Производные 1,3,5-триазина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение

Производные 1,3,5-триазина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к группе новых производных триазина, которые являются лигандами рецепторов аденозина-А₃ человека. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармакологически активное количество по меньшей мере одного из указанных новых производных триазина в качестве активного ингредиента.

Кофеин и теофиллин, два хорошо известных природных соединения, оказывают фармакологическую активность путем взаимодействия с аденозиновыми рецепторами. Этот факт послужил поводом для исследования аденозинового рецептора. В настоящее время аденозиновые рецепторы идентифицированы и обозначены A₁, A₂A, A₂B и А₃ соответственно. Все четыре относятся к сверхгруппе семи трансмембранных рецепторов сочетания G-протеинов. Аденозиновые рецепторы включены в большое разнообразие биологических процессов. Так, в последние десятилетия терапевтический потенциал лигандов аденозиновых рецепторов вызвал значительный исследовательский интерес. Новыми обзорами были: S.Hees, Recent advances in adenosine receptor antagonist research, Expert Opin. Ther. Patents, 11, 1547-1562, и M.A.Jacobson, Adenosin receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12 (4), 489-501, 2002.

Лиганды различных аденозиновых рецепторов являются предметом большого числа патентных заявок и патентов. Только в двух из них описаны производные триазина. В заявке WO 99/11633 описана серия 2,4-бисфенилзамещенных триазинов, проявляющих наномолярное сродство к рецепторам аденозина-А₁ человека.

Вторая патентная заявка, описывающая триазины, JP 11158073, завершает современный уровень техники. В ней описана серия замещенных 1,3,5-триазинов, которые являются лигандами рецепторов аденозина-А₃ человека, наиболее активные из которых имеют сродство около 15 нМ.

Неожиданно далее было обнаружено, что в серии производных триазина с новыми комбинациями заместителей группа соединений проявляла сродство к рецепторам аденозина-А₃ человека при низком наномолярном содержании.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1)

где

R₁ означает галоген, алкил(1-3С), О-алкил(1-3С), CF₃, NH₂, N-(ди)-алкил(1-3С), N-(ди)алкенил(1-3С), N-(ди)алкинил(1-3С), N-алкил(1-3С)алкенил(1-3С), N-алкил(1-3С)алкинил(1-3С), N-алкенил(1-3С)алкинил(1-3С) или возможно замещенную С₂-С₈-циклоалкиламиногруппу,

R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга означают Н, галоген, алкил(1-3С), CF₃, OH, O-алкил(1-3С),

Феноксигруппу, гидроксиалкил(1-3С), алкокси(1-2С)-алкил(1-2С), фенил, N-(ди)-алкил(1-3С),

1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, OCF₃, SCH₃, SOCH₃, SO₂CH₃ или R₂ и R₃ вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, означают возможно замещенную бензофурановую, дигидробензофурановую, бензодиоксановую, бензодиоксолановую или нафталиновую циклическую систему.

Х означает NH, N-алкил(1-3С), СН₂, О, S или углерод-углеродную связь,

Y означает группу общей формулы (А), (В) или (С):

где:

R₅ означает ОН или СН₂ОН,

R₆ означает Н, алкил(1-3С), фенил, NH₂, N-(ди)-алкил(1-3С), ОН, О-алкил(1-3С) или гидроксиалкил(1-2С);

n имеет значение 0, 1 или 2;

R₇ означает алкил(1-3С), бензил, гидроксиалкил(1-2С) или метоксиалкил(1-2С),

R₈ и R₉ независимо друг от друга означают Н, галоген, алкил(1-3С), CF₃, OH, O-алкил(1-3С), N-(ди)-алкил(1-3С), 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, OCF₃, SCH₃, SOCH₃ или SO₂CH₃,

R₁₀ означает Н или алкил(1-3С),

R₁₁ означает Н, алкил(1-3С), бензил, гидроксиалкил(1-2С) или метоксиалкил(1-2С),

Z означает NOH, NOалкил(1-3С), О или S,

и их фармакологически приемлемые соли.

В описании заместителей сокращение "алкил(1-3С)" означает "метил, этил, н-пропил, изопропил".

В данном описании "С₂-С₈-циклоалкиламино" означает любой циклический амин, содержащий от 2 до 8 углеродов в цикле. Циклоалкиламиновый цикл может содержать другие атомы и может быть замещен. Примеры С₂-С₈-циклоалкиламиногруппы включают пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азиридинил, пирролинил и подобные.

В данном описании "возможно замещенный" означает, что группа может быть или не быть дополнительно замещенной одной или более группами, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, арила, фтора, хлора, брома, гидроксила, алкилоксигруппы, алкенилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацила, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксила, или два возможных заместителя могут вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовывать 5- или 6-членный ароматический или неароматический цикл, содержащий 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. Возможные заместители сами по себе могут иметь дополнительные возможные заместители. Предпочтительными возможными заместителями могут быть С_1-3-алкил, такой как, например, метил, этил, и трифторметил, фтор, хлор, бром, гидроксил, С_1-3-алкилоксигруппа, такая как, например, метоксигруппа, этоксигруппа и трифторметоксигруппа, и аминогруппа.

Все соединения формулы (1), в которых заместители находятся у асимметрических атомов углерода, либо в R-конфигурации, либо в S-конфигурации, относятся к изобретению.

К изобретению относятся также пролекарства, то есть соединения, которые, будучи введены человеку известным путем, метаболизируют до соединений, имеющих формулу (1). В частности, это относится к соединениям с первичными или вторичными аминогруппами или гидроксигруппами, типичным примером является соединение формулы (9) и его энантиомеры (см. ниже). Указанные соединения могут реагировать с органическими кислотами с образованием соединений, которые могут метаболизировать до соединений, имеющих формулу (1).

Изобретение, в частности, относится к соединениям, имеющим формулу (1), где R₁ означает водород, алкил(1-3С), О-алкил(1-3С), CF₃, NH₂ или N-(ди)алкил(1-3С), а все другие символы имеют значения, приведенные выше.

Более конкретно изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), где R₁=Cl,

R₂=H, X=NH, Y означает любую из групп (А), (В) или (С), R₆=H, n=1, Z=O, R₁₀=H и R₃, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉ и R₁₁ имеют значения, как описано выше, включая все возможные стереоизомеры и пролекарства, как указано выше и представлено общими формулами (2), (3) и (4):

Еще более конкретно изобретение относится к соединениям любой из формул (2), (3) или (4), в которых R₅=3-СН₂ОН; R₇=CH₃; R₈=H; R₉=H; R₁₁=CH₃ и R₃ и R₄ имеют значения, как описано выше, включая все возможные стереоизомеры и пролекарства, как указано выше и представлено общими формулами (5), (6) и (7):

Даже более предпочтительно соединение, имеющее формулу (8) и его энантиомеры.

Наилучшей формой изобретения является соединение, представленное формулой (9):

Указанное соединение имеет сродство к рецепторам аденозина-А₃ человека рК_i 9,0±0,3.

Соединения согласно изобретению и их соли могут быть получены согласно общим путям синтеза, указанным ниже. Указанные соединения с R₁=Cl синтезируют согласно схеме 1:

Экспериментальные подробности для проведения первой стадии указанного общего пути синтеза приведены в:

J. Amer. Chem. Soc. 116, 1994, 4326 для Х=NH;

Chem. Pharm. Bull. 45, 1997, 291 для Х=N-алкил;

Tetrahedron 56, 2000, 9705 для Х=СН₂;

Pol. J. Chem. 74, 2000, 837 для Х=О;

J. Chem. Soc. C 1967, 466 для Х=S, и в

Tetrahedron 56, 2000, 9705 для Х = углерод-углеродная связь.

Соединения согласно изобретению с R₁=F или Br могут быть получены аналогичным образом из соответствующих тригалогенопроизводных. Детали эксперимента приведены в

J. Med.Chem. 36 (26), 4195-4200, 1993 для R₁=F и в

J. Prakt. Chem. 82, 536, 1910 для R₁=Br.

Соединения согласно изобретению, где R₁=О-алкил(1-3С) или означает любой аминный заместитель: NH₂, N-(ди)-алкил(1-3С), N-(ди)-алкенил(1-3С), N-(ди)-алкинил(1-3С), N-алкил(1-3С)алкенил(1-3С), N-алкил(1-3С)алкинил(1-3С), N-алкенил(1-3С)алкинил(1-3С) или возможно замещенная С₂-С₈-циклоалкиламиногруппа, могут быть получены дополнительным замещением хлорпроизводных, как показано ниже на схеме 2:

Детали эксперимента приведены в

Heterocycles 31 (5), 895-909 для R₁ = алкоксигруппа и в

Tetrahedron, 54 (1998) 4051-4065 для R₁ = (замещенный) амин

Соединения согласно изобретению, где R₁ = алкил(1-3С), CF₃ или иод могут быть получены следующей последовательностью стадий синтеза, приведенных ниже на схеме 3.

Детали эксперимента приведены в

J. Med Chem 42 (5), 805-818, 1999 для R₁ = алкил,

J. Chem Soc., Chem Comm 1988 (10) 638-639 для R₁=CF₃ и в

Eur. J. Org. Chem., 2002, 4181-4184 для R₁ = иод.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены стандартными способами, хорошо известными из уровня техники, например, смешением соединения данного изобретения с подходящей кислотой.

Подходящие аддитивные соли с кислотами могут быть образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, или с органическими кислотами, такими как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота, пара-толуолсульфокислота, метансульфокислота и нафталинсульфокислота.

Соединения изобретения общей формулы (1), так же как и их соли, обладают (ант)агонистической активностью к аденозину-А₃. Они применимы при лечении расстройств, связаны с рецепторами аденозина-А₃ или могут быть излечены воздействием на указанные рецепторы. Например: острые и хронические боли, воспалительные заболевания, включая артрит, рассеянный склероз, астму и псориаз; желудочно-кишечные заболевания, такие как язвы, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона) и язвенный колит; аллергические реакции, такие как экзема, атопический дерматит и ринит; сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда, аритмия, гипертония, тромбоз, анемия, артериосклероз, стенокардия; кожные заболевания, такие как крапивница, красная волчанка и зуд; офтальмологические заболевания, подобные глаукоме; респираторные заболевания, включая хроническое обструктивное легочное заболевание, бронхит и муковисцидоз; заболевания центральной нервной системы, включая различные формы эпилепсии, внезапные приступы, депрессию, приступы апноэ во сне; заболевания, характеризующиеся ухудшением способности распознавания и памяти, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, нейрореабилитация (пост-травматические мозговые повреждения); острые травмы мозга и позвоночника; диабет, остеопороз, заболевания иммунной системы, различные карциномы и лейкемия, бактериальные и вирусные инфекции.

(Ант)агонистические свойства к рецептору аденозина-А₃ соединений согласно изобретению определяли, используя указанный ниже метод.

Связывание с рецепторами аденозина-А₃ человека

Сродство соединений к рецепторам аденозина-А₃ человека определяли, используя пробу связывания рецептора, описанную C.A. Salvatore и др.: Molecular cloning and characterization of the human A₃ adenosine receptor, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 10365-10369, 1993. Получали препараты мембран из рекомбинантных клеток человека (НЕК 293), постоянно синтезирующих рецепторы аденозина-А₃ человека. Мембраны инкубировали при 22°С 90 минут [¹²⁵I]-AB-MECA в отсутствие или в присутствии испытуемого соединения в интервале концентраций от 10 мкМ до 0,1нМ, при разведении в подходящем буферном растворе. Отделение связанной радиоактивности от свободной осуществляли фильтрацией черезстекловолокнистый фильтр Packard GF/B c несколькими промывками охлажденным льдом буферным раствором, используя устройство для отбора клеток Packard. Связанную радиоактивность измеряли сцинцилляционным счетчиком (Topcount, Packard), используя жидкую сцинцилляционную смесь (Microscint 0, Packard). Измеренную радиоактивность наносили на график относительно концентрации испытуемого соединения и подсчитывали расположение кривых четырехпараметрической расчетной регрессией, получая значения IC₅₀, то есть концентрацию соединения, при которой размещены 50% радиолиганда. Значение сродства рК_i подсчитывали корректированием значений IC₅₀ для концентрации радиолиганда и сродство для рецептора аденозина-А₃ человека соответствовало уравнению Cheng-Prusoff:

PK_i=-log (IC₅₀/(1+S/K_d))

в котором IC₅₀, как описано выше, S означает концентрацию [¹²⁵I]-AB-MEKA, использованную в пробе, выраженную в моль/л (обычно 0,1 нМ), и К_d означает константу равновесной диссоциации [¹²⁵I]-AB-MEKA для рецепторов аденозина-А₃ человека (0,22 нМ).

Соединения по изобретению имеют высокое сродство к рецепторам аденозина-А₃ в анализе на связывание, описанном выше. Указанное свойство позволяет их применять при лечении заболеваний, в которых участвуют рецепторы аденозина-А₃ или которые могут быть излечены воздействием на указанные рецепторы.

ПРИМЕРЫ

(1S,2R)-2-{[4-хлор-6-(3,4-метилендиоксифениламино)-[1,3,5]триазин-2-ил]амино}-1-фенилпропан-1-ол

К раствору хлорангидрида циануровой кислоты (1,84 г) в ацетонитриле (20 мл), поддерживаемому при температуре -20°С при перемешивании, прибавляли по каплям растворы 3,4-метилендиоксианилина (1,37 г) в ацетонитриле (20 мл) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (1,29 г) в ацетонитриле (20 мл). После перемешивания при -20°С в течение 1 часа затем снова прибавляли по каплям растворы DIPEA (1,29 г) в ацетонитриле (20 мл) и (1S,2R)-(+)-норэфедрина (1,51 г) в ацетонитриле (20 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще 2 часа. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме. После добавления этилацетата (250 мл) органический слой промывали раствором HCl в воде (1М, 100 мл), раствором NaOH в воде (1М, 100 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель и смесь гептан:этилацетат (3:1) в качестве элюента. Полученный чистый продукт (формула (9), см. выше, пример В-44, см. таблицу) получали в виде белого твердого вещества с выходом 80%.

Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими конкретными примерами, приведенными в таблицах ниже и представленными общей формулой

где Y означает группу общей формулы (А), (В) или (С):

Указанные примеры предназначены только для дополнительной более детальной иллюстрации изобретения и, следовательно, не ограничивают каким-либо образом объем притязаний изобретения.

¹	R1	X	R2	R3	R4	Y	R7	R8	R9	R10	стерео
В-62	1-морфолинил	NH	-O-CH2-О-	Н	(B)	CH3	Н	Н	Н	1S,2R
Â-63	1-пиперидинил	NH	-O-CH2-О-	Н	(B)	CH3	Н	Н	Н	1S,2R
В-64	NH-пропаргил	NH	-O-CH2-О-	Н	(B)	CH3	Н	Н	Н	1S,2R
В-65	N(CH3)пропаргил	NH	-O-CH2-О-	Н	(B)	CH3	Н	Н	Н	1S,2R
В-66	СН3	NH	-O-CH2-О-	Н	(B)	CH3	Н	Н	Н	1S,2R
В-67	ОСН3	NH	-O-CH2-О-	Н	(B)	CH3	Н	Н	Н	1S,2R

¹	R1	X	R2	R3	R4	Y	R8	R9	R10	R11	Z
C-1	Cl	NH	-O-CH2-O-	H	(C)	H	H	H	H	O
C-2	Cl	NH	-O-CH2-O-	H	(C)	H	H	H	CH3	O
C-3	CH3	NH	-O-CH2-O-	H	(C)	H	H	H	CH3	O
C-4	OCH3	NH	-O-CH2-O-	H	(C)	H	H	H	CH3	O
C-5	Cl	NH	OCH3	H	H	(C)	H	H	H	CH3	O
C-6	Cl	NH	H	OCH3	H	(C)	H	H	H	CH3	O
C-7	Cl	NH	-O-CH2-O-	H	(C)	H	H	H	CH3	N-OH
C-8	Cl	NH	-O-CH2-O-	H	(C)	H	H	H	CH3	N-OCH3
C-9	Cl	NH	-O-CH2-O-	H	(C)	H	H	H	H	N-OH
C-10	Cl	NH	OCH3	H	H	(C)	H	H	H	H	N-OH
C-11	Cl	NH	H	OCH3	H	(C)	H	H	H	H	N-OH

Примеры пролекарств

Для иллюстрации понятия "пролекарства" были получены следующие соединения общей формулы (10):

Пример	R-группа
Про-1	Пропионил
Про-2	Пивалоил
Про-3	Никотиноил
Про-4	N-ацетилизоникотиноил
Про-5	Метоксиацетил
Про-6	Ацетоксиацетил
Про-7	Нонаоил

Пролекарства формулы (10) не обладают сродством к рецепторам аденозина-А₃ человека, но после гидролиза они генерируют соединение формулы (9) (см. выше), которое является высоко активным.

1. Производные 1,3,5-триазина общей формулы (1)

где R₁ означает галоген, С_1-3алкил, C_1-3алкокси, NH₂, N-(ди)-С_1-3алкил, NH-C_2-3алкинил, N,N-C_1-3алкил, С_2-3алкинил или 5- или 6-членный циклический амин, выбранный из группы 1-пирролидинила, 1-пиперидинила или 1-морфолинила;

R₂ означает Н, галоген, С_1-3алкил, возможно замещенный гидрокси, C_1-3алкокси или фенокси;

R₃ означает Н, CF₃, С_1-3алкил, возможно замещенный гидрокси, C_1-3алкокси, фенокси или 1-морфолинил;

или R₂ и R₃ вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют бензодиоксолановую или нафталиновую циклическую систему;

R₄ означает Н, CF₃ или С_1-3алкоксигруппу;

Х означает NH, N-С_1-3алкил, СН₂, О или углерод-углеродную связь;

Y означает группу общей формулы (А), (В) или (С)

где R₅ означает ОН или СН₂ОН;

R₆ означает Н или фенил;

n имеет значение 0 или 1;

R₇ означает С_1-3алкил;

R₈ означает Н, ОН или С_1-3алкоксигруппу;

R₉ означает Н или C_1-3алкоксигруппу;

R₁₀ означает Н или C_1-3алкил;

R₁₁ означает Н или C_1-3алкил;

Z означает NOH или О;

или их фармакологически приемлемые соли, причем соединения, имеющие заместители у потенциально асимметрических атомов углерода, находятся либо в R-конфигурации, либо в S-конфигурации.

2. Производные 1,3,5-триазина по п.1 общей формулы (1)

где R₁ означает галоген, C_1-3алкил, С_1-3алкокси, NH₂ или N-(ди)-C_1-3алкил;

R₂ означает Н, галоген, С_1-3алкил или C_1-3алкокси;

R₃ означает Н, С_1-3алкил, CF₃, С_1-3алкокси или 1-морфолинил;

или R₂ и R₃ вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют бензодиоксолановую циклическую систему;

Y означает группу общей формулы (А) или (В), в которой R₁₀ означает Н.

3. Производные 1,3,5-триазина по п.1 общей формулы (1), где Y означает группу общей формулы (А) и R₁, R₂, Р₃, R₄, R₅, R₆, Х и n имеют значения, указанные в п.1.

4. Производные 1,3,5-триазина по п.1 общей формулы (1), где Y означает группу общей формулы (А) и R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, Х и n имеют значения, указанные в п.2.

5. Производные 1,3,5-триазина по п.1 общей формулы (1), где Y означает группу общей формулы (В) и R₁, R₂, Р₃, R₄, R₇, R₈, R₉, R₁₀ и X имеют значения, указанные в п.1.

6. Производные 1,3,5-триазина по п.1 общей формулы (1), где Y означает группу общей формулы (В) и R₁, R₂, Р₃, R₄, R₇, R₈, R₉, R₁₀ и X имеют значения, указанные в п.2.

7. Производные 1,3,5-триазина по п.1 общей формулы (1), где Y означает группу общей формулы (С) и R₁, R₂, Р₃, R₄, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ Х и Z имеют значения, указанные в п.1.

8. Производные 1,3,5-триазина по п.1, имеющие формулу (1), где R₁=Cl, R₂=H, X=NH, Y означает любую из групп (А), (В) или (С), Р₆=Н, n=1, Z=O, R₁₀=H и R₃, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉ и R₁₁ имеют значения, указанные в п.1.

9. Производные 1,3,5-триазина по п.1, имеющие формулу (1), где R₁=Cl, R₂=H, X=NH, Y означает любую из групп (А), (В) или (С), R₅=3-СН₂OH, Р₆=Н, n=1, Р₇=СН₃, R₈=H, R₉=H, Z=O, R₁₀=H, Р₁₁=СН₃ и Р₃ и R₄ имеют значения, указанные в п.1.

10. Соединение по п.1, имеющее формулу (8) и его энантиомеры

11. Соединение по п.1, имеющее формулу (9)

12. Соединение формулы

где R означает пропионил, пивалоил, никотиноил, N-ацетил-изонипекотил, метоксиацетил, ацетоксиацетил, нонаоил.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая (ант)агонистической активностью к рецептору аденозина-А₃ и содержащая фармакологически активное количество по меньшей мере одного из соединений по одному из пп.1-12 в качестве активного ингредиента.

14. Применение соединения по одному из пп.1-12 для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств, которые связаны с рецепторами аденозина-А₃, или которые могут быть излечены воздействием на указанные рецепторы.

15. Применение по п.14, характеризующееся тем, что указанными заболеваниями являются острые и хронические боли, воспалительные заболевания, включающие артрит, рассеянный склероз, астму и псориаз; желудочно-кишечные заболевания, такие как язвы, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона) и язвенный колит; аллергические реакции, такие как экзема, атопический дерматит и ринит; сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда, аритмия, гипертония, тромбоз, анемия, артериосклероз, стенокардия, кожные заболевания, такие как крапивница, красная волчанка и зуд; офтальмологические заболевания, подобные глаукоме; респираторные заболевания, включающие хроническое обструктивное легочное заболевание, бронхит и муковисцидоз; заболевания центральной нервной системы, включающие различные формы эпилепсии, внезапный приступ, депрессию, приступы апноэ во сне; заболевания, характеризующиеся снижением познавательной способности и памяти, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Крейцфельдта-Якоба, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, нейрореабилитация (пост-травматические повреждения мозга), острые травмы мозга или позвоночника, диабет, остеопороз, заболевания иммунной системы, различные карциномы и лейкемии, бактериальные и вирусные инфекции.