Имидазоконденсированные соединения и фармацевтическая композиция, содержащая их

Имидазоконденсированные соединения и фармацевтическая композиция, содержащая их

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к некоторым гетероциклическим соединениям в качестве ингибиторов протеинкиназы р38 ("р38"). В частности, настоящее изобретение относится к имидазозамещенным гетеробициклическим соединениям, способу их получения, содержащим их фармацевтическим препаратам и способам их применения.

Митоген-активируемые протеинкиназы (MAP) представляют собой семейство пролин-содержащих серин/треонинкиназ, которые активируют их субстраты двойным фосфорилированием. Киназы активируются различными сигналами, включая питательный и осмотической шок, УФ-облучение, факторы роста, эндотоксин и воспалительные цитокины. Одна группа MAP киназ представляет собой группу киназы р38, которая включает различные изоформы (например, р38α, р38β, р38δ и р38γ). Киназы р38 ответственны за фосфорилирование и активацию факторов транскрипции, а также других киназ, и сами активируются физическими и химическими факторами, предвоспалительными цитокинами и бактериальным липополисахаридом.

Более важно, показано, что продукты фосфорилирования р38 медиируют выработку воспалительных цитокинов, включая TNF, IL-1, IL-6 и циклокигеназу-2. Каждый из этих цитокинов включен в многочисленные заболевания и состояния. Например, TNF-α является цитокином, изначально вырабатываемым активированными моноцитами и макрофагами. Его избыточная или нерегулируемая выработка играет роль в патогенезе ревматоидного артрита. Недавно было показано, что ингибирование выработки TNF находит широкое применение для лечения воспаления, синдрома раздраженного кишечника, болезни Альцгеймера, болезни Крона, рассеянного склероза и астмы.

TNF также включен в вирусные инфекции, такие как ВИЧ, вирус энфлюенции и вирус герпеса, включая простой вирус герпеса типа-1 (HSV-1), простой вирус герпеса типа-2 (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), варицелла-зостер вирус (VZV), вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса человека 6 (HHV-6), вирус герпеса человека 7 (HHV-7), вирус герпеса человека 8 (HHV-8), среди прочего ложное бешенство и ринотрахеиты.

Обычно IL-1 вырабатывается активированными моноцитами и макрофагами и играет роль во многих патофизиологических состояниях, включая ревматоидный артрит, лихорадку и снижение резорбции кости.

Ингибирование этих цитокинов ингибированием киназы р38 полезно для контроля, уменьшения и излечения многих этих заболеваний.

В одном варианте осуществления (i), настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

где:

Z представляет собой N или СН;

Z¹ выбран из N и СН, когда связь между атомами С5 и Z¹ является простой связью, и Z¹ представляет собой С, когда связь между С5 и Z¹ является двойной связью;

R¹ представляет собой водород или алкил;

R² представляет собой алкил, аралкил, циклоалкил, гетероалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;

А отсутствует или представляет собой -О-, -CHR'-, -C(=O)-, -S(O)_n- или -NR^3-, где n обозначает 0, 1 или 2, R' представляет собой водород или алкил и R³ представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или циклоалкил;

связь между атомами С5 и Z¹ является одинарной или двойной связью;

связь между атомами С8 и С9 является одинарной или двойной связью и Y представляет собой алкил, гетероалкил, циклоалкил, арил или гетероарил;

или его изомеры, фармацевтически приемлемые соли, эфиры или пролекарства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предполагает:

(ii) Соединение в соответствии с (i) формулы:

где:

R² выбран из необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из гидрокси, O(С_1-4алкила) или S(O)₂(C_1-4алкила);

А отсутствует или представляет собой -О-;

Y представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, алкила или гетероалкила;

или его изомеры, фармацевтически приемлемые соли, эфиры или пролекарства; или

(iii) Соединение в соответствии с (ii), где R² выбран из

циклопентила, циклогексила, тетрагидропиранила, пиперидинила, тианонила, тетрагидро-1,1-диоксид-2-Н-тиопиранила, фенила и бензила, где каждая из указанных R² групп необязательно замещена одним заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, O(С_1-4алкила) или S(O)₂(С_1-4алкила); или R² выбран из С_1-4алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из гидрокси, O(С_1-4алкила) или S(O)₂(С_1-4алкила); или

(iv) Соединение в соответствии с (ii) формулы

где R² определен в (ii); или

(v) Соединение в соответствии с (iv), где R² выбран из циклопентила, циклогексила, тетрагидропиранила, пиперидинила, тианонила, тетрагидро-1,1-диоксид-2-Н-тиопиранила, фенила и бензила, где каждая из указанных R² групп необязательно замещена заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, О(СН₃) или S(O)₂(СН₃); или R выбран из С_1-4алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из гидрокси, О(СН₃) или S(O)₂(СН₃); или

(vi) Соединение в соответствии с (i), где Z представляет собой -N-; или

(vii) Соединение в соответствии с (i) или (vi), где Z¹ представляет собой -С- и связь между Z¹ и С5 является двойной связью; или

(viii) Соединение в соответствии с любым одним из (i), (vi) или (vii), где А отсутствует или -О-; или

(ix) Соединение в соответствии с любым одним из (i), (vi)-(viii), где R¹ представляет собой водород; или

(х) Соединение в соответствии с любым одним из (i), (vi)-(ix), где R² выбран из циклопентила, циклогексила, тетрагидропиранила, пиперидинила, тианонила, тетрагидро-1,1-диоксид-2-Н-тиопиранила, фенила и бензила, где каждая из указанных R² групп необязательно замещена одним из гидрокси, галогена, O(С_1-4алкила) или S(O)₂(С_1-4алкила); или R² выбран из С_1-4алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из гидрокси, O(C_1-4алкила) или S(O)₂(С_1-4алкила); или

(xi) Соединение в соответствии с любым одним из (i), (vi)-(x), где Y представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, амино, алкилом или гетероарилом; или

(xii) Соединение формулы Ia,

где

Y представляет собой арил;

Z представляет собой N или СН;

А отсутствует или представляет собой О;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой алкил, гидроксиалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и связь между С8 и С9 является одинарной или двойной связью; или

(xiii) Соединение в соответствии с (xii), где Z представляет собой N, А представляет собой -О- и связь между С8 и С9 является двойной связью; или

(xiv) Соединение в соответствии с (xiii), где:

R² представляет собой 4-тетрагидропиранил и Y представляет собой 4-фторфенил; или

R² представляет собой 4-фторфенил и Y представляет собой 4-фторфенил; или

(xv) Соединение в соответствии с (xii), где Z представляет собой N, А отсутствует и связь между С8 и С9 является двойной связью; или

(xvi) Соединение в соответствии с (xv), где:

R² представляет собой 4-гидроксициклогексил и Y представляет собой 2-хлорфенил;

R² представляет собой 4-тетрагидропиранил и Y представляет собой 2-хлорфенил;

R² представляет собой 4-(N-метилсульфонилпиперидинил) и Y представляет собой 2-хлорфенил;

R² представляет собой циклопентил и Y представляет собой is 2-хлорфенил;

R² представляет собой 4-(N-метилсульфонилпиперидинил) и Y представляет собой 2-хлорфенил;

R² представляет собой 4-тетрагидро,1,1-диоксид-2-Н-тиопиранил и Y представляет собой 2-хлорфенил;

R² представляет собой изопропил и Y представляет собой 2-хлорфенил; или

R² представляет собой 4-фторбензил и Y представляет собой 2-хлорфенил; или

(xvii) Соединение в соответствии с (i) формулы

(xviii) Соединение в соответствии с (xvii), где Z представляет собой N, А отсутствует, R¹ представляет собой водород, Y представляет собой 2-хлорфенил и R представляет собой 4-гидроксициклогексил; или

(xix) Соединение в соответствии с (i) формулы I(с):

или

(хх) Соединение в соответствии с (xix), где Z представляет собой N, А отсутствует, R¹ представляет собой водород, Y представляет собой 2-хлорфенил и R² представляет собой 4-гидроксициклогексил.

Соединения формулы I и их вышеупомянутые соли являются ингибиторами протеинкиназ и проявляют эффективную активность против р38 in vivo. Следовательно, соединения могут использоваться для лечения заболеваний, опосредованных предвоспалительными цитокинами, такими как TNF и IL-1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний или состояний, опосредованных р38, в которых терапевтически эффективное количество соединения формулы I вводится пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения описанных выше соединений.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения лекарственных средств, пригодных для лечения заболеваний и состояний, опосредованных р38.

Как здесь используется, термин "алкил" обозначает линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал с одним - шестью атомами углерода, например, метил, этил, н-пропил, 2-пропил, трет-бутил, пентил и т.д.

Термин "арил" обозначает моновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, предпочтительно фенил, который необязательно замещен независимо одним или несколькими заместителями. Когда арильная группа замещена предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, заместители предпочтительно выбраны из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, гидрокси, нитро, циано, амино, галогеналкокси, гетероалкил, метилендиокси, этилендиокси, Y-арила, Y-гетероарила, Y-циклоалкила, Y-гетероциклила, Y-OR^p-Y-NR^pR^q, -Y-C(O)-R^p, -YS(O)_0-2R^p, -Y-N-S(O)₂R^p, -Y-S(O)₂NR^pR^q, -Y-N-C(O)NR^pR^q, где Y отсутствует или представляет собой C₁-С₃ алкиленовую группу, и R^p и R^q каждый независимо выбран из водорода, алкила, галогеналкила, гидрокси, алкокси, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклила. Более конкретно термин арил включает, но не ограничивается ими, фенил, хлорфенил, метоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

"Аралкил" обозначает радикал -R^xR^y, где R^x представляет собой алкиленовую группу и R^y представляет собой арильную группу как определено выше, например, бензил, фенилэтилен и т.д.

Используемый здесь термин "циклоалкил" обозначает насыщенный моновалентный циклический углеводородный радикал с тремя-семью атомами углерода в кольце, например, циклопентил, циклобутил, циклогексил и т.д. Насыщенный моновалентный циклический углеводородный радикал, как определено выше, может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, которые не являются водородом. Предпочтительно, заместители выбраны из группы, состоящей из алкила, гидрокси, алкокси, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино, галогеналкила, галогена, цианоалкила, оксо (т.е., кислород карбонила), гетероалкила, гетероциклила, гидроксиалкила и -(X)_n-C(O)R' (где Х представляет собой О или NR'', n обозначает 0 или 1, R'' представляет собой водород, алкил, галогеналкил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, гидрокси, алкокси, алкил или необязательно замещенный фенил, и R' представляет собой Н или алкил), и -S(O)_nR' (где n обозначает 0-2). Более конкретно, термин замещенный циклоалкил включает, например, замещенный циклопентил, замещенный циклогексил и т.д.

Термин "гало" или "галоген", относящийся к заместителю, обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно хлор.

Термин "галогеналкил" обозначает алкил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, например, -CH₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃ и т.д., а также включает алкильные группы, такие как перфторалкил, где все водородные атомы алкила замещены атомами фтора.

Используемый здесь термин "гетероалкил" обозначает определенный выше алкильный радикал, где один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR^a -NR^bR^c, и S(O)_nR^d (где n имеет значение от 0 до 2), где гетерорадикал присоединен через атом углерода, где R^a представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; или R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, или R^b и R^c вместе с атомом азота, к которым они присоединены, образует гетероцикло или гетероарил; и когда n обозначает 0, R^d представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и когда n обозначает 1 или 2, R^d представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и т.д. Когда R^a представляет собой водород, радикал -OR^a также представляет собой "гидроксиалкил" и включает, но не ограничивается ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил и 2-гидрокси-1-метилпропил.

"Гетероарил" обозначает моновалентный моноциклический или бициклический радикал с 5-12 атомами в кольце, имеющий по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома в кольце, выбранных из N, О или S, причем остальные атомы в кольце являются атомами С, где когда гетероарил представляет собой бициклическую систему с одним карбоциклическим и/или неароматическим кольцом, гетероарильный радикал присоединен через гетероарильное кольцо. Гетероарильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбранными из алкила, галогеналкила, галоген, нитро, циано, амино, метилендиокси, Y-арила, Y-гетероарила, Y-циклоалкила, -Y-гетероциклила, -Y-OR', -YNR'R'', -Y-C(O)R', -Y-O-C(O)-R', -Y-S(O)_0-2-R', -Y-N-SO₂-R', -Y-SO₂-NR'R'', и -Y-N-C(O)-NR'R'', где Y отсутствует или представляет собой C₁-С₃ алкиленовую группу и R' и R'' независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил. Более конкретно, термин гетероарил включает, но не ограничивается ими, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил, имидазо[1,2-а]-пиридинил, имидазо [2,1-b] тиазолил и их производные.

"Монозамещенный амино" обозначает радикал -NHR^е, где R^е представляет собой алкил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклил или гетероциклилалкил, например, метиламино, этиламино, фениламин, бензиламин и т.д. Аналогично, термин "дизамещенный амино" обозначает радикал -R^gR^h, где R^g и R^h представляют собой, независимо друг от друга, алкил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклил или гетероциклилалкил, или R^g и R^h вместе с атомом азота, к которым они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо. Примеры включают, но не ограничиваются ими, диметиламино, метилэтиламино, ди(1-метилэтил)амино, пиперазинил и т.д.

"Гетероциклил" обозначает насыщенный циклический радикал, где один или два атома в кольце являются гетероатомами, выбранными из N, О или S(O)_n, (где n имеет значение от 0 до 2), причем остальные атомы в кольце являются атомами С, где один или два атома С могут необязательно содержать группу кислорода карбонила, например, один или два атома в кольце могут быть группами формулы -С(=O)-. Гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено независимо одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, гетероалкила, галогеналкила и -(X)_n-C(O)R (где Х представляет собой О или NR', n обозначает 0 или 1, R представляет собой водород, алкил, галогеналкил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, гидрокси, алкокси или необязательно замещенный фенил, и R' представляет собой Н или алкил), Y-арил, Y-гетероарил, Y-циклоалкил, Y-гетероциклил, Y-OR^p, -Y-NR^pR^q, -Y-C(O)-R^p, -YS(O)_0-2R^p, -Y-N-S(O)₂R^p, -Y-S(O)₂NR^pR^q, -Y-N-C(O)NR^pR^q, где Y отсутствует или представляет собой C₁-С₃ алкиленовую группу, и R^p и R^q каждый независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, галогеналкила, гидрокси, алкокси, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклила. Более конкретно, термин гетероциклил включает, но не ограничивается ими, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и их производные.

Термин "ацил" обозначает группу -C(O)R^r, где R^r представляет собой алкил, галогеналкил, гетероалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил.

"Алкокси", "арилокси", "аралкилокси" или "гетероаралкилокси" обозначает радикал -OR, где R представляет собой алкил, арил, аралкил или гетероаралкил, соответственно, как определено выше, например, метокси, фенокси, пиридин-2-илметилокси, бензилокси и т.д.

Когда связь в формуле является двойной связью, где одна из двух связей обозначена пунктирной линией, как в , если конкретно не указано иное, это обозначает, что связь необязательно может быть простой связью или двойной связью, с соответствующим выбором соседних атомов. Так, когда указано "пунктирная линия представляет собой связь", это означает, что присутствует двойная связь; и когда указано "пунктирная линия не представляет собой связь", это означает, что присутствует простая связь.

"Уходящая группа" имеет значение, обычно используемое в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, которая может быть замещена нуклеофилом и включает галоген (такой как хлор, бром и йод), алкансульфонилокси, аренесульфонилокси, алкилуглеродилокси (например, ацетокси), арилуглеродилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенокси), метокси, N,O-диметилгидроксиламино и т.д.

"Фармацевтически приемлемый эксципиент" обозначает эксципиент, который полезен для получения фармацевтической композиции, который обычно является безопасным, нетоксичным и биологически и иначе приемлемым, и включает эксципиенты, которые являются приемлемыми для ветеринарного применения и для фармацевтического применения для человека.

"Фармацевтически приемлемый эксципиент" как используется в описании и формуле изобретения включает один и несколько таких эксципиентов.

"Фармацевтически приемлемая соль" соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотные аддитивные соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д.; или полученные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропановая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропановая кислота, гликолевая кислота, пирувиновая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метан сульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропановая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.д.; или (2) соли, полученные замещением кислотного протона в исходном соединении ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом аллюминия; или связыванием с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, триметамин, N-метилглюкамин и т.д.

Используемый здесь термин "пролекарство" обозначает любое соединение, которое высвобождает активное исходного лекарственное средство Формулы I in vivo, когда такое пролекарство вводится млекопитающему. Пролекарства соединения формулы I получают модификацией одной или нескольких функциональных групп в соединении формулы I таким образом, что модификация(и) может быть снята in vivo для высвобождения исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, где гидрокси, амино или сульфгидрильная группа в соединении формулы I связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo с получением свободной гидроксильной, амино или сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, эфиры (например, ацетатные, форматные и бензоатные производные), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксифункциональных групп соединений формулы I и т.д.

"Защитная группа" обозначает группу атомов, которые при присоединении к реакционной группе в молекуле защищают, уменьшают или предотвращают ее реактивность. Примеры защитных групп приведены в T.W.Green и P.G.Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2^nd ed. 1991) и Harrison и Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols.1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Примерные аминозащитные группы включают формильные, ацетильные, трифторацетильные, бензильные, бензилоксикарбонильные (CBZ), трет-бутоксикарбонильные (Boc), триметилсилильные (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонильные (SES), тритильные и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и т.д. Примерные гидроксизащитные группы включают группы, где гидроксигруппа ацилирована или алкилирована, такие как бензиловые и тритильные эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилильные эфиры и аллильные эфиры.

"Обработка" или "лечение" заболевания включает: (1) предотвращение заболевания, т.е. предотвращение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающего, которое может быть подвергнуто или предрасположено к заболеванию, но симптомы заболевания еще не присутствуют или не проявляются; (2) ингибирование заболевания, т.е. остановка или уменьшение развития заболевания или его клинических симптомов; или (3) облегчение заболевания, т.е. начало регрессии заболевания или его клинических симптомов.

"Терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания является достаточным для воздействия такого лечения на болезнь. "Терапевтически эффективное количество" зависит от соединения, заболевания и его серьезности и возраста, веса и других факторов излечиваемого млекопитающего.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы:

где Z, Z¹, R¹, R², A, Y и связи между С5 и Z¹ и С8 и С9 определены выше.

Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых А отсутствует или -О-, оба Z и Z¹ представляют собой N, Y представляет собой арил, R¹ представляет собой водород и R² определен выше для соединений формулы (I). Более предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где Z представляет собой N, Z¹ представляет собой С так, что связь между С5 и Z¹ является двойной связью, А отсутствует или представляет собой -О, Y представляет собой арил (более предпочтительно необязательно замещенный фенил), R¹ представляет собой водород и R² определен выше для соединений формулы I.

Еще более предпочтительными соединениями являются соединения формулы I(а):

где Z представляет собой N, А отсутствует или представляют собой -О-, Y представляет собой необязательно замещенный фенил, R¹ представляет собой водород и R² определен выше.

Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы I(а), где Z представляет собой N, А отсутствует, Y представляет собой фенил, замещенный галогеном, гидрокси, амино, алкилом или гетероалкилом, R¹ представляет собой водород и R² представляет собой алкил, гетероалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил или замещенный фенил или бензил.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы I(а), где А отсутствует, Y представляет собой фенил, замещенный галогеном, пунктирная линия обозначает двойную связь, R¹ представляет собой водород и R² представляет собой алкил (более предпочтительно низший алкил, необязательно замещенный гидрокси, метокси или метилсульфонилом), гетероалкил, необязательно замещенный циклоалкил (более предпочтительно циклопентил или циклогексил, необязательно замещенные метокси), необязательно замещенный гетероциклил (более предпочтительно необязательно замещенный пиперидинил), или замещенный фенил или бензил (более предпочтительно фенил или бензил, замещенные галогеном). В таблице I ниже представлены некоторые примерные соединения формулы I(а).

Другими примерными соединениями изобретения являются соединения формулы I(b).

где R¹, Z, R², А и Y определены выше для соединений формулы (I) и I(а).

Другими примерными соединениями изобретения являются соединения формулы I(с)

где Z, R¹, R², А и Y определены выше для соединений формулы (I) и I(а).

Предпочтительным соединением (12) формулы I(с) является соединение, в котором Z представляет собой N, А отсутствует, R¹ представляет собой водород, Y представляет собой 2-хлорфенил и R² представляет собой 4-гидроксициклогексил. Масс-спектр МН+ 399.

Таблица 1

Примерными соединениями формулы I(а) являются соединения, где пунктирная линия обозначает связь, Z представляет собой N, R¹ представляет собой водород и значения R², А и Y указаны ниже:

Таблица 1
Соед. №	R2 (название)	R2 (структура)	А	Y	Мр °С	МН+
1	4-гидроксициклогексил		отсутствует	2-хлорфенил	116-119	394
2	тетрагидропиран-4-ил		отсутствует	2-хлорфенил	211-214	380
3	(N-метилсульфонил)-пиперидин-4-ил		отсутствует	2-хлорфенил	188-194	457
4	циклопентил		отсутствует	2-хлорфенил	247,5-249	364
5	4-тетрагидро-1,1-циоксид-2-Н-тио-пиранил		отсутствует	2-хлорфенил	221,8-226,8	428
6	1-(1,1-диметил-2-гидрокси)этил		отсутствует	2-хлорфенил	190,8-194,3	368
7	изопропил		отсутствует	2-хлорфенил	210-212,5	338
8	4-фторбензил		отсутствует	2-хлорфенил	178-180	404
9	1-(2-метилсульфонил)-этил		отсутствует	2-хлорфенил	172,2-176	402
10	гетрагидропиран-4-ил		O	4-фторфенил	169,3-175,8.	380
11	4-фторфенил		О	4-фторфенил	198-206	390

Предпочтительным соединением (13) формулы I(а) является соединение, в котором Z представляет собой N, пунктирная линия не является связью, R¹ представляет собой водород, R² представляет собой 4-гидроксициклогексил и Y представляет собой 2-хлорфенил. МН+ 396, t_пл от 169,3°С до 175,8°С.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I(а) являются соединения (3) и (7) Таблицы 1 выше.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободных формах, а также в формах сольватов, включая гидратированные формы, и включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, как указано выше, настоящее изобретение также включает все фармацевтически приемлемые соли соединений наряду с пролекарственными формами соединений и все стереоизомеры в чистой хиральной форме или смеси рацематов других форм в смеси.

Соединения формулы I способны также образовывать фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. Все эти формы также включены в объем изобретения.

Фармацевтически приемлемые кислотный аддитивные соли соединений формулы I включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как соляной, азотной, фосфорной, серной, бромоводородной, йодостоводородной, фосфористой и т.д., а также соли, полученные с органическими кислотами, такими как алифатическими моно- и дикарбоновыми кислотами, фенилзамещенными алкановыми кислотами, гидроксиалкановыми кислотами, алкандионовыми кислотами, ароматическими кислотами, алифатическими и ароматическими сульфоновыми кислотами и т.д. Такие соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т.д. Также включены соли с аминокислотами, такие как аргинат и т.д. и глюконат, галактуронат (см., например, Berge и др., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).

Кислотные аддитивные соли основных соединений могут быть получены взаимодействием формы свободного основания с достаточным количеством нужной кислоты с получением соли обычным способом. Форма свободного основания может быть восстановлена взаимодействием формы соли с основанием и выделением свободного основания обычным способом. Формы свободных оснований могут отличаться от их соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в любом случае соли являются эквивалентными соответствующему свободному основанию по цели настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли могут быть получены с ионами металлов или аминами, такими как ионы щелочных и щелочно-земельного металла или органические амины. Примеры ионов металлов, которые используются в качестве катионов, включают натрий, калий, магний, кальций и т.д. Примерами подходящих аминов являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлоророкаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (см., например, Berge и др., выше).

Основные аддитивные соли кислотных соединений могут быть получены взаимодействием формы свободной кислоты с достаточным количеством нужного основания с получением соли обычным способом. Форма свободной кислоты может быть получена взаимодействием формы соли с кислотой и выделением свободной кислоты обычным способом. Формы свободных кислот могут отличаться от их соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в любом случае соли являются эквивалентными соответствующей свободной кислоты по цели настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами, используя методики, хорошо известные среднему специалисту в данной области техники. На следующих схемах представлены способы получения соединений изобретения, где используемые сокращения имеют следующее значение:

МСРВА: м-хлорпербензойная кислота.

NMP: 1-метил-2-пирролидинон.

ТГФ: тетрагидрофуран.

TLC: тонкослойная хроматография.

EtOAc: этилацетат.

LAH: литийалюмогидрид.

ДМФА: диметилформамид.

DMPU: 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон.

На схеме 1 показан общий способ получения соединений формулы I(а) (1) (соединения формулы I(а), где пунктирная линия не является связью) исходя из защищенного тиопиридин-5-карбоксилата 1, где R^p и R^pa представляют собой защитные группы, такие как низший алкил и бензил; и R^L представляет собой уходящую группу, такую как галоген. Защитные и уходящие группы описаны на стр.6, строка 30 - стр.7, строка 9 и стр.5, строки 22-26, соответственно. Общий способ получения соединения 5, из карбоксилата 1 на схеме описан в WO 0129042 и WO 0129041.

Соединение 1 обрабатывают триэтиламином и водным аммиаком с получением соединения 2. Соединение 2 восстанавливают литийалюмогидридом или другими восстанавливающими агентами, хорошо известными в уровне техники, с получением соединения 3. Соединение 3 окисляют до альдегида 4 обработкой порошком активированного оксида марганца или другими способами окисления, известными в уровне техники. Соединение 4 реагирует с эфиром общей формулы -A-Y-C(O)OR^z, где А и Y определены выше и R^z представляет собой низший алкил, арил или циклоалкил, с получением пиримидинона 5.

Соединение 5 реагирует с N-(2-гидроксиэтил)фталимидом с получением фталимида 6. Фталимид 6 перемешивают с гидразинмоногидратом и соединение 7 выделяют в чистой форме. Соединение 7 циклюзуют в трициклический сульфид 8 реакцией с триметилаллюминием.

Трициклический сульфид 8 может непосредственно реагировать с амином общей формулы -NH₂R¹R² с получением соединения общей формулы I(а)(1).

Схема 1

На схеме 2 представлен общий способ получения соединения формулы I(а)(2) (соединения формулы I(а), в которых пунктирная линия обозначает связь), исходя из альдегида 4 из схемы 1 выше и нагревая его с цианидом общей формулы CN-CH₂-A-Y, где А и Y указаны выше, и карбонатом калия в DPMU с получением аминопиридопиримидина 9. Соединение 9 обрабатывают триэтиламином и 1,2-дихлорэтилэтиловым эфиром с получением сульфида формулы 10.

Соединение 10 затем окисляют до соответствующего сульфоксида 11 способом, описанным в схеме 1. Сульфоксид 11 затем реагирует с амином формулы -NH₂R¹R² с получением соединения общей фо