Новые аналоги 2 , 5 -олигоаденилата или их фармакологически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и их применение

Новые аналоги 2 , 5 -олигоаденилата или их фармакологически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к аналогам 2',5'-олигоаденилата (2-5A), которые стабильны и обладают превосходной активностью (в особенности, противоопухолевой активностью).

Уровень техники

2-5A, который известен как биологическое вещество, обладающее противовирусной активностью (Pharmacol. Ther. Vol.78, №2, pp.55-113, 1998), представляет собой короткоцепочечный олигонуклеотид, состоящий из трех или более аденозиновых звеньев, в котором две 2' и 5' гидроксильные группы аденозина соединены с помощью 2',5'-фосфодисложноэфирных связей фосфата, и в котором трифосфатная группа связана с 5' концом. Когда клетки, инфицированные вирусом, подвергаются стимуляции внеклеточным интерфероном, 2-5А синтетаза индуцируется в присутствии вирусной дсРНК и 2-5А продуцируется из АТФ. 2-5А представляет собой вещество, которое превращает неактивную форму разрушающего РНК фермента, RNase L, в активную форму в клетках-хозяевах. Такая активированная RNase L ингибирует размножение вируса в клетках за счет разрушения вирусной РНК. Более того, когда клетки рака яичников Hey1B трансфицированы 2-5А, как известно, происходит специфичное расщепление последовательности 18S рРНК, что приводит к проявлению противоопухолевой активности в результате апоптоза через высвобождение цитохрома С и активации каспазы (J. Interferon Cytokine Res., 20, 1091-1100 (2000)). Таким образом, предполагают, что 2-5А действует как ингибитор размножения вируса и, более конкретно, как противовирусное лекарственное средство или противоопухолевое лекарственное средство.

Известно, что в опытах in vitro олигонуклеотид, состоящий из трех или более аденозиновых звеньев, содержащих монофосфатную группу на 5' конце и соединенных с помощью 2',5'-фосфодисложноэфирных связей, активирует RNase L (Pharmacol. Ther. Vol. 78, №2, pp.55-113, 1998; J. Biol. Chem. Vol.270, №11, pp.5963-5978). Однако сам 2-5А легко распадается до АМФ и АТФ с помощью 2'-фосфодиэстеразы и нуклеазы. Более того, 5'-фосфатная группа или 5'-трифосфатная группа закрываются, так как дефосфорилируются с помощью фосфатаз в живом организме, и теряют активность. Таким образом, в случае использования 2-5А в качестве ингибитора размножения вируса или противоопухолевого лекарства желателен аналог 2-5А, который обладает аналогичной активностью, но имеет высокую стабильность, делающую его более устойчивым к разрушению и метаболизму в живом организме.

Чтобы преодолеть указанные недостатки, были опробованы различные способы в качестве примеров модификации фосфатных групп. Примеры таких известных способов включают способ, в котором немостиковый атом кислорода, связанный с атомом фосфора фосфодисложноэфирной связи олигонуклеотида, замещен атомом серы (тиофосфатная модификация), способ, в котором указанный атом кислорода замещен метильной группой, способ, в котором указанный атом кислорода замещен атомом бора, и способ, в котором фрагмент сахара или фрагмент нуклеооснования олигонуклеотида химически модифицирован (Freier, S.M.; Altmann, K.H., Nucleic Acids Res., 25, 4429 (1997)). Известный пример такого аналога 2-5А представляет собой показанный ниже аденозиновый тетрамер, который подвергнут фосфотиоатной модификации (Carpten, J. et al. Nature Genetics, 30, 181 (2002)).

Более того, аналоги, имеющие химическую структуру, подобную химической структуре, показанной ниже, в которой модифицирован фрагмент сахара аденозина, описаны в японской патентной заявке (Kokai) № Hei 10-195098 и в японском патенте № 3420984 как аденозиновые звенья аналогов 2-5А.

(В приведенной выше формуле, Y¹ и Y² представляют собой атом водорода или защитную группу для гидроксильной группы, и А представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода).

Кроме того, молекулу 2-5А, связанную с помощью линкера с антисмысловой молекулой в форме олигонуклеотида, имеющего последовательность, комплементарную мРНК, вовлеченную в заболевания, использовали в качестве 2-5А антисмыслового олигонуклеотида, который ингибирует функцию мРНК (S.A. Adahet, et al., Current Medicinal Chemistry (2001), 8, 1189-1212). Высокостабильный аналог 2-5А, который устойчив к разложению и метаболизму в живом организме, пригоден в качестве фрагмента превосходного 2-5А антисмыслового олигонуклеотида и, как полагают, является полезным лекарственным средством. В частности, олигонуклеотиды, содержащие мостиковый нуклеозид, в котором атом кислорода в положении 2' и атом углерода в положении 4' фрагмента сахара связаны алкиленовой группой, как известно, могут быть полезны в качестве антисмысловых молекул (японская патентная заявка (Kokai) № Hei 10-304889, японская патентная заявка (Kokai) № 2000-297097).

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования в течение многих лет неприродных аналогов 2-5А, которые обладают противовирусной активностью, противоопухолевой активностью или превосходной антисмысловой активностью, являются стабильными в живом организме и связаны с проявлением незначительных неблагоприятных побочных эффектов. В результате были найдены соединения, которые могут быть полезны в качестве стабильных и превосходных противовирусных лекарственных средств, противоопухолевых лекарственных средств и антисмысловых лекарственных средств, что привело к завершению настоящего изобретения.

Аналог 2-5А настоящего изобретения относится к аналогу 2',5'-олигоаденилата, представленного общей формулой (1):

[где m равно целому числу 0 или 1; n равно целому числу от 0 до 2; R¹ представляет собой алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена, меркаптогруппу, меркаптогруппу, защищенную с защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты, алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена, аминогруппу, аминогруппу, защищенную защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты, аминогруппу, замещенную алкильной(ыми) группой(ами), содержащей(ими) от 1 до 6 атомов углерода, которая(ые) может(гут) быть замещена(ы), алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена, арилоксигруппу, которая может быть замещена, или арилтиогруппу, которая может быть замещена, или группу, формулы: X₁-X₂-X₃-S-; R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой гидроксильную группу, гидроксильную группу, защищенную защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена, меркаптогруппу, меркаптогруппу, защищенную защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты, алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена, аминогруппу, аминогруппу, защищенную защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты, аминогруппу, замещенную алкильной(ыми) группой(ами), содержащей(ими) от 1 до 6 атомов углерода, которая(ые) может(гут) быть замещена(ы), или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена; R⁷ представляет собой атом кислорода, атом серы, -NH-, группу -O(CH₂CH₂O)q (q равно целому числу от 2 до 6), оксиалкиленоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или группу формулы: X₁-X₂-X₃-S-; R⁸ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена, аралкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, или 5'-фосфорилированный аналог олигонуклеотида, в котором одна гидроксильная группа удалена из группы 5'-фосфорной кислоты; E¹, E², E³ и E⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой K¹, K², K³ или K⁴ (K¹, K², K³ и K⁴ представляют собой:

соответственно, где B представляет собой пурин-9-ильную группу или замещенную пурин-9-ильную группу, содержащую заместитель(и), выбранный(е) из приведенной ниже группы α, A представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, D представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена, или алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена); X₁ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 24 атомов углерода, которая может быть замещена, или арильную группу, которая может быть замещена, или аралкильную группу, которая может быть замещена; X₂ представляет собой группу -C(=O)O-, -ОС(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -OC(=S)- или -C(=S)O-, -NHC(=S)-, -C(=S)NH-; и X₃ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена] (при условии, что соединения, в которых m равно 0, n равно 1, R², R³, R⁴ и R⁶ представляют собой гидроксильную группу, R⁷ представляет собой атом кислорода и R⁸ представляет собой 2-гидроксиэтильную группу, и соединение, в котором m равно 1, n равно 0, R¹, R³, R⁴ и R⁵ представляют собой меркаптогруппу, R² представляет собой гидроксильную группу, R⁸ представляет собой атом водорода и все E¹, E², E³ и E⁴ представляют собой K¹, исключены), или его фармакологически приемлемой соли.

(Группа α)

гидроксильная группа,

гидроксильная группа, защищенная защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты,

алкоксигруппа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена,

меркаптогруппа,

меркаптогруппа, защищенная защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты,

алкилтиогруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена,

аминогруппа,

аминогруппа, защищенная защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты,

аминогруппа, замещенная алкильной(ыми) группой(ами), содержащей(ими) от 1 до 4 атомов углерода, которая(ые) может(гут) быть замещена(ы),

алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена, и

атом галогена.

Приведенный выше аналог 2',5'-олигоаденилата или его фармакологически приемлемая соль предпочтительно представляет собой:

(1) аналог 2',5'-олигоаденилата или его фармакологически приемлемую соль, где R¹ представляет собой алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена, меркаптогруппу, меркаптогруппу, защищенную защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты, или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена, или группу формулы: X₁-X₂-X₃-S-; R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой гидроксильную группу, гидроксильную группу, защищенную защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена, меркаптогруппу, меркаптогруппу, защищенную защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты, алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена, или группу формулы: X₁-X₂-X₃-S-; X₁ представляет собой алкильную группу, содержащую от 10 до 24 атомов углерода, которая может быть замещена; X₂ представляет собой группу -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)S-, -NHC(=O)O- или -C(=S)NH-; и X₃ представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена;

(2) аналог 2',5'-олигоаденилата или его фармакологически приемлемую соль, где R⁷ представляет собой атом кислорода, группу -O(CH₂CH₂O)q- (q равно целому числу от 2 до 6), или оксиалкиленоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и R⁸ представляет собой атом водорода; алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена, или 5'-фосфорилированный аналог олигонуклеотида, в котором одна гидроксильная группа удалена из группы 5'-фосфорной кислоты;

(3) аналог 2',5'-олигоаденилата или его фармакологически приемлемую соль, где E² представляет собой K¹;

(4) аналог 2',5'-олигоаденилата или его фармакологически приемлемую соль, где E¹ представляет собой K² и D представляет собой метильную группу или 2-пропенильную группу;

(5) аналог 2',5'-олигоаденилата или его фармакологически приемлемую соль, где E³ представляет собой K³ или K⁴, и A представляет собой метиленовую, этиленовую или пропиленовую группу;

(6) аналог 2',5'-олигоаденилата или его фармакологически приемлемую соль, где B представляет собой 6-аминопурин-9-ильную (то есть, аденинил), 6-амино-8-бромпурин-9-ильную, 6-амино-8-хлорпурин-9-ильную, 6-амино-8-фторпурин-9-ильную, 6-амино-8-метоксипурин-9-ильную, 6-амино-8-этоксипурин-9-ильную, 6-амино-8-трет-бутоксипурин-9-ильную, 6-амино-2-бромпурин-9-ильную, 6-амино-2-хлорпурин-9-ильную, 6-амино-2-фторпурин-9-ильную, 6-амино-2-метоксипурин-9-ильную, 6-амино-2-этоксипурин-9-ильную, 6-амино-2-трет-бутоксипурин-9-ильную или 2,6-диаминопурин-9-ильную группу; или

(7) аналог 2',5'-олигоаденилата или его фармакологически приемлемую соль, где B представляет собой 6-амино-9-ил (то есть аденинил) или 6-амино-8-бромпурин-9-ил.

В приведенной выше общей формуле «алкиленовая группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода» заместителя A может представлять собой, например, метиленовую, этиленовую, триметиленовую или тетраметиленовую группу, и предпочтительно представляет собой этиленовую или триметиленовую группу.

В приведенной выше общей формуле (1) защитная группа «гидроксильной группы, защищенной защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты» заместителей R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ или группы α не имеет особых ограничений, пока она может стабильно защищать гидроксильную группу при синтезе нуклеиновой кислоты, и особенно означает защитную группу, стабильную в кислых или нейтральных условиях и расщепляемую с помощью химического метода, такого как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз. Такими защитными группами могут быть, например, «алифатическая ацильная группа», такая как алкилкарбонильная группа, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил, деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексадеканоил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонадеканоил, эйкозаноил и генэйкозаноил; карбоксилированная алкилкарбонильная группа, например сукциноил, глутароил и адипоил; галоген(низший)алкилкарбонильная группа, например, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил; (низший)алкокси(низший)алкилкарбонильная группа, например, метоксиацетил; или ненасыщенная алкилкарбонильная группа, например, (E)-2-метил-2-бутеноил;

«низшая алкильная группа», такая как, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилфенил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутил;

«низшая алкенильная группа», такая как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил;

«ароматическая ацильная группа», такая как арилкарбонильная группа, например, бензоил, α-нафтоил и β-нафтоил; галогенарилкарбонильная группа, например, 2-бромбензоил и 4-хлорбензоил; низшая алкилированная арилкарбонильная группа, например, 2,4,6-триметилбензоил и 4-толуоил; низкая алкоксилированная арилкарбонильная группа, например 4-анизоил; карбоксилированная арилкарбонильная группа, например 2-карбоксибензоил, 3-карбоксибензоил и 4-карбоксибензоил; нитрованная арилкарбонильная группа, например, 4-нитробензоил и 2-нитробензоил; низшая алкоксикарбонилированная арилкарбонильная группа, например 2-(метоксикарбонил)бензоил; или арилированная арилкарбонильная группа, например 4-фенилбензоил;

«тетрагидропиранильная или тетрагидротиопиранильная группа», такая как тетрагидропиран-2-ил, 3-бромтетрагидропиран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил и 4-метокситетрагидротиопиран-4-ил;

«тетрагидрофуранильная или тетрагидротиофуранильная группа», такая как тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидротиофуран-2-ил;

«силильная группа», такая как три(низший)алкилсилильная группа, например триметилсилил, триэтилсилил,

изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил,

метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил и

триизопропилсилил; или три(низший)алкилсилильная группа, замещенная 1 или 2 арильными группами, например дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил;

«низшая алкоксиметильная группа», такая как метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и трет-бутоксиметил;

«низшая алкоксилированная низшая алкоксиметильная группа», такая как 2-метоксиэтоксиметил;

«галоген(низший)алкоксиметил», такой как 2,2,2-трихлорэтоксиметил и бис(2-хлорэтокси)метил;

«низшая алкоксилированная этильная группа», такая как 1-этоксиэтил и 1-(изопропокси)этил;

«галогенированная этильная группа», такая как 2,2,2-трихлорэтил;

«метильная группа, замещенная 1-3 арильными группами», такая как бензил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил и 9-антрилметил;

«метильная группа, замещенная 1-3 арильными группами, арильное кольцо которых замещено низшими алкильными, низшими алкоксигруппами, галогеном или цианогруппами», такая как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил,

4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил,

4,4'-диметокситрифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил,

4-хлорбензил, 4-бромбензил и 4-цианобензил;

«низшая алкоксикарбонильная группа», такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил;

«арильная группа, замещенная атомом(ами) галогена, низшей(ми) алкоксигруппой(ами) или нитрогруппой(ами)», такая как 4-хлорфенил, 2-хлорфенил, 4-метоксифенил, 4-нитрофенил и 2,4-динитрофенил;

«низшая алкоксикарбонильная группа, замещенная галогеном или три(низший)алкилсилильной(ыми) группой(ами)», такая как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил;

«алкенилоксикарбонильная группа», такая как винилкарбонил и аллилоксикарбонил;

«аралкилоксикарбонильная группа, арильное кольцо которой может быть замещено 1 или 2 низшими алкокси или нитрогруппами», такая как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил;

«алифатическая ацилоксиметильная группа», такая как алкилкарбонилоксиметильная группа, например ацетилоксиметил,

пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, изобутирилоксиметил,

пентаноилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил,

изовалерилоксиметил, октаноилоксиметил, нонаноилоксиметил,

деканоилоксиметил, 3-метилнонаноилоксиметил,

8-метилнонаноилоксиметил, 3-этилоктаноилоксиметил,

3,7-диметилоктаноилоксиметил, ундеканоилоксиметил,

додеканоилоксиметил, тридеканоилоксиметил,

тетрадеканоилоксиметил, пентадеканоилоксиметил,

гексадеканоилоксиметил, 1-метилпентадеканоилоксиметил,

14-метилпентадеканоилоксиметил,

13,13-диметилтетрадеканоилоксиметил, гептадеканоилоксиметил,

15-метилгексадеканоилоксиметил, октадеканоилоксиметил,

1-метилгептадеканоилоксиметил, нонадеканоилоксиметил,

эйкозаноилоксиметил и генэйкозаноилоксиметил; карбоксилированная алкилкарбонилоксиметильная группа, например сукциноилоксиметил,

глутароилоксиметил и адипоилоксиметил;

галоген(низший)алкилкарбонилоксиметильная группа, например хлорацетилоксиметил, дихлорацетилоксиметил,

трихлорацетилоксиметил и трифторацетилоксиметил;

(низший)алкокси(низший)алкилкарбонилоксиметильная группа, например метоксиацетилоксиметил; или ненасыщенная алкилкарбонилоксиметильная группа, например (E)-2-метил-2-бутеноил;

«алифатическая ацилтиоэтильная группа», такая как алкилкарбонилтиоэтильная группа, например ацетилтиоэтил,

пропионилтиоэтил, бутирилтиоэтил, изобутирилтиоэтил,

пентаноилтиоэтил, пивалоилтиоэтил, валерилтиоэтил,

изовалерилтиоэтил, октаноилтиоэтил, нонаноилтиоэтил,

деканоилтиоэтил, 3-метилнонаноилтиоэтил, 8-метилнонаноилтиоэтил,

3-этилоктаноилтиоэтил, 3,7-диметилоктаноилтиоэтил,

ундеканоилтиоэтил, додеканоилтиоэтил, тридеканоилтиоэтил,

тетрадеканоилтиоэтил, пентадеканоилтиоэтил,

гексадеканоилтиоэтил, 1-метилпентадеканоилтиоэтил,

14-метилпентадеканоилтиоэтил, 13,13-диметилтетрадеканоилтиоэтил,

гептадеканоилтиоэтил, 15-метилгексадеканоилтиоэтил,

октадеканоилтиоэтил, 1-метилгептадеканоилтиоэтил,

нонадеканоилтиоэтил, эйкозаноилтиоэтил и генэйкозаноилтиоэтил;

карбоксилированная алкилкарбонилтиоэтильная группа, например сукционоилтиоэтил, глутароилтиоэтил и адипоилтиоэтил; галоген(низший)алкилкарбонилтиоэтильная группа, например хлорацетилтиоэтил, дихлорацетилтиоэтил, трихлорацетилтиоэтил и трифторацетилтиоэтил; (низший)алкокси(низший)алкилкарбонилтиоэтильная группа, например метоксиацетилтиоэтил; или ненасыщенная алкилкарбонилтиоэтильная группа, например (E)-2-метил-2-бутеноил.

Защитная группа «гидроксильной группы, защищенной защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты» заместителей R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ или группы α предпочтительно представляет собой «метильную группу, замещенную 1-3 арильными группами», «арильную группу, замещенную атомом(ами) галогена, низшей(ими) алкоксигруппой(ами) или нитрогруппой(ами)», «низшую алкильную группу», «низшую алкенильную группу», «алифатическую ацилоксиметильную группу» или «алифатическую ацилтиоэтильную группу», более предпочтительно бензильную группу, 2-хлорфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2-пропенильную группу, пивалоилоксиметильную группу, ацилтиоэтильную группу или пивалоилтиоэтильную группу.

В приведенной выше формуле (1) «алкоксигруппа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена» заместителей R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ или группы α может представлять собой, например, «низшую алкилоксигруппу», такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, 1-этилпропокси, н-гексилокси, изогексилокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси и 2-этилбутоксигруппа;

«низшую алкилоксигруппу, замещенную гидроксильной(ыми) группой(ами)», такую как 1-гидроксиметилокси,

2-гидроксиэтилокси, 3-гидроксипропилокси,

4-гидроксибутилокси, 2-гидроксипропилокси,

1-метил-2-гидроксиэтилокси, 1-метил-1-гидроксиэтилокси,

1,1-диметил-2-гидроксиэтилокси, 2-гидроксибутилокси,

3-гидроксибутилокси, 1-метил-3-гидроксипропилокси и

2-метил-3-гидроксипропилоксигруппа;

«низшую алкилоксигруппу, замещенную аминогруппой(ами)», такую как 1-аминометилокси, 2-аминоэтилокси, 3-аминопропилокси,

4-аминобутилокси, 2-аминопропилокси, 1-метил-2-аминоэтилокси,

1-метил-1-аминоэтилокси, 1,1-диметил-1-аминоэтилокси,

2-аминобутилокси, 3-аминобутилокси, 1-метил-3-аминопропилокси и

2-метил-3-аминопропилоксигруппа;

«низшую алкилоксигруппу, замещенную алкоксигруппой(ами)», такую как 1-метоксиметилокси, 2-метоксиэтилокси,

3-метоксипропилокси, 4-метоксибутилокси, 2-метоксипропилокси,

1-метил-2-метоксиэтилокси, 1-метил-1-метоксиэтилокси,

1,1-диметил-2-метоксиэтилокси, 2-метоксибутилокси,

3-метоксибутилокси, 1-метил-3-метоксипропилокси,

2-метил-3-метоксипропилокси, 1-этоксиметилокси,

2-этоксиэтилокси, 3-этоксипропилокси, 4-этоксибутилокси,

2-этоксипропилокси, 1-метил-2-этоксиэтилокси,

1-метил-1-этоксиэтилокси, 1,1-диметил-2-этоксиэтилокси,

2-этоксибутилокси, 3-этоксибутилокси,

1-метил-3-этоксипропилокси и 2-метил-3-этоксипропилоксигруппа;

или

«циклоалкилоксигруппу», такую как циклопропокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, норборнилокси и адамантилоксигруппа; и предпочтительно представляет собой 2-гидроксиэтоксигруппа.

В приведенной выше общей формуле (1) «оксиалкиленоксигруппа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода» заместителя R⁷ может представлять собой, например, оксиметиленокси, оксиэтиленокси, окситриметиленокси, окситетраметиленокси, оксипентаметиленокси или оксигексаметиленоксигруппу, и предпочтительно представляет собой окситетраметиленокси или оксипентаметиленоксигруппу.

В приведенной выше общей формуле (1) защитная группа «меркаптогруппы, защищенной защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты» заместителей R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ или группы α не имеет особых ограничений, пока она способна устойчиво защищать меркаптогруппу при синтезе нуклеиновой кислоты, и конкретно означает защитную группу, устойчивую в кислых и нейтральных условиях и расщепляемую с помощью химических методов, таких как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз. Такой защитной группой может быть, например, «группа, которая может образовывать дисульфид», такая как алкилтиогруппа, например, метилтио, этилтио и трет-бутилтиогруппа, или арилтиогруппа, например бензилтиогруппа, помимо групп, перечисленных в качестве защитной группы гидроксильной группы, и предпочтительно представляет собой «алифатическую ацильную группу», «ароматическую ацильную группу», «алифатическую ацилоксиметильную группу» или «алифатическую ацилтиоэтильную группу», более предпочтительно пивалоилоксиметильную группу, ацетилтиоэтильную группу или пивалоилтиоэтильную группу.

В приведенной выше общей формуле (1) «алкилтиогруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена» заместителей R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ или группы α может представлять собой, например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио или трет-бутилтиогруппу, и предпочтительно представляет собой метилтио или этилтиогруппу.

В приведенной выше формуле (1) защитная группа «аминогруппы, защищенной защитной группой синтеза нуклеиновой кислоты» заместителей R¹ R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ или группы α не имеет особых ограничений, пока она способна устойчиво защищать аминогруппу при синтезе нуклеиновой кислоты, и конкретно означает защитную группу, устойчивую в кислых и нейтральных условиях и расщепляемую с помощью химических методов, таких как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз. Такой защитной группой может быть, например, «алифатическая ацильная группа», такая как алкилкарбонильная группа, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил, деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексадеканоил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонадеканоил, эйкозаноил и генэйкозаноил; карбоксилированная алкилкарбонильная группа, например сукциноил, глутароил и адипоил; галоген(низший)алкилкарбонильная группа, например хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил; и (низший)алкокси(низший)алкилкарбонильная группа, например метоксиацетил; или ненасыщенная алкилкарбонильная группа, например (E)-2-метил-2-бутеноил;

«ароматическая ацильная группа», такая как арилкарбонильная группа, например бензоил, α-нафтоил и β-нафтоил; галогенарилкарбонильная группа, например 2-бромбензоил и 4-хлорбензоил; низшая алкилированная арилкарбонильная группа, например 2,4,6-триметилбензоил и 4-толуоил; низшая алкоксилированная арилкарбонильная группа, например 4-анизоил; карбоксилированная арилкарбонильная группа, например 2-карбоксибензоил, 3-карбоксибензоил и 4-карбоксибензоил; нитрованная арилкарбонильная группа, например 4-нитробензоил и 2-нитробензоил; низшая алкоксикарбонилированная арилкарбонильная группа, например 2-(метоксикарбонил)бензоил; или арилированная арилкарбонильная группа, например 4-фенилбензоил;

«низшая алкоксикарбонильная группа», такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил;

«низшая алкоксикарбонильная группа, замещенная галогеном или три(низший)алкилсилильной(ыми) группой(ами), такая как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил;

«алкенилоксикарбонильная группа», такая как винилоксикарбонил и аллилоксикарбонил; или

«аралкилоксикарбонильная группа, арильное кольцо которой может быть замещено 1 или 2 низшими алкокси или нитрогруппами», такая как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил; и предпочтительно представляет собой «алифатическую ацильную группу» или «ароматическую ацильную группу», более предпочтительно бензоильную группу.

В приведенной выше общей формуле (1) «аминогруппа, замещенная алкильной(ыми) группой(ами), содержащей(ими) от 1 до 4 атомов углерода, которая(ые) может(гут) быть замещена(ы)» заместителей R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ или группы α может представлять собой, например, «низшую алкиламиногруппу», такую как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди(втор-бутил)амино и ди(трет-бутил)аминогруппа;

«низшую алкиламиногруппу, замещенную гидроксильной(ыми) группой(ами), низшей(ими) алкоксигруппой(ами) или атомом(ами) галогена», такую как 1-гидроксиэтиламино, 2-гидроксиэтиламино, 1-метоксиэтиламино, 2-метоксиэтиламино, 1-бромэтиламино, 2-метоксиэтиламино, 1-хлорэтиламино и 2-хлорэтиламиногруппа; или

«низшую алкоксикарбониламиногруппу», такую как 1-метоксикарбонилэтиламино, 2-метоксикарбонилэтиламино,

1-этоксикарбонилэтиламино, 2-этоксикарбонилэтиламино,

1-пропоксикарбонилэтиламино и 1-пропоксикарбонилэтиламиногруппа; и предпочтительно представляет собой 1-гидроксиэтиламино, 2-гидроксиэтиламино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, 1-метоксикарбонилэтиламино или 1-этоксикарбонилэтиламиногруппу.

В приведенной выше общей формуле (1) «алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена» заместителей D, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ или группы α может представлять собой, например, «низшую алкильную группу», такую как метил, этил, п-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилфенил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутил;

«низшую алкильную группу, замещенную гидроксильной(ыми) группой(ами)», такую как 1-гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 2-гидроксипропил, 1-метил-2-гидроксиэтил, 1-метил-1-гидроксиэтил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 1-метил-3-гидроксипропил и 2-метил-3-гидроксипропил;

«низшую алкильную группу, замещенную аминогруппой(ами)», такую как 1-аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, 2-аминопропил, 1-метил-2-аминоэтил, 1-метил-1-аминоэтил, 1,1-диметил-2-аминоэтил, 2-аминобутил, 3-аминобутил, 1-метил-3-аминопропил и 2-метил-3-аминопропил;

«низшую алкильную группу, замещенную алкоксигруппой(ами)», такую как 1-метоксиметил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 4-метоксибутил, 2-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1,1-диметил-2-метоксиэтил, 2-метоксибутил, 3-метоксибутил, 1-метил-3-метоксипропил, 2-метил-3-метоксипропил, 1-этоксиметил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил, 4-этоксибутил, 2-этоксипропил, 1-метил-2-этоксиэтил, 1-метил-1-этоксиэтил, 1,1-диметил-2-этоксиэтил, 2-этоксибутил, 3-этоксибутил, 1-метил-3-этоксипропил и 2-метил-3-этоксипропил; или

«циклоалкильную группу», такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, норборнил и адамантил; и предпочтительно представляет собой 2-метоксиэтильную группу или 2-гидроксиэтильную группу.

В приведенной выше общей формуле (1) «алкильная группа, содержащая от 1 до 24 атомов углерода, которая может быть замещена» заместителя X₁ может представлять собой, например, стеарил, 2,2-диметилстеарил, гептадецил, 2,2-диметилгептадецил, гексадецил, 2,2-диметилгексадецил, пентадецил, 2,2-диметилпентадецил, тетрадецил, 2,2-диметилтетрадецил, тридецил, 2,2-диметилтридецил, додецил, 2,2-диметилдодецил, ундецил, 2,2-диметилундецил, децил, 2,2-диметилдецил, нонил, 2,2-диметилнонил, октил, 2,2-диметилоктил, гептил, 2,2-диметилгептил, гексил, 2,2-диметилгексил, пентил, 2,2-диметилпентил, бутил, 2,2-диметилбутил, пропил, трет-бутил, этил или метил, и предпочтительно представляет собой стеарил или 2,2-диметилстеарил.

В приведенной выше общей формуле (1) «алкиленовая группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена» заместителя X₃ может представлять собой, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, 2,2-диметилэтилен, 2,2-диметилпропилен или 2,2-диметилбутилен, и предпочтительно представляет собой метилен или этилен.

В приведенной выше общей формуле (1) «арилоксигруппа, которая может быть замещена» заместителя R¹ может представлять собой, например «арилоксигруппу, замещенную низшей(ими) алкильной(ыми) группой(ами), атомом(ами) галогена или нитрогруппой(ами)», такую как 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2,6-диметилфенокси, 2-хлорфенокси, 4-хлорфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,5-дихлорфенокси, 2-бромфенокси, 4-нитрофенокси и 4-хлор-2-нитрофеноксигруппа.

В приведенной выше общей формуле (1) «арильная группа, которая может быть замещена» заместителя R⁸ или X₁ может представлять собой, например, «арильную группу, замещенную низшей(ими) алкильной(ыми) группой(ами), атомом(ами) галогена или нитрогруппой(ами)», такую как 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2-бромфенил, 4-нитрофенил и 4-хлор-2-нитрофенил.

В приведенной выше общей формуле (1) «арилтиогруппа, которая может быть замещена» заместителя R¹ может представлять собой, например, «арилтиогруппу, замещенную низшей(ими) алкильной(ыми) группой(ами), атомом(ами) галогена или нитрогруппой(ами)», такую как 2-метилфенилтио,

3-метилфенилтио, 4-метилфенилтио, 2,6-диметилфенилтио,

2-хлорфенилтио, 4-хлорфенилтио, 2,4-дихлорфенилтио,

2,5-дихлорфенилтио, 2-бромфенилтио, 4-нитрофенилтио и

4-хлор-2-нитрофенилтиогруппа.

В приведенной выше общей формуле (1) «алкенильная группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена» заместителя D может представлять собой, например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил,

1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил,

2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил,

1-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил,

3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил,

1-этил-3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил,

2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил,

2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил,

2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил,

4-гексенил или 5-гексенил.

В приведенной выше общей формуле (1) «аралкильная группа, которая может быть замещена» заместителя R⁸ или X₁ может представлят