Производные циклопропил- -аминокислоты

Производные циклопропил- -аминокислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным циклопропил-β-аминокислоты, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и применению указанных композиций для лечения различных расстройств центральной нервной системы и прочих нарушений. Производные циклопропил-β-аминокислоты по настоящему изобретению проявляют активность как альфа-2-дельта-лиганды (α2δ-лиганд). Такие соединения обладают сродством к α2δ-субъединице кальциевого канала. Такие соединения упоминаются также в литературе как аналоги гамма-аминомасляной кислоты (GABA).

Некоторые альфа-2-дельта-лиганды известны. Габапентин, циклический альфа-2-дельта-лиганд, имеется в настоящее время в продаже (Neurontin®, Warner-Lambert Company) и широко используется клинически для лечения эпилепсии и невропатической боли. Такие циклические альфа-2-дельта-лиганды описаны в патенте США № 4024175, опубликованном 17 мая 1977 г., и патенте США № 4087544, опубликованном 2 мая 1978 г. Другие серии альфа-2-дельта-лигандов описаны в патенте США № 5563175, опубликованном 8 октября 1996 г., патенте США № 6316638, опубликованном 13 ноября 2001 г., предварительной патентной заявке США 60/353632, поданной 31 января 2002 г., европейской патентной заявке EP 1112253, опубликованной 4 июля 2001 г., PCT-патентной заявке WO 99/08671, опубликованной 25 февраля 1999 г., и PCT-патентной заявке WO 99/61424, опубликованной 2 декабря 1999 г. Указанные патенты и патентные заявки полностью включены в описание в качестве ссылок.

Настоящее изобретение относится к производным циклопропил-β-аминокислоты формулы I

где R¹ и R² выбирают независимо из группы, включающей водород, (C₁-C₁₀)-линейный или разветвленный алкил, (C₁-C₁₀)-линейный или разветвленный алкоксиалкил, фенил-(C₁-C₃)-линейный или разветвленный алкил и фенил-(C₁-C₃)-линейный или разветвленный алкоксиалкил, где указанные фенильные группы, необязательно, могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из галогена или (C₁-C₃)-алкила;

либо R¹ и R², вместе с углеродом, к которому присоединены, образуют циклопентильный, циклогексильный или циклогептильный цикл, который, необязательно, может быть замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы заместителей, перечисленных в приведенном выше определении R¹ и R²; и

R³ и R⁴ выбирают независимо из водорода и метила;

и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений.

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают следующие соединения и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений:

1-аминометилспиро[2.4]гептан-1-карбоновая кислота;

1-аминометилспиро[2.5]октан-1-карбоновая кислота;

1-аминометилспиро[2.6]нонан-1-карбоновая кислота;

1-аминометил-5-метилспиро[2.4]гептан-1-карбоновая кислота;

1-аминометил-2-метилспиро[2.6]нонан-1-карбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-диметилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-ди-н-пропилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-изопропилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-циклопропилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-изобутилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(1-этилпропил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-циклогексилциклопропанкарбоновая кислота и

1-аминометил-2-(2-фенетил)циклопропанкарбоновая кислота.

Конкретными примерами вариантов осуществления настоящего изобретения являются следующие соединения и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений:

1-аминометилспиро[2.3]гексан-1-карбоновая кислота;

1-аминометилспиро[2.7]декан-1-карбоновая кислота;

1-аминометил-5,6-диметилспиро[2.4]гептан-1-карбоновая кислота;

1-аминометил-5-метилспиро[2.5]октан-1-карбоновая кислота;

1-аминометил-5,7-диметилспиро[2.5]октан-1-карбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-диметилспиро[2.6]нонан-1-карбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-диэтилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-ди-н-бутилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-диизобутилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-н-пропилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2-метилбутил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2,2-диметилбутил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2-метилпентил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2,2-диметилпентил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(3-этилпентил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(4-этилгексил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(1-метилциклопропилметил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(1-этилциклопропилметил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(1-пропилциклопропилметил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2-метилгексил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2,2-диметилгексил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2,6-диметилгептил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(3,7-диметилоктил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-н-бутилциклопропанкарбоновая кислота;

1-ааминометил-2-циклобутилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-циклопентилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-циклогептилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-циклопропилметилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-циклогексилметилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2-циклогексилэтил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-фенилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-бензилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(3-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2,3-дифторфенил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2,4-дифторфенил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2,5-дифторфенил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2,6-дифторфенил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(3,5-дифторфенил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2-фторбензил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(3-фторбензил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(4-фторбензил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2,3-дифторбензил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2,4-дифторбензил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2,5-дифторбензил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2,6-дифторбензил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(3,5-дифторбензил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-[2-(2-фторфенил)этил]циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-[2-(3-фторфенил)этил]циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-[2-(4-фторфенил)этил]циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-[2-(2,3-дифторфенил)этил]циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-[2-(2,4-дифторфенил)этил]циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-[2-(2,5-дифторфенил)этил]циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-[2-(2,6-дифторфенил)этил]циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-[2-(3,5-дифторфенил)этил]циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-метоксиметилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-феноксиметилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-бензилоксиметилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2-метоксиэтил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2-феноксиэтил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(2-бензилоксиэтил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(3-метоксипропил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(3-феноксипропил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2-(3-бензилоксипропил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-бисметоксиметилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-бисфеноксиметилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-бисбензилоксиметилциклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-бис-(2-метоксиэтил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-бис-(2-феноксиэтил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-бис-(2-бензилоксиэтил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-бис-(3-метоксипропил)циклопропанкарбоновая кислота;

1-аминометил-2,2-бис-(3-феноксипропил)циклопропанкарбоновая кислота и

1-аминометил-2,2-бис-(3-бензилоксипропил)циклопропанкарбоновая кислота.

Термин "низший алкил", как он использован в описании, означает, если не оговорено особо, линейную или разветвленную алкильную группу или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, и включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное.

Термин "алкил", как он использован в описании, если не оговорено особо, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие линейные, разветвленные или циклические группы или комбинации указанных групп. Примеры алкильных групп включают, не ограничиваясь, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и тому подобное.

Термин "циклоалкил", если не оговорено особо, означает насыщенные одновалентные карбоциклические группы с 3-8 углеродами и могут быть выбраны из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин "алкокси", если не оговорено особо, означает "алкил-O", где "алкил" принимает вышеуказанные значения. Примеры алкоксигрупп включают, не ограничиваясь, метокси, этокси, пропокси, бутокси и пентокси.

Термин "один или более заместителей", как использован в описании, означает ряд заместителей в количестве от одного до максимального числа заместителей, возможных с учетом количества доступных для связывания участков.

Термин "галоген", как он использован в описании, если не оговорено особо, включает фтор, хлор, бром и иод.

Соединения формулы I могут содержать хиральные центры и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Отдельные изомеры могут быть получены известными способами, такими как оптическое разделение, оптически селективное взаимодействие или хроматографическое разделение с получением конечного продукта или промежуточного соединения. Настоящее изобретение касается всех оптических изомеров и всех стереоизомеров соединений формулы I, как в виде рацемических смесей, так и индивидуальных энантиомеров и диастереомеров указанных соединений, и их смесей, и всех фармацевтических композиций и способов вышеуказанной терапии, включающих или проводимых с применением, соответственно, указанных соединений и композиций. Отдельные энантиомеры соединений формулы I могут обладать преимуществами, по сравнению с рацемическими смесями указанных соединений, в терапии различных нарушений и состояний.

Поскольку соединения формулы I по настоящему изобретению являются основными соединениями, то такие соединения способны к образованию широкого ряда различных солей с разнообразными неорганическими и органическими кислотами. Поскольку такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто требуется первоначально выделять основное соединение из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превращать в соединение в форме свободного основания путем обработки со щелочным реагентом, после чего превращать свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Форма свободного основания соединения может быть восстановлена путем контактирования полученной таким образом кислотно-аддитивной соли с основанием и выделением соединения в форме свободного основания общепринятым способом. Формы свободного основания соединений, полученных согласно способу по настоящему изобретению, несколько отличаются от соответствующих форм кислотно-аддитивных солей по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость, кристаллическая структура, гигроскопичность и тому подобное, но с другой стороны, формы свободного основания соединений и соответствующие формы кислотно-аддитивных солей эквивалентны для целей настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли основных соединений, пригодные в способе по настоящему изобретению, включают нетоксичные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, иодистоводородная, фтористоводородная, фосфористая и тому подобное, а также нетоксичные соли, образованные с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и прочие. Таким образом, такие соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малат, тартрат, метансульфонат и тому подобное. Кроме того, рассматриваются соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное и глюконат, галактуронат (см., например, Berge S.M. et al. "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).

Когда соединения формулы I по настоящему изобретению являются кислотными соединениями, все такие соединения способны образовывать большое количество различных солей с различными неорганическими или органическими основаниями. Фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль кислотного соединения, пригодного в способе по настоящему изобретению, может быть получена при контактировании соединения в форме свободной кислоты с нетоксичным катионом металла, таким как катион щелочного или щелочноземельного металла, или с амином, в особенности, органическим амином. Примеры подходящих катионов металлов включают катион натрия (Na⁺), катион калия (K⁺), катион магния (Mg²⁺), катион кальция (Ca²⁺) и тому подобное. Примерами подходящих аминов служат N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (см., например, Berge, выше, 1977). Основно-аддитивная соль кислотного соединения, пригодного в способе по настоящему изобретению, может быть получена при контактировании соединения в форме свободной кислоты с достаточным для получения соли общепринятым способом количеством требуемого основания. Соединение в форме свободной кислоты может быть восстановлено путем осуществления контактирования полученной таким образом солевой формы с кислотой и выделением соединения в форме свободной кислоты общепринятым способом. Соединения в форме свободной кислоты, полезные в способе по настоящему изобретению, несколько отличаются от соответствующих форм солей по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость, кристаллическая структура, гигроскопичность и тому подобное, но, с другой стороны, соли эквивалентны соответствующей свободной кислоте для целей настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также включает меченные изотопом соединения, которые идентичны соединениям, определяемым формулой I, но с учетом того, что один или более атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно существующих в природе. Примеры изотопов, которые могут входить в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸О, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, соответствующие пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, содержащие вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в рамки объема настоящего изобретения и приложенных пунктов. Некоторые изотопно меченные соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H и ¹⁴C, полезны в испытаниях на распределение в тканях лекарства и/или субстрата. В особенности предпочтительны изотопы трития, т.е. ³H, и углерода-14, т.е. ¹⁴C, по причине легкости их получения и возможности обнаружения. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²H, может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества, связанные с большей метаболической устойчивостью, например, повышенное время полужизни in vivo или пониженные потребности в лекарственном средстве, и, следовательно, может быть в некоторых случаях предпочтительным.

Некоторые соединения, пригодные в способе по настоящему изобретению, могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Обычно сольватированные формы, включая гидратированные формы, эквивалентны несольватированным формам и рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.

Эффективность перорально вводимого лекарственного средства определяется эффективным переносом лекарственного средства через эпителий слизистой оболочки и стабильностью указанного средства в энтерогепатической циркуляции. Лекарственные средства, эффективные после парентерального введения, но менее эффективные после перорального введения, либо те, для которых время полужизни в плазме считается слишком коротким, могут быть химически модифицированы в форму пролекарства.

Пролекарство представляет собой химически модифицированное лекарственное средство, которое может являться биологически неактивным на своем участке действия, но может быть подвергнуто разложению или модификации до исходной биологически активной формы под действием одного или более ферментативных или других процессов in vivo.

Такое химически модифицированное лекарство, или пролекарство, должно иметь отличный от исходного лекарства фармако-кинетический профиль, обеспечивающий более легкое всасывание через эпителий слизистой оболочки, лучшее солеобразование и/или большую растворимость, лучшую системную стабильность (за счет увеличения времени полужизни в плазме, например). Такими химическими модификациями могут служить, например:

1) сложноэфирные или амидные производные, которые могут быть расщеплены, например, эстеразами или липазами. В случае сложноэфирных производных, сложный эфир получают из карбокислотной группы молекулы лекарства известными способами. В случае амидных производных, амид может быть получен из карбокислотной группы или аминогруппы молекулы лекарства известными способами;

2) пептиды, которые могут распознаваться специфическими или неспецифическими протеиназами (пептид может быть связан с молекулой лекарства посредством образования амидной связи с аминогруппой или карбокислотной группой молекулы лекарства известными способами);

3) производные, которые аккумулируются на участке действия в результате мембранной селекции пролекарственной формы или модифицированной пролекарственной формы; или

4) любая комбинация по пп.1-3.

Текущими исследованиями в экспериментах на животных показано, что пероральное всасывание некоторых может быть усилено за счет получения "слабой" четвертичной соли, поскольку, в отличие от нормальных четвертичных солей, например,R-N⁺(CH₃)₃, указанная соль может высвобождать активное лекарство при гидролизе.

"Слабые" четвертичные соли обладают полезными физическими свойствами по сравнению с основным лекарством или соответствующими солями. Растворимость в воде может быть повышенной по сравнению с другими солями, такими как гидрохлорид, но более важное значение здесь может иметь повышенное всасывание лекарственного средства из кишечника. Повышенное всасывание, вероятно, обусловлено тем фактом, что "слабая" четвертичная соль обладает поверхностно-активными свойствами и способна к образованию мицелл и ионизированных ионных частиц с желчными кислотами и т.д., которые могут более эффективно проникать сквозь эпителий кишечника. Пролекарство, после всасывания, быстро гидролизуется с высвобождением активного исходного лекарства.

Пролекарства соединений формулы I входят в объем настоящего изобретения. Пролекарства и слабые лекарственные формы известны из уровня техники (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368) и включены в описание в качестве ссылки.

Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратные формы. Как правило, сольватированные формы, включая гидратные формы, эквивалентны несольватированным формам и рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения нарушений или состояний, выбранных из приведенной группы, таких как обмороки, эпилепсия, асфиксия, общая аноксия, гипоксия, травма спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, травма головы, ишемия головного мозга, приступ (включая тромбоэмболический приступ, фокальную ишемию, глобальную ишемию, кратковременные приступы церебральной ишемии и другие проблемы сосудов головного мозга, связанные с церебральной ишемией, такие как у пациентов, подвергнутых каротидной эндартерэктомии или в целом другим хирургическим операциям на сосудах либо диагностическим хирургическим вмешательствам на сосудах, таким как ангиография), спазм, вызванный тиосемикарбазидом, спазм, вызванный кардиазолом, и нарушения сосудов головного мозга, вызванные острым или хроническим цереброваскулярным нарушением, таким как церебральный инфаркт, субарахноидальное кровоизлияние или церебральная эдема, у млекопитающего, включающего введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения нарушений или состояний, выбранных из приведенной группы, таких как относящиеся к иннервации сердца нарушения, такие как потеря сознания вследствие иннервации сердца, нейрогенный обморок, каротидный синус, связанный с гиперчувствительностью, нейроваскулярный синдром и аритмии, включая аритмии, вторичные по отношению к желудочно-кишечным заболеваниям, у млекопитающего, включающего введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения или состояния, выбранного из приведенной группы, такого как острая боль, хроническая боль, боль, возникающая в результате повреждения мягкой ткани и периферического повреждения, такого как острая травма; постгерпетическая невралгия, затылочная невралгия, невралгия тройничного нерва, сегментарная или межреберная невралгия и другие невралгии; боль, связанная с остеоартритом и ревматоидным артритом; мышечно-скелетная боль, такая как боль, связанная с растяжениями сухожилия, растяжениями связок и травмой, такой как перелом костей; спинальная боль, боль в результате поражения центральной нервной системы, такая как боль, вызванная поражением спинного мозга или мозгового ствола; боль в нижнем отделе спины, ишиас, зубная боль, болевые мышечно-лицевые синдромы, боль, вызванная эпизиотомией, подагрическая боль и боль при ожогах; глубоко локализирующаяся и висцеральная боль, такая как боль в области сердца; мышечная боль, глазная боль, воспалительная боль, лицевая боль в области рта, например, одонталгия; боль в области живота и гинекологическая боль, например, дисменорея, родовые схватки и боль, связанная с эндометриозом; соматогенная боль; боль, связанная с поражением нерва и разрушением корней зубов, такая как боль, связанная с периферическими поражениями нерва, например, ущемлением нерва и разрывами плечевого сплетения; боль, связанная с ампутацией конечности, тригеминальной невралгией, невромой или васкулитом; диабетическая невропатия, вызванная химиотерапией невропатия, острая герпетическая и постгерпетическая невралгия; атипичная лицевая боль, невропатическая боль в нижнем отделе спины и арахноидит, тригеминальная невралгия, затылочная невралгия, сегментарная или межреберная невралгия, вызванные ВИЧ невралгии и связанные со СПИДом невралгии и другие невралгии; аллодиния, гипералгезия, боль при ожогах, идиопатическая боль, боль, вызванная химиотерапией; затылочная невралгия, психогенная боль, разрыв плечевого сплетения; боль, вызванная синдромом усталых ног; боль, связанная с камнями желчного пузыря; боль, связанная с хроническим алкоголизмом или гипотиреозом, или уремией, или витаминной недостаточностью; невропатическая и не невропатическая боль, вызванная карциномой, часто называемая онкологической болью, фантомная боль в ампутированных конечностях, функциональная боль в области живота, головная боль, включающая мигрень, сопровождающуюся предвестником эпилептического припадка, мигрень, не сопровождающуюся предвестником эпилептического припадка, и другие сосудистые головные боли, острую или хроническую головную боль при напряжении, синусную головную боль и гистаминовую головную боль; височно-нижнечелюстная боль и боль в области гайморовой пазухи; боль, вызванная анкилозирующим спондилитом; боль, вызванная усиленными сокращениями мочевого пузыря; послеоперационная боль, боль от шрама и хроническая не невропатическая боль, такая как боль, связанная с ВИЧ, артралгия, васкулит и фибромиалгия, у млекопитающего, включающего введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения или состояния, выбранного из приведенной группы, такого как расстройства настроения, такие как депрессия или, точнее, депрессивные нарушения, например, глубокое депрессивное нарушение, тяжелые униполярные повторяющиеся приступы глубокой депрессии, дистимическое нарушение, депрессивный невроз и невротическая депрессия, меланхолическая депрессия, включающая анорексию, потерю в весе, бессонницу, раннее утреннее пробуждение или психомоторную заторможенность, атипичная депрессия (или реактивная депрессия), включающая повышенный аппетит, гиперсомнию, психомоторное возбуждение или раздражительность; не поддающаяся лечению депрессия; сезонные эмоциональные нарушения и педиатрическая депрессия; предменструальный синдром, предменструальное дисфорическое расстройство, приливы, биполярные расстройства или маниакальная депрессия, например биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимическое расстройство; сезонные эмоциональные нарушения, расстройство поведения и дезадаптивное поведение; вызванные стрессом соматические нарушения и тревожные состояния, такие как тревожное расстройство в детском возрасте, паническое расстройство с наличием или отсутствием боязни открытых пространств, боязнь открытых пространств без истории панического расстройства, специфические фобии (например,специфическая боязнь животных), социальное тревожное расстройство, социофобия, обсессивно-компульсивное расстройство, стрессовые нарушения, включающие посттравматический стресс и острый стресс, и генерализованное тревожное расстройство, у млекопитающего, включающего введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения или состояния, выбранного из приведенной группы, такого как пограничное личностное нарушение; шизофрения и другие психические расстройства, например, шизофреноподобные расстройства, шизоаффективные расстройства, бредовые расстройства, кратковременные психические расстройства, общие психические нарушения, психические расстройства, вызванные общим состоянием здоровья, психические расстройства, сопровождающиеся бредом или галлюцинациями, индивидуальная реальность, вызванная психическим расстройством, психотические приступы тревожности, тревожность, связанная с психозом, психические расстройства настроения, такие как тяжелое глубокодепрессивное нарушение; расстройства настроения, связанные с психическими расстройствами, такими как острый маниакальный синдром и депрессия, вызванная биполярным расстройством, расстройства настроения, связанные с шизофренией и расстройства поведения, связанные с умственной отсталостью, у млекопитающего, включающего введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения или состояния, выбранного из приведенной группы, такого как нарушения сна, такие как бессонница (например,первичная бессонница, включающая психофизиологическую и идиопатическую бессонницу, вторичная бессонница, включающая бессонницу, вторичную по отношению к синдрому усталых ног, болезни Паркинсона или другому хроническому расстройству, и временная бессонница), сомнамбулизм, депривация сна, нарушения сна, характеризующиеся быстрым движением глазных яблок, временная остановка дыхания во время сна, гиперсомния, парасомния, нарушения цикла сна-бодрствования, нарушение суточного ритма организма, нарколепсия, нарушения сна, вызванные посменной работой или нерегулярной работой, недостаточное качество сна по причине сокращения медленноволнового сна, вызванного лекарственной терапией или другими причинами, и другие нарушения сна, у млекопитающего, включающего введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящее изобретение также относится к способу увеличения продолжительности медленноволнового сна и усиления секреции гормона роста у человека, включающего введение нуждающемуся в таком лечении человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения или состояния, выбранного из приведенной группы, такого как респираторные заболевания, в частности респираторные заболевания, связанные с избыточной секрецией слизи, такие как хроническая непроходимость дыхательных путей, бронхопневмония, хронический бронхит, муковисцидоз, синдром расстройства дыхания у взрослых и бронхоспазм; кашель, судорожный кашель, кашель, вызываемый ангиотензин-конвертирующим ферментом (ACE), туберкулез легких, аллергии, такие как экзема и ринит; контактный дерматит, атопический дерматит, крапивница и другие экзематоидные дерматиты; зуд, зуд, связанный с гемодиализом; воспалительные заболевания, такие как воспалительная болезнь кишечника, псориаз, остеоартрит, поражение хрящей (например, повреждение хрящей в результате физической активности или остеоартрита), ревматоидный артрит, псориатический артрит, астма, зуд и солнечный ожог; и нарушения, связанные с гиперчувствительностью, такие как гиперчувствительность к сумаху ядовитому, у млекопитающего, включающего введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения или состояния, выбранного из приведенной группы, такого как нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Паркинсона (PD), болезнь Хангтинтона (HD) и болезнь Альцгеймера (AD); делирий, деменции (например, сенильная деменция по типу болезни Альцгеймера, сенильная деменция, мультиинфарктная деменция, деменция, вызванная ВИЧ-1, комплекс СПИД-ассоциированной деменции (ADC), деменции, вызванные травмой головы, болезнью Паркинсона, болезнью Хангтинтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельда-Якоба либо множественными этиологиями), амнестические нарушения, другие когнитивные расстройства или нарушения памяти и поведенческие симптомы деменции, у млекопитающего, включающего введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения или состояния, выбранного из приведенной группы, такого как синдром Дауна; синдром Шегрина, гипертензия, гематопоэз, послеоперационная неврома, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, периодонтальное нарушение, геморрой и анальные трещины, бесплодие, симпатическая рефлекторная дистрофия, гепатит, теналгия, сопровождающая гиперлипидемию, расширение кровеносных сосудов, фиброзирующие и коллагеновые болезни, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез; и вазоспастические болезни, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, у млекопитающего, включающего введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения или состояния, выбранного из приведенной группы, такого как глазные заболевания, такие как синдром сухих глаз, конъюнктивит, весенний конъюнктивит и тому подобное; и офтальмические состояния, связанные с клеточной пролиферацией, такие как пролиферативная витреоретинопатия, у млекопитающего, включающего введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения или состояния, выбранного из приведенной группы, такого как аутизм, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), ангиогенез (например,применение для подавления ангиогенеза), синдром Рейтера и артропатия, у млекопитающего, включающего введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения или состояния, выбранного из приведенной группы, такого как нарушения, вызванные зависимостью от приема веществ, выбираемых из группы, включающей спирт, амфетамины (или амфетаминподобные вещества), кофеин, каннабис, кокаин, галлюциногенные вещества, летучие препараты для ингаляции и аэрозольные пропелленты, никотин, опиоиды, производные фенилглицидина, седативные средства, снотворные средства и анксиолитики, указанные нарушения, вызванные зависимостью от приема веществ, включают зависимость и злоупотребление, интоксикацию, абстиненцию, делирий, вызванный интоксикацией, и абстинентный делирий; и нарушения, связанные с привыканием, включающие поведение, состоящее в пристрастии к злоупотреблению (например, пристрастие к азартным играм и другое поведение, обнаруживающее склонность к пагубным привычкам), у млекопитающего, включающего введение нуждающемуся в