и фенила.

В некоторых вариантах G₁ и G₄ оба являются Н.

R₄ может быть, например, NR₆R₆ или пептидом, содержащим от 2 до 10 естественных аминокислотных остатков, содержащих, по крайней мере, один неокисленный цистеиновый остаток, где R₄ присоединен к остальной молекуле через атом серы одного или более цистеиновых остатков.

Каждый R₃ может быть выбран из водорода, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, R₇-(C(R₆)₂)_s, где R₇ является NR₆R₆ и Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r-.

В соединениях в соответствии с данным изобретением каждый R₆ может быть выбран из водорода и алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода.

Предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением описаны ниже. Если не указано иначе, заместители такие, как описано выше.

А. Соединения формулы (I), в которых Z является -NH-, n равно целому числу 0 и Х является арилом, необязательно замещенным, или их фармацевтически приемлемые соли.

В. Соединения формулы (I), в которых Z является -NH-, n равно целому числу 0, Х является фенилом, необязательно замещенным, или их фармацевтически приемлемые соли.

С. Соединения формулы (I), в которых Z является -NH-, n равно целому числу 0, Х является арилом, необязательно замещенным, и G₁ и G₄ являются Н, или их фармацевтически приемлемые соли.

D. Соединения формулы (I), в которых Z является -NH-, n равно целому числу 0 и Х является замещенной бициклической арильной или бициклической гетероарильной кольцевой системой, или их фармацевтически приемлемые соли.

Е. Соединения формулы (I), в которых Z является -NH-, n равно целому числу 0, Х является фенилом, необязательно замещенным, и G₁ и G₄ являются Н, или их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые соли включают

N-(4-{3-хлор-4-[(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)сульфанил] анилино}-3-циано-7-метокси-6-хинолинил)-3,4-бис(диметиламино)-2-бутанамид,

N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-метоксихинолин-6-ил]-3,4-бис(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутирамид,

N-[4-(3-хлор-4-фторанилино)-3-циано-7-этокси-6-хинолинил]-3-(диметиламино)бутанамид,

N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,6-бис(диметиламино)гексанамид,

N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-ди(1-пирролидинил)бутанамид,

(2R)-2-амино-5-({2-[(карбоксиметил)амино]-1-[({3-{[4-(3-хлор-4-фторанилино)-3-циано-7-этокси-6-хинолинил]амино}-1-[(диметиламино)метил]-3-оксопропил}сульфанил)метил]-2-оксоэтил}аино)-5-оксопентановая кислота и

N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-бис(диметиламино)бутанамид

или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут содержать один или более асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения в соответствии с данным изобретением включают их отдельные диастереомеры, рацематы и отдельные R и S энантиомеры. Некоторые из соединений в соответствии с данным изобретением могут содержать одну или более двойных связей; в таких случаях соединения в соответствии с данным изобретением включают каждый из возможных конфигурационных изомеров, а также смеси таких изомеров. Если соединение в соответствии с данным изобретением содержит группу, содержащую одинаковые заместители более одного (например, когда R₇ является -NR₆R₆), каждый заместитель (в данном примере это R₆) может быть одинаковым или разным.

Для соединений формулы (I), определенных выше и упоминаемых в описании, если не указано иначе, применяются следующие термины.

Галоген, при использовании в данном описании, означает хлор, фтор, бром и йод.

Алкил, при использовании в данном описании, означает разветвленную или прямую цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, необязательно замещенные фенилом, фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителем, предпочтительно 1-