[1,4] диазепино [6,7,1-ij] хинолиновые производные, используемые в качестве антипсихотических средств и средств против ожирения

[1,4] диазепино [6,7,1-ij] хинолиновые производные, используемые в качестве антипсихотических средств и средств против ожирения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к [1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолиновым производным, которые могут быть полезны в качестве антипсихотических средств и средств против ожирения, к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к способам их применения.

Шизофренией страдают примерно 5 миллионов человек. В настоящее время, наиболее широко распространенными способами лечения шизофрении является применение "нетипичных" антипсихотических средств, действие которых основано на объединенном антагонистическом эффекте допаминового (D₂) рецептора и антагонистическом эффекте серотонинового (5-НТ_2А) рецептора. Несмотря на сообщаемые более высокие эффективности и более низкие уровни побочных эффектов нетипичных антипсихотических средств по сравнению с типичными антипсохотическими средствами, эти соединения все же не дают адекватного устранения всех симптомов шизофрении и вызывают нежелательные побочные эффекты, включая повышения массы тела (Allison D.B. et al., Am. J. Psychiatry, 156:1686-1696, 1999; Masand P.S. Exp., Opin. Pharmacother. I:377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2:1-9, 2000). Получение новых антипсихотических средств, которые были бы эффективными для лечения расстройств настроения или нарушения познавательной способности при шизофрении, но при этом не вызывали бы увеличения массы тела, может внести значительный вклад в повышение эффективности лечения шизофрении.

В основу нового терапевтического способа лечения шизофрении было положено использование агонистов и частичных агонистов 5-НТ_2С. Имеются некоторые данные, подтверждающие роль агониста рецептора 5-НТ_2С в качестве средства для лечения шизофрении. Исследования антагонистов 5-НТ_2С дают основания предполагать, что эти соединения повышают синаптические уровни допамина и могут быть эффективными у животных с моделью болезни Паркинсона (Di Matteo, V. et al., Neuropharmacology 37:265-272, 1998; Fox S.H. et al., Experimental Neurology 151:35-49, 1998). Поскольку "позитивные" симптомы шизофрении ассоциированы с увеличением уровней допамина, то соединения, действие которых противоположно действию антагонистов, такие как агонисты и частичные агонисты 5-НТ_2С, должны снижать уровни синаптического допамина. Недавно проведенные исследования показали, что агонисты 5-НТ_2С снижают уровни допамина в префронтальной коре головного мозга и в прилежащем ядре (Millan M. J. et al., Neuropharmacology 37:953-955, 1998; Di Matteo V. et al., Neuropharmacology 38:1195-1205, 1999; Di Giovanni G. et al., Synapse 35:53-61, 2000), то есть в участках головного мозга, которые, очевидно, опосредуют важные антипсихотические эффекты лекарственных средств, таких как клозапин. В противоположность этому, агонисты 5-НТ_2С не снижают уровень допамина в полосатом теле, то есть в области головного мозга, которая наиболее тесно связана с эктрапирамидальными побочными эффектами. Кроме того, недавно проведенные исследования продемонстрировали, что агонисты 5-НТ_2С ослабляют воспаление в вентральной покровной области (VTA), но не в черном веществе. Действие агонистов 5-НТ_2С в мезолимбическом пути, отличающееся от действия нигростриарного пути, позволяет предположить, что агонисты 5-НТ_2С обладают лимбической селективностью и, вероятно, будут продуцировать меньший уровень экстрапирамидальных побочных эффектов, ассоциированных с типичными антипсихотическими средствами.

Нетипичные антипсихотические средства связываются с рецепторами 5-НТ_2С с высокой аффинностью и действуют как антагонисты или обратные агонисты рецептора 5-НТ_2С. Увеличение массы тела является серьезным побочным эффектом, ассоциированным с применением нетипичных антипсихотических средств, таких как клозапин и оланзапин, причем, предполагается, что за увеличение массы ответственно их антагонистическое действие по отношению 5-НТ_2С. И напротив, известно, что стимуляция рецептора 5-НТ_2С приводит к снижению количества потребляемой пищи и к снижению массы тела (Walsh et al., Psychopharmacology 10:385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S. et al., ASPET abstract, 2000). В результате можно сделать вывод, что агонисты и частичные агонисты 5-НТ_2С будут, вероятно, препятствовать увеличению массы тела, ассоциированному с современными нетипичными антипсихотическими средствами. Действительно, агонисты и частичные агонисты 5-НТ_2С представляют огромный интерес как средства для лечения ожирения, патологического расстройства, характеризующегося избытком жира или жировой ткани в организме и ассоциированного с такими сопутствующими патологическими процессами, как диабет типа II, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензия, гиперлипидемия, инсульт, остеоартрит, апноэ во сне, заболевание желчного пузыря, подагра, некоторые виды рака, некоторые виды бесплодия и преждевременная смерть.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли:

где R¹ представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода;

R² и R³, каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галоген, карбоксамидо, карбоалкокси с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-6 атомами углерода, циано, алкансульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкансульфонил с 1-6 атомами углерода, алканамидо с 1-6 атомами углерода, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 1-6 атомами углерода на алкильной части, перфторалкокси с 1-6 атомами углерода, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, ароил с 6-8 атомами углерода, арил с 5-7 атомами углерода, С₆-С₁₃алкиларильную группу, имеющую 5-7 атомов углерода в арильной части, 5-7-членную гетероарильную группу или 6-13-членную алкилгетероарильную группу, имеющую 5-7 членов в указанной гетероарильной части, где любой из заместителей R² или R³, имеющий арильную или гетероарильную часть, может быть необязательно замещен по арильной или гетероарильной части 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, С₁-С₆алкильной группы или С₁-С₆алкоксигруппы;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода, либо, R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклическую группу, выбранную из циклоалкана с 4-8 атомами углерода, циклоалкена с 4-8 атомами углерода, мостикового бициклического алкана с 5-10 атомами углерода, мостикового бициклического алкена с 5-10 атомами углерода, пирана или тиопирана, в которых атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где указанная циклическая часть, образованная R⁴ и R⁵, может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, С₁-С₆алкильной группы или С₁-С₆алкоксигруппы;

R⁶ и R⁷, каждый независимо представляет собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода;

n равно 1 или 2; и

пунктирная линия означает необязательную двойную связь.

В другом варианте осуществления изобретения способ лечения млекопитающих, страдающих состоянием, выбранным из группы, состоящей из шизофрении, расстройства типа шизофрении, шизоаффективного расстройства, бреда, психического расстройства, индуцированного химическим соединением, L-DOPA-индуцированного психоза, психоза, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, психоза, ассоциированного с болезнью Паркинсона, психоза, ассоциированного с болезнью телец Леви, деменции, потери памяти, умственного расстройства, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, биполярных расстройств, депрессивных расстройств, расстройства настроения, тревожных состояний, регуляторных расстройств, расстройств приема пищи, эпилепсии, нарушений сна, мигрени, нарушений половой функции, желудочно-кишечных расстройств, ожирения или расстройств центральной нервной системы, ассоциированных с травмой, инсультом или повреждением спинного мозга, предусматривает введение указанному млекопитающему, по крайней мере, одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В этом варианте осуществления изобретения, предпочтительно, R¹ формулы I представляет собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода, и более предпочтительно, водород.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение формулы I и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, где, предпочтительно, R¹ формулы I представляет собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода, и более предпочтительно, водород.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли:

где R¹ представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода, и предпочтительно, водород или алкил с 1-6 атомами углерода;

R² и R³, каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галоген, карбоксамидо, карбоалкокси с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-6 атомами углерода, циано, алкансульфонамидо с 1-6 атомами углерода, алкансульфонил с 1-6 атомами углерода, алканамидо с 1-6 атомами углерода, амино, алкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 1-6 атомами углерода на алкильной части, перфторалкокси с 1-6 атомами углерода, алканоилокси с 2-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, ароил с 6-8 атомами углерода, арил с 5-7 атомами углерода, С₆-С₁₃алкиларильную группу, имеющую 5-7 атомов углерода в арильной части, 5-7-членную гетероарильную группу или 6-13-членную алкилгетероарильную группу, имеющую 5-7 членов в указанной гетероарильной части, где любой из заместителей R² или R³, имеющий арильную или гетероарильную часть, может быть необязательно замещен по арильной или гетероарильной части 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, С_1-С₆алкильной группы или С₁-С₆алкоксигруппы;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода, либо, R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклическую группу, выбранную из циклоалкана с 4-8 атомами углерода, циклоалкена с 4-8 атомами углерода, мостикового бициклического алкана с 5-10 атомами углерода, мостикового бициклического алкена с 5-10 атомами углерода, пирана или тиопирана, в которых атом серы необязательно окислен до сульфоксида или сульфона, где указанная циклическая часть, образованная R⁴ и R⁵, может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, С₁-С₆алкильной группы или С₁-С₆алкоксигруппы;

R⁶ и R⁷, каждый независимо представляет собой водород или алкил с 1-6 атомами углерода;

n равно 1 или 2; и

пунктирная линия означает необязательную двойную связь.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения R² представляет собой водород, галоген, циано, перфторалкил с 1-3 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, алкансульфонил с 1-6 атомами углерода или арил с 5-7 атомами углерода. Более предпочтительно, R² представляет собой водород, галоген, циано, алкокси с 1-3 атомами углерода, фенил или трифторметил.

В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой водород, галоген, циано, перфторалкил с 1-3 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, алкансульфонил с 1-6 атомами углерода или арил с 5-7 атомами углерода. Более предпочтительно, R³ представляет собой водород, галоген, циано, алкокси с 1-3 атомами углерода, фенил или трифторметил.

R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, предпочтительно, образуют циклоалкановую или циклоалкеновую часть с 5-8 атомами углерода, где один или несколько атомов углерода необязательно замещены алкилом с 1-4 атомами углерода, и более предпочтительно, циклоалкановую группу с 5-7 атомами углерода.

R¹, R⁶ и R⁷, предпочтительно, представляют собой водород.

n, предпочтительно, равно 1.

В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения, R² и R³ независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, фенила или алкокси с 1-3 атомами углерода; R¹, R⁶ и R⁷, каждый представляет собой водород, n равно 1, и R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопентан, циклогексан или циклогептан.

Соединения настоящего изобретения содержат асимметрические атомы углерода, и поэтому они образуют оптические изомеры и диастереомеры. Хотя в формуле I не отражена стереохимическая структура соединения, однако, настоящее изобретение включает такие оптические изомеры и диастереоизомеры, также их рацемические смеси и отдельные энантиомерно чистые R- и S-стереоизомеры, и также другие смеси R- и S-стереоизомеров и их фармацевтически приемлемые соли.

Если предпочтительным является энантиомер, то в некоторых вариантах осуществления изобретения может быть получен энантиомер, по существу, не содержащий другого соответствующего ему энантиомера. Таким образом, термин "энантиомер, по существу, не содержащий другого соответствующего ему энантиомера", означает соединение, выделенное или разделенное методами разделения, или полученное в виде чистого энантиомера без соответствующего ему энантиомера. Используемый термин "по существу, не содержащий" означает, что указанное соединение, в основном, состоит из одного энантиомера. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, указанное соединение состоит, по крайней мере, примерно на 90 мас.% из предпочтительного энантиомера. В других вариантах осуществления изобретения, указанное соединение состоит, по крайней мере, примерно на 99 мас.% из предпочтительного энантиомера. Предпочтительные энантиомеры могут быть выделены из рацемических смесей любым известным способом, включая высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей, или получены описанными в данном описании способами. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen S.H. et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Используемый термин "алкил" означает алифатическую углеводородную цепь и включает, но не ограничивается ими, прямые и разветвленные цепи, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и изогексил. Термин "низший алкил" означает алкил, имеющий 1-3 атома углерода.

Используемый термин "алканамидо" означает группу R-С(=О)-NH-, где R представляет собой алкильную группу с 1-5 атомами углерода.

Используемый термин "алканоил" означает группу R-С(=О)-, где R представляет собой алкильную группу с 1-5 атомами углерода.

Используемый термин "алканоилокси" означает группу R-С(=О)-О-, где R представляет собой алкильную группу с 1-5 атомами углерода.

Используемый термин "алкансульфоамидо" означает группу R-S(О)₂-NH-, где R представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода.

Используемый термин "алкансульфонил" означает группу R-S(О)₂-, где R представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода.

Используемый термин "алкокси" означает группу R-О-, где R представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода.

Используемый термин "арил" означает ароматическое 5-7-членное монокарбоциклическое кольцо, такое как фенил. Термин "гетероарил" означает ароматическое 5-7-членное углеродсодержащее моноциклическое кольцо, имеющее один-два гетероатома, которые независимо могут представлять собой атом азота, кислорода или серы. Группы, содержащие арильную или гетероарильную части, могут быть необязательно замещены, как было определено выше, либо они могут быть незамещенными.

Используемый термин "ароил" означает группу Ar-C(=O)-, где Ar означает арил, определенный выше. Так, например, С₆-С₈ароильная часть означает группу Ar-C(=O)-, где Ar означает ароматическое 5-7-членное карбоциклическое кольцо.

Используемый термин "алкиларил" означает группу -R-Ar, где Ar означает арил, определенный выше, и R представляет собой алкильную часть, имеющую 1-6, предпочтительно, 1-4, и более предпочтительно, 1-3 атома углерода. Примерами алкиларильных групп являются бензил, фенетил, 3-фенилпропил и 4-фенилбутил. Используемый термин "алкилгетероарил" означает группу -R-hetAr, где hetAr представляет собой гетероарил, определенный выше, и R представляет собой алкильную часть, имеющую 1-6, предпочтительно, 1-4, и более предпочтительно, 1-3 атома углерода.

Используемый термин "карбоксамидо" означает NH₂-С(=О)-;

Используемый термин "карбоалкокси" означает группу R-O-C(=O)-, где R представляет собой алкильную группу с 1-5 атомами углерода.

Используемый термин "карбоарилалкокси" означает группу Ar-Ra-O-C(=O)-, где Ar представляет собой арил, определенный выше, и Ra представляет собой низшую алкильную группу с 1-3 атомами углерода. Предпочтительно, Ar представляет собой фенил, и Ra представляет собой метилен, образуя вместе бензильную часть.

Используемый термин "галоген" (или "галогено") означает атом хлора, брома, фтора и иода.

Фармацевтически приемлемыми солями, включая одноанионные и двуханионные соли, являются соли, образованные из органических и неорганических кислот, таких как, но не ограничивающихся ими, уксусная, молочная, лимонная, коричная, винная, янтарная, фумаровая, малеиновая, малоновая, миндальная, яблочная, щавелевая, пропионовая, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, гликолевая, пировиноградная, метансульфоновая, этансульфоновая, толуолсульфоновая, салициловая, бензойная и аналогичные известные приемлемые кислоты.

Конкретными примерами соединений формулы I являются:

4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;

гидрохлорид 4,5,6,7,9а,10,11,12,13,13а-декагидро-9Н-[1,4]диазепино[6,7,1-de]фенантридина;

4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;

гидрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;

гидрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;

гидрохлорид 2-хлор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;

гидрохлорид 2-хлор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;

гидрохлорид 2-фенил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;

гидрохлорид 2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;

гидрохлорид 1-фтор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;

гидрохлорид 1-фтор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;

гидрохлорид 1-(трифторметил)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;

гидрохлорид 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;

гидрохлорид 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Другими конкретными примерами соединений формулы I являются:

5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;

бензил-6,7,9а,10,11,12,13,13а-октагидро-9Н-[1,4]диазепино[6,7,1-de]фенантридин-5(4Н)-карбоксилат;

5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;

бензил-2-бром-6,7,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;

бензил-2-бром-6,7,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;

бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;

бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;

бензил-2-фенил-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;

бензил-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;

бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;

бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;

бензил-1-(трифторметил)-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;

бензил-1-фтор-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;

бензил-1-фтор-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин-5(4Н)-карбоксилат;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Конкретными примерами также являются, по существу, чистые энантиомеры вышеуказанных соединений, включая:

(-)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;

(+)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;

(9аR,14aS)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;

(9аS,14aR)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;

(-)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагидроциклопента[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолин;

гидрохлорид (9аR,14aS)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;

гидрохлорид (9аS,14aR)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагидроциклогепта[c][1,4]диазепино[6,7,1-ij]хинолина;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, определенные выше, включающему одну из следующих стадий:

(а) реакцию соединения формулы IIA:

где n, R², R³, R⁶ и R⁷ определены выше, и R представляет собой алкил с 1-5 атомами углерода или арилалкокси с 6-10 атомами углерода, с соединением формулы IIIA или IIIB:

где R⁴ и R⁵ определены выше, с получением соответствующего соединения формулы I, где пунктирная линия означает необязательную связь, R¹ представляет собой алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода;

или

(b) реакцию циклизации соединения формулы IVA

где R²-R⁷ определены выше, с формальдегидом, с получением соединения формулы I, определенного выше, где n равно 1, и R¹ представляет собой водород;

(с) алкилирование соединения формулы I, определенного выше, где R¹ представляет собой водород, с получением соединения формулы I, где R¹ представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода; или

(d) ацилирование соединения формулы I, определенного выше, где R¹ представляет собой водород, с получением соединения формулы I, где R¹ представляет собой алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода; или

(е) гидролиз соединения формулы I, определенного выше, где R¹ представляет собой алканоил с 2-6 атомами углерода или карбоарилалкокси с 7-11 атомами углерода, с получением соответствующего соединения формулы I, где R¹ представляет собой водород; или

(f) превращение основного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот; или

(g) выделение энантиомерной или диастереомерной формы соединения формулы I из их смеси.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с нижеследующими схемами из коммерчески доступных исходных соединений или из исходных соединений, которые могут быть получены методами, описанными в литературе. Радикалы являются такими, как они определены в формуле I, если это не оговорено особо.

Схема I

На схеме I замещенный или незамещенный бензодиазепиндион восстанавливают восстановителем, таким как алюмогидрид лития или комплекс боран-тетрагидрофуран, получая замещенный или незамещенный бензодиазепин. Основный атом азота бензодиазепина ацилируют ацилирующим реагентом, таким как ангидрид кислоты или хлорформиат, в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хьюнига, в органическом растворителе, таком как эфир или метиленхлорид, с получением промежуточного соединения I. Промежуточное соединение I подвергают взаимодействию с формальдегидным эквивалентом, таким как водный раствор формальдегида или диметоксиметана, в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифторид бора, и диенофила, такого как циклопентен или алкен, с получением продукта циклоприсоединения II. Затем продукт циклоприсоединения обрабатывают в щелочных условиях, таких как КОН в полярных растворителях, подобных воде и этанолу, с получением соединения III. Альтернативно, соединение II может быть подвергнуто каталитическому гидрогенолизу в присутствии палладия на угле с получением соединения III. Соединения II, при отсутствии в них двойной связи, представляют собой рацемические смеси, которые могут быть разделены хиральной ВЭЖХ с получением отдельных энантиомеров, которые могут быть затем обработаны неорганическими основанием, таким как КОН, в полярном растворителе, таком как вода или метанол, при повышенных температурах, таких как 50-100°С, в целях удаления ацильной группы, с получением энантиомеров IV и V, которые представляют собой продукты настоящего изобретения. Энантиомеры IV и V могут быть также получены обратным растворением хиральной соли рацемической смеси соединения III с использованием разделяющего агента, такого как бензоилвинная кислота в органическом растворителе, таком как спирт.

Соединения настоящего изобретения, где n равно 2, могут быть получены проведением тех же самых реакций, описанных выше на схеме I, за исключением того, что исходное соединение, представленное на схеме I, заменяют соединением XXI, представленным ниже.

Исходное соединение формулы I, где n равно 2, может быть получено по реакции, описанной ниже на схеме Ia:

Схема Ia

На Схеме Ia соответствующим образом замещенный нитротолуол XIV обрабатывают параформом в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид калия, в растворителе, таком как ДМСО-этанол, с получением фенилэтанола XV, который затем превращают в бромид XVI, используя стандартные методики, такие как обработка тетрабромметаном и трифенилфосфином в метиленхлориде. Бромид превращают в фенетиламин XVII обработкой аммиаком (где R⁶ представляет собой водород) при повышенной температуре в сосуде под высоким давлением, и полученный фенетиламин алкилируют этилбромацетатом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид. Полученный аминоэфир XVIII гидролизуют до кислоты обработкой бромистоводородной кислотой с получением аминокислоты XIX. После восстановления ароматической нитрогруппы водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как платина на сульфидированном угле или палладий на угле, осуществляют циклизацию обработкой реагентом сочетания, таким как дициклогексилкарбодиимид в растворителе, таком как пиридин, и получают 3,4,5,6-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазоцин-2-он XXI.

Альтернативно, соединения настоящего изобретения могут быть также получены синтезом, приведенным на схеме II.

Схема II

Анилины или соответствующим образом N-замещенные анилины, такие как N-бензиланилин, могут быть подвергнуты взаимодействию с формальдегидным эквивалентом, таким как водный раствор формальдегида или диметоксиметана, в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифторид бора, и диенофила, такого как циклопентен, с получением продукта циклоприсоединения. Затем защитную группу R на азоте, если она присутствует, удаляют и получают промежуточные соединения VI. Промежуточное соединение VI может быть затем алкилировано, например, 2-хлорэтиламином в условиях переноса фаз, с получением соединения VII. Альтернативно, боковая цепь может быть также введена с помощью двухстадийной методики алкилирования 2-хлорацетамидом с последующим восстановлением. Затем соединение VII подвергают циклизации Пикте-Шпенглера с формальдегидом и протонной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, и получают соединение VIII.

Соединение VIII может быть затем разделено на чистые энантиомеры хиральным разделением с получением соединений IX и Х. Альтернативно, из соединения VIII может быть получено соответствующим образом функционализированное производное - соединение XI, которое может быть выделено хиральной хроматографией и затем подвергнуто расщеплению с получением соединений IX и Х. Затем указанные соединения могут быть дериватизированы, например, алкилированием, с получением соединений XII и XIII, где R¹ представляет собой С₁-С₆алкил.

Соединения настоящего изобретения являются агонистами и частичными агонистами рецепторов серотонина типа 2с головного мозга, и поэтому они представляют интерес для лечения психических расстройств, включая, психотические расстройства, такие как шизофрения, включая, параноидную шизофрению, гебефреническую шизофрению, кататоническую шизофрению и недифференцированную шизофрению, расстройство типа шизофрении, шизоаффективное расстройство, бред, психическое расстройство, индуцированное химическим веществом, L-DOPA-индуцировнный психоз, психоз, ассоциированный с болезнью Альцгеймера; психоз, ассоциированный с болезнью Паркинсона; психоз, ассоциированный с болезнью телец Леви, биполярные расстройства, такие как биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимию; депрессивные расстройства, такие как тяжелое депрессивное расстройство, дистимия; расстройства настроения, индуцированное химическим веществом, и конкретно не определенное депрессивное расстройство; расстройства настроения, такие как тяжелая депрессивная фаза, маниакальная фаза, смешанная фаза, фаза гипомании; тревожные состояния, такие как паническая атака, агорафобия, паническое расстройство, элементарные навязчивые страхи, социальные фобии, навязчивые состояния, посттравматический стресс, сильный стресс, общие тревожные состояния, навязчивый страх потерять родных, тревожное состояние, индуцированное химическим веществом и конкретно не определенное депрессивное тревожное состояние; регуляторные расстройства, такие как регуляторные расстройства с тревожным состоянием и/или подавленным настроением; умственные расстройства, такие как деменция, болезнь Альцгеймера и потеря памяти; расстройства приема пищи (например, гиперфагия, булимия или нервная анорексия) и комбинации этих психических расстройств, которые могут присутствовать у млекопитающих. Так, например, расстройства настроения, такие как депрессивные расстройства или биполярные расстройства, часто сопровождают такие психотические расстройства, как шизофрения. Более полное описание вышеуказанных психических расстройств можно найти в руководстве Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994).

Соединения настоящего изобретения также представляют интерес для лечения эпилепсии, мигрени, нарушений половой функции, нарушения сна, желудочно-кишечных расстройств, таких как недостаточная перистальтика, и ожирение с сопутствующими патологическими процессами, включая диабет типа II, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, гиперлипидемию, инсульт, остеоартрит, апноэ во сне, заболевание желчного пузыря, подагру, некоторые виды рака, некоторые виды бесплодия и преждевременную смерть. Соединения настоящего изобретения могут быть также полезны для лечения расстройств центральной нервной системы, ассоциированных с травмой, инсультом или повреждением спинного мозга. Поэтому соединения настоящего изобретения могут быть полезны для повышения активности центральной нервной системы после травм или хронических заболеваний или для предотвращения ее дальнейшего нарушения. Такое понятие, как "повышение активности центральной нервной системы" включает сохранение или увеличение способности к передвижению и двигательной силы, регуляции, координации и общей силы организма.

Способность соединений настоящего изобретения действовать в качестве агонистов и частичных агонистов 5-НТ_2С было установлено в ходе выполнения нескольких стандартных методик фармакологических тестов, и такие методики и их результаты описаны ниже. В этих тестах, 5-НТ означает 5-гидрокситриптамин, mCPP означает хлорфенилпиперазин, и DOI означает 1-(2,5-диметокси-4-иодфенил)изопропиламин.

Методики исследования связывания с 5-НТ_2С-рецептором

Для оценки аффинности по отношению к 5НТ_2С-рецептору клеточную линию СНО (яичника китайского хомячка), трансфецированную кДНК, экспрессирующей рецептор 5-гидрокситриптамина_2C человека (h5-НТ_2С) выдерживали в среде DMEM (в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла), в которую добавляли фетальную бычью сыворотку, глутамин и маркеры: гуанинфосфорибозилтрансферазу (GTP) и гипоксантинтимидин (НТ). Клетки оставляли для их роста до состояния конфлюэнтности в больших чашках для культивирования с промежуточными заменами сред и цитолизом. После достижения конфлюэнтности клетки собирали соскабливанием. Собранные клетки суспендировали в половине объема свежего забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS) и центрифугировали при низкой скорости (900×g). Эту операцию повторяли еще один раз. Затем собранные клетки гомогенизировали с использованием устройства Polytron с установкой на #7 в течение 15 секунд в десяти объемах 50 мМ Трис-HCl, рН 7,4 и 0,5 мМ EDTA. Гомогенат центрифугировали при 900×g в течение 15 минут для удаления ядерных частиц и другого клеточного дебриса. Осадок отбрасывали и надосадочную жидкость снова центрифугировали при 40000×g в течение 30 минут. Полученный осадок ресуспендировали в небольшом объеме Трис-HCl-буфера и содержание белка в ткани определяли в аликвотах объемом 10-25 микролитров (мкл). Для определения белка методом Лоури и др. (Lowry et al., J. Biol. Chem. 193:265, 1951) в качестве стандарта использовали альбумин бычьей сыворотки (BSA). Объем суспендированных клеточных мембран корректировали с использованием 50 мМ Трис-HCl-буфера, содержащего 0,1% аскорбиновой кислоты, 10 мМ паргилина и 4 мМ CaCl₂, до получения концентрации белка в ткани, составляющей 1-2 мг на мл суспензии. Препарат мембранной суспензии (многократно концентрированный) разделяли на аликвоты в объемах 1 мл и хранили при -70°С вплоть до их использования в последующих экспериментах по связыванию.

Определение уровней связывания осуществляли на 96-луночном микротитрационном планшете в полном объеме 200 мкл. В каждую лунку добавляли 60 мкл буфера для инкубирования, приготовленного в 50 мМ Трис-HCl-буфера, рН 7,4 и содержащего 4 мМ CaCl₂, 20 мкл [¹²⁵I]DOI (S.A., 2200 Ки/ммоль, NEN Life Science).

Константа диссоциации, KD [¹²⁵I]DOI рецептора серотонина человека 5НТ_2с составляла 0,4 нМ при насыщенном связывании, с возрастающими концентрациями [¹²⁵I]DOI. Реакцию инициировали конечным добавлением 100,0 мкл суспензии ткани, содержащей 50 мкг белка рецептора. Уровень неспецифического связывания определяли в присутствии 1 мкМ немеченного DOI, добавленного в объеме 20,0 мкл. Тестируемые соединения добавляли в объеме 20,0 мл. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут. Инкубирование прекращали быстрой фильтрацией. Связанный комплекс "лиганд-рецептор" отфильтровывали на 96-луночном фильтре Unifilter с использованием сборщика клеток Packard® Filtermate 196 Harvester. Связанный комплекс, захваченный на фильтрующем диске, сушили в вакуумной печи, нагретой до 60°С, и радиоактивность измеряли методом жидкостной сцинтилляции на 40 мкл-сцинтилляторе Microscint-20 в устройстве Packard TopCount®, снабженном детекторами с шестью (6) фотоумножителями.

Специфическое