Азотсодержащие ароматические производные, фармацевтическая композиция, их содержащая, способ лечения и применение

Азотсодержащие ароматические производные, фармацевтическая композиция, их содержащая, способ лечения и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, эффективным для профилактики и лечения различных заболеваний, связанных с аномальным ангиогенезом, и к медицинским композициям, таким как ингибиторы ангиогенеза и противоопухолевые агенты, содержащие новые соединения.

Ангиогенез является существенным биологическим феноменом для формирования сосудов плода и морфологического и функционального развития органов. Формирование новых кровеносных сосудов складывается из нескольких процессов, включая миграцию клеток эндотелия, пролиферацию и образование трубки, и, как показано, тучные клетки, лимфоциты, интерстициальные клетки и другие клетки играют важную роль в данном процессе (J. Biol. Chem., 267, 10931, 1992).

Идентифицировано множество факторов, стимулирующих ангиогенез in vivo, в частности фактор роста эндотелия сосудов (сокращаемый здесь далее как VEGF) и фактор роста фибробластов (сокращаемый здесь далее как FGF), как сообщается, усиливают ангиогенез (Endocrinology, 133, 848, 1993, and Biochem. Biophys. Res. Commun., 147, 876, 1987).

Хотя физиологический ангиогенез происходит во время заживления раны или в женском эстральном цикле у взрослых индивидуумов, известно, что патологическое усиление ангиогенеза у взрослых индивидуумов вовлечено в возникновение или прогрессию различных заболеваний. Конкретные болезни, связанные с аномальным ангиогенезом, включают рак, ревматоидный артрит, атеросклероз, диабетическую ретинопатию, ангиому, псориаз и тому подобное (N. Engl. J. Med., 333, 1757, 1995). В частности, в литературе указывается на зависимость роста солидных опухолей от ангиогенеза, и ингибиторы ангиогенеза являются, следовательно, перспективными в качестве новых терапевтических агентов для воздействия на солидные опухоли (J. Natl. Cancer Inst., 82, 4, 1990).

Патентная литература (WO 02/16348 и WO 02/32872) предлагается как иллюстрация предшествующего уровня техники в отношении 6-членных азотсодержащих ароматических производных, связанных с замещенным индолом.

Хотя WO 02/16348 описывает производные индола, которые подавляют стимулированный VEGF ангиогенез благодаря селективному ингибированию тирозинкиназы, результаты фармакологических тестов их ингибирующего действия не раскрыты. Несмотря на то, что WO 02/32872 описывает производные пиридина, связанные с индольным кольцом через атом кислорода в 4 положении, ни соединение по настоящему изобретению, ни его ингибирующее действие на ангиогенез, стимулированный FGF, не раскрыты.

Описание изобретения

Задачей настоящего изобретения является исследование и раскрытие соединений, ингибирующих ангиогенез, которые (1) проявляют противоопухолевую активность путем существенного подавления ангиогенеза, индуцируемого как VEGF, так и FGF, которые являются главными факторами ангиогенеза in vivo, (2) и являются пригодными в качестве лекарственных средств в плане их свойств, биокинетики и безопасности, и (3) пригодны для облегчения, предотвращения и лечения различных заболеваний, связанных с аномальным усилением ангиогенеза.

В результате очень упорных исследований изобретатели настоящего изобретения успешно синтезировали новые пиридиновые производные и пиримидиновые производные, представленные следующей общей формулой (I), их соли или гидраты. Показано, что данные соединения, их соли или гидраты оказывают прекрасный ингибирующий ангиогенез эффект.

Конкретно в настоящем изобретении предлагается следующее:

<1> соединение (за исключением N1-циклопропил-5-((2-(((2-хлорэтиламино)карбонил)амино)-4-пиридил)окси)-1H-1-индолкарбоксамида),

представленное общей формулой

где X₁ представляет собой атом азота или группу, представленную формулой -CR₁₀=, X₂ представляет собой атом азота или группу, представленную формулой -CR₁₁= и X₁ и X₂ не представляют собой атом азота одновременно;

Y представляет собой атом кислорода, атом серы, сульфинильную группу, сульфонильную группу или группу, представленную формулой -NR_Y- (где R_Y представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу);

R₁ представляет собой необязательно замещенную С_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную С_6-10арилоксигруппу, группу, представленную формулой -NR_12aR_12b, группу, представленную формулой

(где Y_A1 и Y_A2 каждый независимо представляет собой группу, представленную формулой -A₁₀-A₁₁-A₁₂ (где A₁₀ представляет собой простую связь или необязательно замещенный С_1-6алкилен; A₁₁ представляет собой простую связь, атом кислорода, карбонильную группу или сульфонильную группу и A₁₂ представляет собой атом водорода, С_1-6алкильную группу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкинильную группу, С_3-8циклоалкильную группу, С_6-10арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу, группу, представленную формулой -NR_A10R_A11, группу, представленную формулой -OR_A12 (где R_A10, R_A11 и R_A12 каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-6алкильную группу или С_3-8циклоалкильную группу) или группу, представленную формулой

(где e равно 1 или 2; Z представляет собой атом кислорода, группу, представленную формулой -CR_X7R_X8-, или группу, представленную формулой -NR_X9-; R_X7, R_X8 и R_X9 каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или С_1-6алкильную группу)); Y_A3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С_1-6алкильную группу) или группу, представленную формулой

(где T1 представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный ароматический гетероцикл, который может иметь X в кольце, или необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл, который может иметь X в кольце);

R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀ и R₁₁ каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную С_2-6алкенильную группу, необязательно замещенную С_2-6алкинильную группу, необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную группу, группу, представленную формулой -CO-R₁₃, группу, представленную формулой -NR₁₄-CO-R₁₃, группу, представленную формулой -SO₂-R₁₅, группу, представленную формулой -NR₁₄-SO₂-R₁₅, или группу, представленную формулой -NR_16aR_16b; R₉ представляет собой группу, представленную формулой -NR_16aR_16b, или группу, представленную формулой

(где T2 представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный ароматический гетероцикл или необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл);

R_12a и R_12b каждый независимо представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную С_3-6алкенильную группу, необязательно замещенную С_3-6алкинильную группу, необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную группу, необязательно замещенную 3-10-членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную С_1-6алкоксигруппу;

R₁₃ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную С_2-6алкенильную группу, необязательно замещенную С_2-6алкинильную группу, необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную группу, необязательно замещенную С_6-10арильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную С_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную С_6-10арилоксигруппу, группу, представленную формулой -NR_12aR_12b, или группу, представленную формулой

(где T2 представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный ароматический гетероцикл или необязательно замещенный 3-10-членный гетероцикл);

R₂ и R₁₄ каждый независимо представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную С_2-6алкенильную группу, необязательно замещенную С_2-6алкинильную группу, необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную группу или группу, представленную формулой -CO-R₁₃;

R₁₅ представляет собой необязательно замещенную С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную С_2-6алкенильную группу, необязательно замещенную С_2-6алкинильную группу, необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную группу, необязательно замещенную С_6-10арильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную гетероарильную группу, или необязательно замещенную 3-10-членную гетероциклическую группу;

R_16a и R_16b каждый независимо представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную С_3-6алкенильную группу, необязательно замещенную С_3-6алкинильную группу, необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную группу, необязательно замещенную С_6-10арильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную 3-10-членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную С_1-6алкоксигруппу и

X представляет собой атом кислорода, атом серы, карбонильную группу, сульфонильную группу, группу, представленную формулой -CR_X1R_X2-, или группу, представленную формулой -NR_X3- (где R_X1,R_X2 и R_X3 каждый независимо представляет собой атом водорода или группу, представленную формулой -A₁-A₂-A₃ (где A₁ и A₂ каждый независимо представляет собой простую связь, необязательно замещенную С_1-6алкиленовую группу или карбонильную группу и A₃ представляет собой атом водорода, С_3-8циклоалкильную группу, группу, представленную формулой -NR_A1R_A2, или формулой -OR_A3 (где R_A1,R_A2 и R_A3 каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу), или необязательно замещенную группу, представленную формулой

(где a равно 1 или 2))),

его соль или гидрат;

<2> соединение (за исключением N1-циклопропил-5-((2-(((2-хлорэтиламино)карбонил)амино)-4-пиридил)окси)-1H-1-индолкарбоксамида), представленное общей формулой

где X₁, X₂, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ имеют те же самые значения, что и X₁, X₂, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ в<1> соответственно, его соль или гидрат;

<3> соединение по <1> или <2>, соль соединения или гидрат, где Y представляет собой атом кислорода, группу, представленную формулой -NH-, или группу, представленную формулой -N(CH₃)-;

<4> соединение по <1> или <2>, соль соединения или гидрат, где Y представляет собой атом кислорода;

<5> соединение по любому из <1>-<4>, соль соединения или гидрат, где один из X₁ и X₂ представляет собой группу, представленную формулой -CH=, а другой представляет собой атом азота;

<6> соединение по любому из <1>-<4>, соль соединения или гидрат, где оба X₁ и X₂ представляют собой группу, представленную формулой -CH=;

<7> соединение по любому из <1>-<6>, соль соединения или гидрат, где R₃, R₄, R₅, R₆ и R₈ каждый представляют собой атом водорода и R₇ представляет собой атом водорода, атом галогена или необязательно замещенную С_1-6алкильную группу;

<8> соединение по любому из <1>-<7>, соль соединения или гидрат, где R₉ представляет собой группу, представленную формулой -NHR₁₇ (где R₁₇ представляет собой необязательно замещенную С_1-6алкильную группу, С_3-6алкинильную группу, С_3-8циклоалкильную группу, необязательно замещенную С_6-10арильную группу или необязательно замещенную 5-10-членную гетероарильную группу);

<9> соединение по любому из <1>-<7>, соль соединения или гидрат, где R₉ представляет собой группу, представленную формулой -NR_18aR_18b (где R_18a и R_18b каждый независимо представляет собой С_1-6алкильную группу);

<10> соединение по любому из <1>-<7>, соль соединения или гидрат, где R₉ представляет собой группу, представленную формулой

(где b₁ равен 1 или 2; X имеет то же определение, что и X в<1>);

<11> соединение по любому из <1>-<7>, соль соединения или гидрат, где R₉ представляет собой группу, представленную формулой -NHR₁₉ (где R₁₉ представляет собой С_1-6алкильную группу, С_3-6алкинильную группу, С_3-8циклоалкильную группу или С_6-10арильную группу);

<12> соединение по любому из <1>-<11>, соль соединения или гидрат, где R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈, каждый представляет собой атом водорода;

<13> соединение по любому из <1>-<12>, соль соединения или гидрат, где R₂ представляет собой атом водорода;

<14> соединение по любому из <1>-<13>, соль соединения или гидрат, где R₉ представляет собой группу, представленную формулой -NHR₂₀ (где R₂₀ представляет собой метильную группу, этильную группу или циклопропильную группу);

<15> соединение по любому из <1>-<13>, соль соединения или гидрат, где R₉ представляет собой группу, представленную формулой -NH(CH₃);

<16> соединение по любому из <1>-<15>, соль соединения или гидрат, где R₁ представляет собой дополнительно необязательно замещенную группу, представленную формулой

(где b₂ равен 0, 1 или 2; X имеет то же определение, что и X в<1>);

<17> соединение по любому из <1>-<16>, соль соединения или гидрат, где R₁ представляет собой группу, представленную формулой

(где X имеет то же определение, что и X в <1>);

<18> соединение по <17>, соль соединения или гидрат, где X в формуле (IV) представляет собой атом кислорода;

<19> соединение по <17>, соль соединения или гидрат, где X в формуле (IV) представляет собой группу, представленную формулой

(где R_X4 представляет собой атом водорода или группу, представленную формулой -A₄-A₅-A₆ (где A₄ и A₅ каждый независимо представляет собой простую связь, необязательно замещенную С_1-6алкиленовую или карбонильную группу и A₆ представляет собой атом водорода, С_3-8циклоалкильную группу или группу, представленную формулой -NR_A4R_A5 или формулой -OR_A6 (где R_A4,R_A5 и R_A6 каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу)));

<20> соединение по <17>, соль соединения или гидрат, где X в формуле (IV) представляет собой группу, представленную формулой

(где R_X5 и R_X6 каждый независимо представляет собой атом водорода или группу, представленную формулой -A₇-A₈-A₉ (где A₇ и A₈ каждый независимо представляет собой простую связь, необязательно замещенную С_1-6алкиленовую группу или карбонильную группу и A₉ представляет собой атом водорода, С_3-8циклоалкильную группу, группу, представленную формулой -NR_A7R_A8 или формулой -OR_A9 (где R_A7,R_A8 и R_A9 каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу) или группу, представленную формулой

(где c₁ равен 0, 1 или 2)));

<21> соединение по <20>, соль соединения или гидрат, где один из R_X5 и R_X6 в формуле (VI) представляет собой гидроксильную группу, а другой представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу;

<22> соединение по <20>, соль соединения или гидрат, где один из R_X5 и R_X6 в формуле (VI) представляет собой атом водорода, а другой представляет собой группу, представленную формулой

(где c₂ равен 1 или 2);

<23> соединение по любому из <1>-<16>, соль соединения или гидрат, где R₁ представляет собой группу, представленную формулой

(где R_X51 и R_X61 каждый независимо представляет собой атом водорода или группу, представленную формулой -A₇₁-A₈₁-A₉₁ (где A₇₁ и A₈₁ каждый независимо представляет собой простую связь, необязательно замещенную С_1-6алкиленовую группу или карбонильную группу и A₉₁ представляет собой атом водорода, С_3-8циклоалкильную группу, группу, представленную формулой -NR_A71R_A81, или формулой -OR_A91 (где R_A71,R_A81 и R_A91 каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу) или группу, представленную формулой

(где c₁₁ равен 0, 1 или 2)));

<24> соединение по любому из <1>-<15>, соль соединения или гидрат, где R₁ представляет собой группу, представленную формулой

(где Y_A1 и Y_A2 каждый независимо представляет собой группу, представленную формулой -A₁₀-A₁₁-A₁₂ (где A₁₀ представляет собой простую связь или необязательно замещенную С_1-6алкиленовую группу; A₁₁ представляет собой простую связь, атом кислорода, карбонильную группу или сульфонильную группу и A₁₂ представляет собой атом водорода, С_1-6алкильную группу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкинильную группу, С_3-8циклоалкильную группу, С_6-10арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу, группу, представленную формулой -NR_A10R_A11 или формулой -OR_A12 (где R_A10,R_A11 и R_A12 каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-6алкильную группу или С_3-8циклоалкильную группу) или группу, представленную формулой

(где e равен 1 или 2, а Z представляет собой атом кислорода или группу, представленную формулой -CR_X7R_X8 или формулой -NR_X9- (где R_X7,R_X8 и R_X9 каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или С_1-6алкильную группу))), и Y_A3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С_1-6алкильную группу);

<25> соединение по <24>, соль соединения или гидрат, где один из Y_A1 и Y_A2 в формуле (VIII) представляет собой атом водорода, а другой представляет собой группу, представленную формулой -(CH₂)₂-A₁₃-A₁₄ (где A₁₃ представляет собой простую связь, карбонильную группу или сульфонильную группу и A₁₄ представляет собой С_1-6алкильную группу, группу, представленную формулой -NR_A13R_A14 (где R_A13 и R_A14 каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-6алкильную группу или С_3-8циклоалкильную группу) или группу, представленную формулой

(где e и Z имеют то же значение, что и e и Z в <24> соответственно), и Y_A3 в формуле (VIII) представляет собой атом водорода;

<26> соединение по любому из <1>-<15>, соль соединения или гидрат, где R₁ представляет собой группу, представленную формулами

(причем каждый из указанных выше членов необязательно замещен группой, выбранной из группы заместителей альфа,

где группа заместителей альфа представляет собой группу, состоящую из атома галогена, гидроксильной группы, тиоловой группы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксильной группы, аминогруппы, С_1-6алкильной группы, С_3-8циклоалкильной группы и группы, представленной формулами

(где R_N1 и R_N2 каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу);

<27> соединение по любому из<1>-<15>, соль соединения или гидрат, где R₁ представляет собой группу, представленную формулами

<28> соединение по любому из <1>-<15>, соль соединения или гидрат, где R₁ представляет собой группу, представленную формулами

<29> соединение по любому из <1>-<15>, соль соединения или гидрат, где R₁ представляет собой группу, представленную формулами

<30> соединение по <1> или <2>, соль соединения или гидрат, где соединение представлено общей формулой

(где R₁ представляет собой группу, представленную формулами

(причем каждый из указанных выше членов необязательно замещен группой, выбранной из группы заместителей бета,

где группа заместителей бета представляет собой группу, состоящую из гидроксильной группы, С_1-6алкильной группы, С_3-8циклоалкильной группы и группы, представленной формулами

(где R_N1 и R_N2 каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу)); R₉ представляет собой группу, представленную формулой -NHR₂₀ (где R₂₀ представляет собой метильную группу, этильную группу или циклопропильную группу));

<31> соединение по <1>, соль соединения или гидрат, где соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей

(1) N1-этил-5-(2-((метоксиламино)карбонил)амино-4-пиримидил)окси-1H-индолкарбоксамид,

(2) метиламид 5-(6-(3-(3-диэтиламинопропиламино)уреидо)пиримидин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(3) метиламид 5-(6-(((4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиримидин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(4) метиламид 5-(6-((4-пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбониламино)пиримидин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(5) метиламид 5-(2-(3-((1R)-1-карбамоил-2-фенилэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(6) метиламид 5-(2-(3-((1S)-1-карбамоил-2-фенилэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(7) метиламид 5-(2-(3-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(8) метиламид 5-(2-(3-(2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(9) метиламид 5-(2-(3-((1S)-1-карбамоилэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(10) метиламид 5-(2-(3-((1S)-1-карбамоил-3-метилбутил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(11) метиламид 5-(2-(3-карбамоилметилуреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(12) метиламид 5-(2-(3-циклопропилкарбамоилметилуреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(13) метиламид 5-(2-(3-((1S)-1-карбамоил-2-гидроксиэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(14) метиламид 5-(2-(3-((1R)-1-карбамоил-2-гидроксиэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(15) диамид (2S)-2-(3-(4-(1-метилкарбамоил-1H-индол-5-илокси)пиридин-2-ил)уреидо)-1,5-пентандикарбоновой кислоты,

(16) (2S)-2-(3-(4-(1-метилкарбамоил-1H-индол-5-илокси)пиридин-2-ил)уреидо)сукцинамид,

(17) метиламид 5-(2-(3-((1S)-1-циклопропилкарбамоил-2-гидроксиэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(18) метиламид 5-(2-(3-((1S)-1-гидроксиметил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(19) метиламид 5-(2-(3-((1R)-1-гидроксиметил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(20) метиламид 5-(2-(3-((1S)-1-гидроксиметил-2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(21) метиламид 5-(2-(3-((1R)-1-гидроксиметил-2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(22) метиламид 5-(2-(3-((1S)-1-гидроксиметил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(23) метиламид 5-(2-(3-((1S)-1-гидроксиметил-2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(24) метиламид 5-(2-(3-(2-циклопропилкарбамоилэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(25) метиламид 5-(2-(3-(3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(26) метиламид 5-(2-(3-(3-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(27) N1-этил-5-(2-(((2-этоксиэтил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(28) N1-метил-5-(2-((4-(2-гидрокси-2-метилпропионил)пиперазин-1-ил)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(29) N1-метил-5-(2-((3-(диэтиламино)пропиламино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(30) N1-метил-5-(2-(((3-(4-гидроксипиперидин)пропил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(31) N1-метил-5-(2-(((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(32) метиламид 5-(2-(3-(4-оксо-4-(пирролидин-1-ил)бутил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(33) метиламид 5-(2-(3-(3-(циклопропилкарбамоил)пропил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(34) метиламид 5-(2-(3-(4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(35) метиламид 5-(2-(3-(3-(диэтилкарбамоил)пропил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(36) метиламид 5-(2-(3-(3-(метилкарбамоил)пропил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(37) N1-метил-5-(2-(пирролидин-1-илкарбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(38) N1-метил-5-(2-(пиперидин-1-илкарбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(39) N1-метил-5-(2-((4-гидроксипиперидин)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(40) N1-метил-5-(2-(4-оксопиперидин-1-илкарбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(41) метиламид 5-(2-(((4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(42) N1-метил-5-(2-((4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиперидин)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(43) метиламид 5-(2-(((4-(3-метилкарбамоилпропил)пиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(44) метиламид 5-(2-(((4-(3-карбамоилпропил)пиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(45) метиламид 5-(2-((4-((пирролидин-1-ил)карбонил)пиперидин-1-ил)карбониламино)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(46) N1-метил-5-(2-(((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(47) N1-метил-5-(2-(((4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(48) N1-метил-5-(2-((4-этилпиперазин-1-ил)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(49) N1-метил-5-(2-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(50) N1-метил-5-(2-((3-метилсульфонилпропиламино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(51) N1-метил-5-(2-((4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(52) N1-метил-5-(2-((4-циклогексилпиперазин-1-ил)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(53) N4-(4-(1-(метиламино)карбонил-1H-5-индолил)окси-2-пиридил)-4-морфолинкарбоксамид,

(54) N1-метил-5-(2-((1,1-диоксотиоморфолин-4-илкарбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(55) этиламид 5-(2-(3-((1R)-1-гидроксиметил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(56)этиламид 5-(2-(3-((1S)-1-гидроксиметил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(57) этиламид 5-(2-(3-((1R)-1-гидроксиметил-2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(58) этиламид 5-(2-(3-((1S)-1-гидроксиметил-2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(59) этиламид 5-(2-(3-(2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(60) N1-этил-5-(2-((((1-метил-4-пиперидил)метил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(61) N1-этил-5-(2-(((2-(диэтиламино)этил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(62) N1-этил-5-(2-(((2-(морфолин-4-ил)этил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(63) N1-этил-5-(2-(((2-(4-гидроксипиперидин)этил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(64) N1-метил-5-(2-(((2-(4-гидроксипиперидин)этил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(65) N1-этил-5-(2-((3-(диэтиламино)пропиламино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(66) N1-этил-5-(2-(((3-(морфолин-4-ил)пропил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(67) N1-этил-5-(2-(((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(68) N1-циклопропил-5-(2-(((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(69) циклопропиламид 5-(2-(3-((1R)-1-гидроксиметил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(70) циклопропиламид 5-(2-(3-((1S)-1-гидроксиметил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(71) циклопропиламид 5-(2-(3-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(72) циклопропиламид 5-(2-(3-(3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(73) циклопропиламид 5-(2-(3-((1R)-1-гидроксиметил-2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(74) циклопропиламид 5-(2-(3-((1S)-1-гидроксиметил-2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(75) N1-фенил-5-(2-(((3-(диэтиламино)пропил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(76) N1-фенил-5-(2-(((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(77) N1-этил-5-(2-(((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(78) этиламид 5-(2-(((4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(79) N1-этил-5-(2-((4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(80) N1-этил-5-(2-(пиперидин-1-илкарбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(81) N1-этил-5-((2-((пирролидин-1-илкарбонил)амино)-4-пиридил)окси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(82) N4-(4-((1-(этиламино)карбонил-1H-5-индолил)окси)-2-пиридил)-4-морфолинкарбоксамид,

(83) N1-этил-5-(2-((1,1-диоксотиоморфолин-4-илкарбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(84) N1-этил-5-(2-((метоксиламино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(85) N1-циклопропил-5-(2-((4-гидроксипиперидин)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(86) N1-циклопропил-5-(2-(((4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(87) N4-(4-(1-(циклопропиламино)карбонил-1H-5-индолил)окси-2-пиридил)-4-морфолинкарбоксамид,

(88) N1-циклопропил-5-(2-((пирролидин-1-илкарбонил)амино)-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(89) N1-циклопропил-5-(2-(пиперидин-1-илкарбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(90) N4-(4-(1-(циклопентиламино)карбонил-1H-5-индолил)окси-2-пиридил)-4-морфолинкарбоксамид,

(91) циклопентиламид 5-(2-(((4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(92) N1-циклопентил-5-(2-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-илкарбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(93) N1-(3-метилбутил)-5-(2-(((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(94) N1-(3-метилбутил)-5-(2-((4-гидроксипиперидин)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(95) N4-(4-(1-((3-метилбутил)амино)карбонил-1H-5-индолил)окси-2-пиридил)-4-морфолинкарбоксамид,

(96) N1-(1-этилпропил)-5-(2-(((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(97) N1-(1-этилпропил)-5-(2-((4-гидроксипиперидин)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(98) N4-(4-(1-((1-этилпропил)амино)карбонил-1H-5-индолил)окси-2-пиридил)-4-морфолинкарбоксамид,

(99) N4-(4-(1-((1-пентил)амино)карбонил-1H-5-индолил)окси-2-пиридил)-4-морфолинкарбоксамид,

(100) N1-(1-пентил)-5-(2-(((4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(101) N1-(1-пентил)-5-(2-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-илкарбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(102) N1-метил-3-хлор-5-(2-(((3-(диэтиламино)пропил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(103) N1-метил-3-хлор-5-(2-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(104) N1-метил-3-хлор-5-(2-((4-гидроксипиперидин)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(105) N1-метил-3-хлор-5-(2-(((3-(4-гидроксипиперидин)пропил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(106) N1-метил-3-хлор-5-(2-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(107) N4-(4-(3-хлор-1-(метиламино)карбонил-1H-5-индолил)окси-2-пиридил)-4-морфолинкарбоксамид,

(108) N1-метил-3-хлор-5-(2-((4-этилпиперазин-1-ил)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(109) N1-этил-3-хлор-5-(2-((4-гидроксипиперидин)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(110) N1-этил-3-хлор-5-(2-(((3-(4-гидроксипиперидин)пропил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(111) N1-этил-3-хлор-5-(2-(((3-(диэтиламино)пропил)амино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(112) N1,3-диметил-5-(2-((4-гидроксипиперидин)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(113) N1,3-диметил-5-(2-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(114) N1-циклопропил-5-(2-((4-гидроксипиперидин)карбонил)амино-4-пиридил)окси-3-метил-1H-1-индолкарбоксамид,

(115) N1-циклопропил-5-(2-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)амино-4-пиридил)окси-3-метил-1H-1-индолкарбоксамид,

(116) N1-метил-5-(2-((метиламино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(117) N1-метил-5-(2-((диэтиламино)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(118) N1-(2-пропинил)-5-(2-((пирролидин-1-ил)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид;

(119) N1-метил-5-(2-(азетидин-1-илкарбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(120) N1-этил-5-(2-(азетидин-1-илкарбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(121) N1-циклопропил-5-(2-(азетидин-1-илкарбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(122) N1-метил-5-(2-(((4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(123) N1-метил-5-(2-(((4-(азетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(124) N1-метил-5-(2-(((4-(диэтиламино)пиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид,

(125) N1-метил-5-(2-(((4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)амино)пиридин-4-илокси)-1H-1-индолкарбоксамид и

(126) N1-пропил-5-(2-(пирролидин-1-илкарбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид;

<32> соединение по <1>, соль соединения или гидрат, где соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей

(1) метиламид 5-(2-(3-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(2) метиламид 5-(2-(3-карбамоилметилуреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(3) метиламид 5-(2-(3-((1S)-1-гидроксиметил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(4) N1-метил-5-(2-((4-(2-гидрокси-2-метилпропионил)пиперазин-1-ил)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(5) метиламид 5-(2-(3-(4-оксо-4-(пирролидин-1-ил)бутил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(6) метиламид 5-(2-(3-(3-(циклопропилкарбамоил)пропил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(7) метиламид 5-(2-(3-(4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(8) метиламид 5-(2-(3-(3-(метилкарбамоил)пропил)уреидо)пиридин-4-илокси)-1H-индол-1-карбоновой кислоты,

(9) N1-метил-5-(2-(пирролидин-1-илкарбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(10) N1-метил-5-(2-((4-гидроксипиперидин)карбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарбоксамид,

(11) N1-метил-5-(2-(4-оксопиперидин-1-илкарбонил)амино-4-пиридил)окси-1H-1-индолкарб