Пролекарства цианогуанидина

Пролекарства цианогуанидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к новым пиридилцианогуанидиновым пролекарствам и их включению в фармацевтические композиции, а также их использованию для производства лекарственных препаратов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первоначально было открыто, что пиридилцианогуанидины, такие как пинацидил (N-1,2,2-триметилпропил-N'-циано-N''-(4-пиридил)гуанидин), являются веществами, открывающими калиевые каналы, и вследствие этого разрабатывались как антигипертензивные средства. Замена боковой цепи пинацидила более длинными содержащими арил боковыми цепями вызывала потерю антигипертензивного действия, но такие соединения, с другой стороны, как было обнаружено, проявляют противоопухолевое действие при пероральном введении на модели на крысах, имеющих асцитные опухоли Йошида (Yoshida).

Разные группы пиридилцианогуанидинов с антипролиферативной активностью описаны, например, в ЕР 660823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 и WO 00/61561. Взаимосвязь структуры и активности (ВСА, SAR) у таких соединений обсуждается у C. Schou et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7(24), 1997, p. 3095-3100, которые испытывали антипролиферативное действие ряда пиридилцианогуанидинов in vitro на различных линиях клеток рака легких и молочных желез, а также на нормальных человеческих фибробластах. Соединения испытывали также in vivo на голых мышах, несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли легких человека. На основе анализа ВСА было выбрано специфическое соединение (N-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N'-циано-N''-(4-пиридил)гуанидин) по его высокой антипролиферативной активности in vitro и высокой противоопухолевой активности на модели на голых мышах.

P-J. V. Hjarnaa et al., Cancer Res. 59, 1999, pp. 5751-5757, сообщают о результатах дополнительного тестирования соединения N-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N'-циано-N''-(4-пиридил)гуанидина в испытаниях in vitro и in vivo. Данное соединение проявляло активность in vitro, которая была сравнима с активностью стандартных цитостатических веществ даунорубицина и паклитаксела, в то же время демонстрируя значительно меньшую антипролиферативную активность на нормальных человеческих эндотелиальных клетках. При испытаниях in vivo с использованием голых мышей, которым подсаживали опухолевые клетки человека, данное соединение проявило существенную противоопухолевую активность также и в отношении опухолевых клеток, которые были устойчивы к общепринятым противораковым лекарственным средствам, таким как паклитаксел.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хотя, как показано выше, пиридилцианогуанидины являются обещающими противоопухолевыми средствами с чрезвычайно интересными характеристиками активности, они являются высоколипофильными и вследствие этого малорастворимыми соединениями, и как таковых, в основном, возможно только их пероральное введение. Однако многие больные раком находятся в состоянии тяжелого истощения в результате их болезни, дающего увеличение проблем с согласием пациента в отношении перорального приема лекарств.

Поэтому объектом данного изобретения является получение пиридилцианогуанидинов в виде пролекарств с улучшенными характеристиками растворимости, и эти пролекарства могут быть включены в фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, т.е. жидкие композиции, в которых пролекарство растворено в достаточных количествах, чтобы превращаться в терапевтически эффективные количества активного соединения при введении композиции.

Кроме того, было обнаружено, что пиридилцианогуанидиновые пролекарства проявляют улучшенную всасываемость в желудочно-кишечном тракте при пероральном приеме. Поэтому еще одним объектом данного изобретения является получение пероральных препаратов пиридилцианогуанидинов в качестве пролекарств с улучшенной биодоступностью.

Соответственно, данное изобретение относится к соединению общей формулы I

где Х₁ и Х₂, независимо, представляют связь; линейный, разветвленный и/или циклический углеводородный дирадикал, которые необязательно замещены одним или более гидрокси, галогеном, нитро, амино, циано, аминосульфонилом, алкилсульфониламино, алкилкарбонилом, формилом, аминокарбонилом или алкилкарбониламино; гетероарилен или неароматический гетероциклический углеводородный дирадикал, которые необязательно замещены одним или более линейным, разветвленным или циклическим неароматическим углеводородным радикалом, гидроксилом, галогеном, амино, нитро, циано, аминосульфонилом, алкилсульфониламино, алкилкарбонилом, формилом, аминокарбонилом или алкилкарбониламино;

Y₁ и Y₂ независимо представляют связь, эфирный дирадикал (R'-О-R''), аминный дирадикал (R'-N-R''), О, S, S(О), S(О)₂, С(О), NH-СО, СО-NH, SO₂-N(R'), метилен или N(R')-SO₂, где R' и R'' независимо представляют углеводородные дирадикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие до 4 атомов углерода;

Y₃ представляет О, О-С(О), С(О)-О, N(R₈), где R₈ является водородом или С_1-4алкилом;

R₁ представляет водород или линейный, разветвленный и/или циклический алкил, необязательно замещенный фенилом; или ароматический углеводородный радикал;

R₂ представляет арил, гетероарил или неароматический гетероциклический углеводородный радикал, которые необязательно замещены; тетрагидропиранилокси, ди-(С_1-4-алкокси)фосфиноилокси или С_1-4алкоксикарбониламино;

R₃ представляет водород; углеводородный радикал с прямой разветвленной или циклической цепью, необязательно замещенный одним или более амино, гидрокси, карбокси, галогеном, нитро, циано, алкокси, аминокарбонилом, С_1-4алкоксикарбонилом, С_1-4-алкоксикарбониламино, сульфо, гидроксисульфонилокси, дигидроксифосфиноилокси, фосфоно, сульфамино, аминосульфонилом, аминоациламино или диалкоксифосфиноилом; гетероарилом или неароматическим гетероциклическим углеводородным радикалом, которые необязательно замещены одним или более линейным, разветвленным и/или циклическим углеводородным радикалом, амино, гидрокси, карбокси, галогеном, нитро, циано, алкокси, аминокарбонилом, С_1-4алкоксикарбонилом, С_1-4алкоксикарбониламино, сульфо, гидроксисульфонилокси, дигидроксифосфиноилокси, фосфоно, сульфамино, аминосульфонилом, аминоациламино или диалкоксифосфиноилом;

где s является целым числом от 1 до 200; R₆ является водородом или необязательно замещенным неароматическим углеводородным радикалом; R₇ независимо представляет водород или метил;

R₄ и R₅, независимо, представляет водород, линейный, разветвленный и/или циклический углеводородный радикал, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, амино, нитро или циано.

А представляет водород, необязательно замещеныый линейный, разветвленный и/или циклический углеводородный радикал, гидрокси, галоген, нитро, циано, гетероарил, гетероаралкил или тиол;

m и r независимо являются целыми числами от 0 до 4; и n равно 0 или 1;

Z^- является фармацевтически приемлемым анионом, таким как хлорид, бромид, йодид, сульфат, метансульфонат, п-толуол-сульфонат, нитрат или фосфат.

Кроме того, данное изобретение также относится к соединению формулы II, которое является формой свободного основания соединений формулы I, при условии, что R₄ является водородом,

где А, R₁, R₂, R₃, R₅, Х₁, Х₂, Y₁, Y₂, Y₃, m, n и r, имеют значения указанные выше.

Понятно, что соединения данного изобретения включают любые таутомерные формы, оптические изомеры или их диастереомеры. Кроме того, понятно, что данное изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений формул I и II, включая основные или кислотные группы.

При введении соединения формулы I или формулы II пациенту, группа сложного эфира R₃-(СН₂)_r-(Y₃)_n-(СН₂)_m-COOCHR₁- ферментативно гидролизуется до свободного активного соединения формулы III

где А, R₂, R₄, R₅, Х₁, Х₂, Y₁ и Y₂, как указано выше, вместе с альдегидом R₁СНО.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В данном контексте термин «пролекарство» обозначает производное активного соединения, которое как таковое не проявляет физиологической активности активного соединения, но которое может подвергаться ферментативному расщеплению, такому как гидролиз in vivo, таким образом, что освобождается активное соединение при введении пролекарства. В данном конкретном примере пролекарство состоит из активного соединения, которое само по себе является высоко липофильным, снабженного боковой цепью с преимущественно гидрофильными свойствами, что придает свойства улучшенной растворимости пролекарству, делая его тем самым более пригодным для парентерального введения в виде раствора и для перорального введения с получением улучшенной биодоступности. Более конкретно, гидрофильная боковая цепь, выбранная для соединений данного изобретения, состоит из группы сложного эфира R₃-(СН₂)_r-(Y₃)_n-(СН₂)_m-COOCHR₁- (где R₃, R₁, Y₃, m, n и r, как указано выше).

Термин «алкил» обозначает одновалентный радикал, получаемый от линейного, разветвленного или циклического алкана путем удаления атома водорода у любого атома углерода. Данный термин включает в качестве подгрупп первичный, вторичный и третичный алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.бутил, изобутил, трет.бутил, изопентил, изогексил, циклогексил, циклопентил и циклопропил.

Термин «арил» обозначает радикалы карбоциклических ароматических колец, необязательно, конденсированных би-, три- или тетрациклических колец, где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим, например, фенильным, нафтильным, инданильным, инденильным, 1,4-дигидронафтильным, флоуренильным или тетралинильным.

Термин «гетероарил» обозначает радикал гетероциклических ароматических колец, в частности, 5- или 6-членных колец с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, S и N, или, необязательно, конденсированных бициклических колец, из которых, по меньшей мере, одно является ароматическим, с 1-4 гетероатомами, например, пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, паринил, хинолинил, хроменил или карбазолил.

Термин «аралкил» обозначает ароматическое кольцо с алкильной боковой цепью, например бензил.

Термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «аминосульфонил» обозначает радикал формулы -S(О)₂NR^а ₂, где каждый R^а независимо представляет водород или алкил.

Термин «алкилсульфониламино» обозначает радикал формулы

-NR^а ₂-S(О)₂-R^b, где каждый R^а независимо представляет водород или алкил, R^b представляет алкил.

Термин «алкилкарбонил» обозначает радикал формулы -С(О)R^b, где R^b имеет уже указанное определение.

Термин «амино» обозначает радикал формулы -N(R^а)₂, где каждый R^а, независимо, представляет водород или алкил.

Термин «алкилкарбониламино» обозначает радикал формулы

-NR^аС(О)R^b, где R^а и R^b как указано выше.

Термин «алкокси» обозначает радикал формулы OR^b, где R^b как указано выше.

Термин «алкоксикарбонил» обозначает радикал формулы -С(О)-OR^b, где R^b как указано выше.

Термин «аминоациламино» обозначает радикал формулы -NH-С(О)-R^с-NH₂, где R^с является дирадикалом, образующийся из любой природной аминокислоты, Н₂N-R^с-СООН, или его энантиомеры.

Термин «аминокарбонил» обозначает радикал формулы -С(О)-NR^а ₂, где R^а, независимо, представляет водород или алкил.

Термин «алкоксикарбониламино» обозначает радикал формулы

-NR^а-С(О)-OR^b, где R^а и R^b как указано выше.

Термин «углеводород» обозначает соединение, состоящее только из атомов водорода и углерода, он может содержать одну или более двойных или тройных связей углерод-углерод или более, и он может включать циклические группы в сочетании с разветвленными или линейными группами. Термин может быть уточнен как «неароматический гетероциклический», который обозначает насыщенные или частично насыщенные циклические соединения с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, S или N, или, необязательно, конденсированные бициклические кольца с 1-4 гетероатомами, такие как пирролидинил, 3-пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, пиперазинил.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает соли, полученные реакцией соединения формулы I или II, содержащих основную группу с подходящей неорганической или органической кислотой, например соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, азотной, уксусной, фосфорной, молочной, малеиновой, фталевой, лимонной, пропионовой, бензойной, глютаровой, глюконовой, метансульфоновой, салициловой, янтарной, винной, толуолсульфоновой, сульфамовой или фумаровой кислотой. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы II, содержащих кислотную группу, могут быть получены реакцией с подходящим основанием, таким как гидроксид калия, аммония или подобные.

Предпочтительные варианты соединения формулы I или II

В предпочтительном воплощении данного изобретения Х₁ и Y₁, оба являются связью, тогда как Х₂ является линейным, разветвленным или циклическим, насыщенным или ненасыщенным углеводородным дирадикалом с от 4 по 20 атомами углерода; Y₂ является О, S, С(О) или метиленом, R₂ является необязательно замещенным арилом или гетероарилом, ди-(С_1-4-алкокси)фосфиноилокси, С_1-4-алкоксикарбониламино или тетрагидропиранилокси; Y₃ представляет О или N(R₈), где R₈ является водородом или С_1-4алкилом; R₃ является водородом, линейным или разветвленным С_1-6алкилом, С_3-6-циклоалкилом, С_2-6-алкенилом или С_2-6алкинилом, которые необязательно замещены амино, карбокси, аминокарбонилом или С_1-4-алкоксикарбонилом; необязательно замещенным арилом, аралкилом, гетероарилом или

где s является целым числом от 1 до 200;

R₆ является водородом или С_1-4алкилом;

R₇ является водородом или метилом;

R₁ является водородом, линейным или разветвленным С_1-4-алкилом, аралкилом или арилом;

А, R₄ и R₅ являются водородом;

m и n, независимо, равны 0 или 1; r равно 0;

и Z^- является фармацевтически приемлемым анионом, таким как хлорид, бромид, йодид, сульфат, метансульфонат, п-толуолсульфонат или нитрат.

В другом воплощении соединений формулы I или II, m и n равны 0, и R₃ представляет линейный или разветвленный С_1-6-алкил, необязательно замещенный амино, гидрокси, карбокси, галогеном, нитро, циано, алкокси, аминокарбонилом, С_1-4-алкоксикарбонилом, С_1-4-алкоксикарбониламино, сульфо, гидроксисульфонилокси, дигидроксифосфиноилокси, фосфоно, сульфамино, аминосульфонилом, аминоациламином или диалкоксифосфиноилом.

В еще одном воплощении соединения формулы I или II, n равно 1, m равно 0, Y₃ представляет NR₈, где R₈ принимает значения, указанные выше, R₃ является водородом; линейный или разветвленный С_1-6-алкил, необязательно замещенный амино, гидрокси, карбокси, галогеном, нитро, циано, алкокси, аминокарбонилом, С_1-4-алкоксикарбонилом, С_1-4алкоксикарбониламино, сульфо, гидроксисульфонилокси, дигидроксифосфиноилокси, фосфоно, сульфамино, аминосульфонилом, аминоациламино или диалкоксифосфиноилом; или R₃ и R₈ вместе с атомом азота Y₃ образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо.

В еще одном дополнительном воплощении соединения формулы I или II, n равно 1, m равно 0, Y₃ является О, R₃ является линейным или разветвленным С_1-4алкилом, необязательно замещенным амино, гидрокси, карбокси, галогеном, нитро, циано, алкокси, аминокарбонилом, С_1-4алкоксикарбонилом, С_1-4алкоксикарбониламино, сульфо, гидроксисульфонилокси, дигидроксифосфиноилокси, фосфоно, сульфамино, аминосульфонилом, аминоациламино или диалкоксифосфиноилом.

В еще одном воплощении соединений формулы I или II, n равно 1, m равно 0 или 1, Y₃ является О, R₃ представляет R₆-(О-СН₂-СН₂)_s, где s является целым числом от 1 до 150, в частности, от 1 до 120, предпочтительно, от 1 до 80, более предпочтительно, от 1 до 50, таким как от 1 до 30, например, от 1 до 20, и R₆ является водородом, метилом или этилом. Особенно предпочтительно в данном воплощении является, когда s является целым числом от 2 до 10, таким как 3, 4 или 5, R₆ является метилом.

В дополнительном предпочтительном воплощении соединений формулы I или II, n равно 1, m равно 0, Y₃ является О, R₃ представляет 5-, 6- или 7-членное кольцо неароматический, гетероциклический углеводородный радикал. Особенно предпочтительным в данном воплощении является, когда R₃ является пирролидинилом, пиперидилом или гексагидро-1Н-азепинилом.

В предпочтительном воплощении соединений формулы I или II, R₂ является необязательно замещенным арилом, в частности фенилом, необязательно замещенным одним заместителем или более, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила, гидрокси, С_1-4-алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксикарбонила, нитро, циано, амино, аминокарбонила, сульфамоила или С_1-4гидроксиалкила. Предпочтительным заместителем является галоген, такой как хлор.

В дополнительном предпочтительном воплощении соединения формулы I или II, Х₁ является связью, Х₂ является С_4-12 углеводородным дирадикалом, или Y₁ является связью, Y₂ является О.

Примерами конкретных соединений формулы I являются

	Пример №
1-[2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	1
1-[2-(2-Метоксиэтокси)этоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	2
1-[2-Метоксиэтокси)карбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	3
1-[2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	4
N-[1-(2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этоксикарбонилоксиметил]-1,4-дигидропиридин-4-илиден]-N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)гуанидин	5
1-[2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	6
1-[1-(2-(2-Метоксиэтокси)этоксикарбонилокси)-этил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	7
1-[2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этоксиацетоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	8
1-[2-(2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этокси)этоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	9
1-Пивалоилоксиметил-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	10
1-Ацетоксиметил-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	11
1-(L)-Валилоксиметил-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид, гидрохлорид	12
1-Глицилоксиметил-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид, гидрохлорид	13
1-[Монобензилсукцинилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	14
1-[2-(2-(2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этокси)-этокси)этоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	15
1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этокси)-этокси)этокси-этоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]-пиридиния хлорид	16
1-[2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(9-(диэтоксифосфиноилокси)нонил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	17
1-[2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этокси)карбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(12-(трет-бутилоксикарбониламино)додецил)-N-гуанидино]пиридиния йодид	18
1-[2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этокси)карбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(12-(трет-бутилоксикарбониламино)додецил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	19
1-[2-(2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этокси)-этоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(12-(трет-бутилоксикарбониламино)додецил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	20
1-[3-(N-трет-бутоксикарбониламино)пропилоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния йодид	21
1-[3-Аминопропилоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]-пиридиния хлорид, гидрохлорид	22
1-[3-(N-трет-бутоксикарбониламино)пропилкарбамоилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния йодид	23
1-[3-Аминопропилкарбамоилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]-пиридиния хлорид, гидрохлорид	24
1-[5-(N-трет-бутоксикарбониламино)пентаноилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния йодид	25
1-[5-Аминопентаноилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид, гидрохлорид	26
1-[3-(трет-бутоксикарбонил)пропионилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	27
1-[3-карбоксипропионилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорид	28
1-[N-(трет-бутоксикарбонилметил)карбамоилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния йодид	29
1-[N-(карбоксиметил)карбамоилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]-пиридиния хлорид	30
1-[N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидилоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния йодид	31
1-[4-Пиперидилоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]-пиридиния хлорид, гидрохлорид	32
1-[трет-Бутоксикарбонилметоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния йодид	33
1-[Карбоксиметоксикарбонилоксиметил]-4-[N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]-пиридиния хлорид	34
N-[1-(α-(2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этоксикарбонилокси)бензил]-1,4-дигидропиридин-4-илиден]-N'-циано-N''-(6-(4-хлорфенокси)гексил)гуанидин	35

Общие методы получения

Соединения формулы I могут быть получены реакцией соединения формулы III

где А, R₂, R₄, R₅, Х₁, Х₂, Y₁ и Y₂ принимают значения, указанные выше,

с соединением формулы IV

где R₁, R₃, Y₃, m, n и r принимают значения, указанные выше, В является уходящей группой, такой как Cl, Br или I. Кроме того, R₃ и Y₃ могут, необязательно, содержать защитные группы.

Реакция соединения формулы III с соединением формулы IV может быть проведена в среде без растворителя или в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до 150°С с получением соединения формулы I, необязательно после удаления защитных групп.

Соединения формулы IV известны из литературы или могут быть получены методами, хорошо известными квалифицированным специалистам, например, реакцией галогенангидрида формулы V

где R₃, Y₃, В, m, n и r принимают значения, указанные выше для формулы IV, при условии, что m отличен от 0, когда n равно 1, с альдегидом формулы VI

где R₁ принимает значения, указанные выше, необязательно в присутствии катализатора, такого как безводный хлорид цинка или безводный хлорид алюминия.

Когда n равен 1, m равен 0, соединения формулы IV могут быть получены реакцией соединения формулы VII

где R₃, Y₃ и r принимают значения, указанные выше для формулы IV, с соединением формулы VIII

где R₁ и В принимают значения, указанные выше.

Реакция соединения формулы VII и соединения формулы VIII может быть приведена при температуре от комнатной температуры до -70°С в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин.

В другом методе соединения формулы IV, в которой В является хлором, получают реакцией соединения формулы IX

где R₃, Y₃, m, n и r принимают значения, указанные для формулы V, а М+ является подходящим катионом металла, например катионом щелочного металла, или ионом третичного аммония, с соединением формулы Х

где R1 принимает значения, указанные выше, а Х является йодом, бромом или хлорсульфонилокси.

Реакция между IX и Х может осуществляться в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, при подходящей температуре, например при комнатной температуре, когда Х является йодом или бромом. Когда Х представляет собой хлорсульфонилокси, реакция может быть проведена в условиях фазового переноса, как описано в Synthetic Communications 14, 857-864 (1984).

Соединения формулы IV, в которых В является хлором, могут быть превращены в соответствующие соединения, в которых В является йодом, реакцией с йодидом натрия в ацетоне или ацетонитриле.

Соединения формул V, VI, VII, VIII, IX и Х или известны в литературе, или могут быть получены методами, хорошо известными квалифицированным специалистам.

Соединения формулы III известны в литературе и могут быть получены любым из методов, описанных, например, в ЕР 660823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 и WO 00/61561.

Соединение формулы I, при условии, что R₄ является водородом, может быть превращено в соответствующее свободное основание формулы II обработкой раствора соединения формулы I в подходящем инертном растворителе, например дихлорметане, подходящим основанием, например водным раствором бикарбоната натрия. Свободное основание формулы II может быть снова превращено в соль формулы I обработкой раствора соединения формулы II в подходящем инертном растворителе, например дихлорметане, соответствующей кислотой формулы ZH, где Z как указано выше.

Фармацевтические композиции

В другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям соединения формулы I или II, предназначенным для лечения пролиферативных заболеваний. Композиции данного изобретения как для ветеринарии, так и для медицинского применения для людей включают активные ингредиенты в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителем(ями) и необязательно другой(ие) терапевтический(ие) ингредиент(ы). Носитель(ли) должны быть «приемлемыми», а именно являться совместимыми с другими ингредиентами композиций и не оказывающими вредного воздействия для принимающего их.

Приемлемо, когда активный ингредиент составляет от 0,1 до 100% по весу от препарата. Удобно, когда дозированная единица композиции содержит количество соединения формулы I или II от 0,07 мг до 1 г.

Термин «дозированная единица» относится к единичной дозе, которая может быть введена пациенту, которую легко обрабатывать и которую легко упаковывать, остающейся в виде физически и химически стабильной дозы, содержащей либо активное вещество как таковое или его смесь с твердыми или жидкими разбавителями или носителями.

Композиции включают, например, те, которые находятся в форме, пригодной для перорального (включая формы с замедленным или отсроченным освобождением), ректального, парентерального (включая подкожный, внутримышечный, внутрисуставной и внутривенный), трансдермального, в глаза, местного, назального и защечного введения.

Композиции могут быть для удобства представлены в виде стандартных лекарственных форм и могут быть получены любым из методов, известных в области фармации, которые, например, описаны в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed, 2000. Все методы включают стадию приведения активного ингредиента в контакт с носителем, который включает один или более составляющих ингредиентов. В основном, композиции получают однородным и тщательным смешиванием активного ингредиента с жидким носителем или с тонко измельченным твердым носителем или с обоими, и затем, если необходимо, формированием продукта в желаемую препаративную форму.

Композиции данного изобретения, пригодные для перорального введения, могут быть в виде отдельных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки или лепешки, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента; в форме порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в виде эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле. Такие масла могут быть пищевыми маслами, такими как, например, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или натуральные смолы, такие как трагакант, альгинат, камедь акации, декстран, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, желатин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбомеры и поливинилпирролидон. Активные ингредиенты могут также вводиться в форме болюса, электуариев или пасты.

Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием активного ингредиента, необязательно с одним или более дополнительным ингредиентом. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящей машине, активного(ых) ингредиента(ов) в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанные со связывающим агентом, таким как, например, лактоза, глюкоза, крахмал, желатин, камедь акации, камедь трагаканта, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и подобные; смазывающим агентом, таким как, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или тому подобное; разрыхляющим веществом, таким как, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, натрий-кроскармеллоза, крахмал-гликолят натрия, кросповидон или подобные, или диспергирующим веществом, таким как полисорбат 80. Сплавленные таблетки могут быть изготовлены сплавлением в подходящей машине смеси порошковидного активного ингредиента и подходящего носителя, увлажненных инертным жидким разбавителем.

Композиции для ректального введения могут быть в виде суппозиториев, в которых соединение данного изобретения смешивается с легкоплавкими растворимыми или нерастворимыми в воде твердыми веществами, такими как масло какао, гидрированные растительные масла, полиэтиленгликоли, тогда как эликсиры могут быть изготовлены с использованием миристилпальмитата.

Композиции, пригодные для парентерального введения, обычно включают стерильные масляные или водные составы активных соединений, которые предпочтительно являются изотоничными крови реципиента, например изотонический раствор соли, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Композиция может быть соответственно стерилизована, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр, добавлением к композиции стерилизующего агента, облучением или нагреванием композиции. Липосомные композиции, которые описаны, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994, также пригодны для парентерального введения.

Альтернативно, соединение формулы I, могут быть представлены в виде стерильной твердой композиции, например, лиофилизированного порошка, который легко растворяется в стерильном растворителе непосредственно перед использованием.

Трансдермальные композиции могут быть в виде пластыря или накладки.

Композиции, пригодные для введения в глаза могут быть в виде стерильного водного состава активных ингредиентов, которые могут быть в микрокристаллической форме, например в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомные композиции или биоразлагаемые полимерные системы, например те, которые описаны в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989, также могут использоваться для формулирования активного ингредиента для введения в глаза.

Композиции, пригодные для местного применения или для введения в глаза, включают жидкие или полужидкие композиции, такие как линименты, лосьоны, гели, примочки, эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли.

Композиции, пригодные для назального или защечного введения, включают порошок, композиции с самовыталкиванием или с распылением, такие как аэрозоли или распылители.

В дополнение к вышеназванным ингредиентам, композиции соединения формулы I или II могут включать один или более дополнительных ингредиентов, таких как растворители, буферы, вкусовые и ароматизирующие агенты, красители, поверхностно-активные агенты, загустители, консерванты, например метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгаторы и подобные.

При системном лечении с использованием суточных доз соединений данного изобретения от 0,01 до 500 мг на килограмм веса тела, предпочтительно, от 0,002 до 100 мг/кг веса тела млекопитающего, например, вводят 0,003-20 мг/кг или 0,003-5 мг/кг соединения формулы I или II, что обычно соответствует суточной дозе для взрослого человека от 0,01 до 37000 мг. Однако данное изобретение также представляет соединения и композиции, предназначенные для введения с более длительными интервалами, например каждую неделю, через каждые три недели или через каждый месяц. При местном лечении дерматологических заболеваний применяются мази, кремы или лосьоны, содержащие от 0,1 до 750 мг/г, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/г, например 0,1-200 мг/г соединения формулы I или II. Для местного применения в глазных мазях, каплях или гелях, содержащих от 0,1 до 750 мг/г, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/г, например, применяется 0,1-200 мг/г соединения формулы I или II. Пероральные композиции изготавливаются, предпочтительно, в виде таблеток, капсул или капель, содержащих от 0,07 до 1000 мг, предпочтительно от 0,1 до 500 мг, соединения формулы I или II на единичную дозу.

В предпочтительном воплощении данное изобретение представляет фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I или II в сочетании с одним или более другими фармакологически активными соединениями, используемыми при лечении пролиферативных заболеваний. Примеры соединений, используемых при лечении пролиферативных заболеваний, которые могут применяться вместе с соединениями данного изобретения, включают S-триазиновые производные, такие как алтретамин; ферменты, такие как аспарагиназа; антибиотические агенты, такие как блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, митомицин, эпирубицин и пликамицин; алкилирующие агенты, такие как бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, ломустин, мехлоретамин, мелфалан, прокарбазин и тиотепа; антиметаболиты, такие как кладрибин, цитарабин, флоксуридин, флударабин, флуороурацил, гидроксимочевина, меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин, пентостатин и тиогуанин; антимитотические средства, такие как этопозид, паклитаксел, тенипозид, винбластин, винорелбин и винкристин; гормональные средства, например ингибиторы ароматазы, такие как аминоглютетимид, кортикостероиды, такие как дексаметазон и преднизон, и релизинг-гормон лютеинизирующего гормона (РГ-ЛГ); антиэстрогены, такие как тамоксифен, форместан и летрозол; антиандрогены, такие как флутамид; модификаторы биологического ответа, например лимфокины, такие как алдеслейкин и другие интерлейкины; интерферон, такой как интерферон-α; факторы роста, такие как эритропоэтин, филграстим и саграмостим; дифференцирующие вещества, такие как производные витамина D и полностью транс- ретиноевая кислота; иммунорегуляторы, такие к