Тиоэфирзамещенные имидазохинолины

Тиоэфирзамещенные имидазохинолины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Это изобретение относится к имидазохинолиновым соединениям, которые имеют тиоэфирную группу в положении 1, а также к фармацевтическим составам, содержащим такие соединения. Дополнительный аспект этого изобретения относится к использованию этих соединений в качестве иммуномодуляторов, для стимулирования биосинтеза цитокина в организме животного, а также для лечения различных болезней, включая вирусные и опухолевые заболевания.

Первые надежные данные по 1H-имидазол[4,5-с]хинолиновой циклической системе приведены Бакманом с сотр., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), которые сообщили о синтезе 1-(6-метокси-8-хинолинил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина для его возможного применения в качестве противомалярийного средства. В последующем появились сообщения о синтезе различных замещенных 1Н-имидазо[4,5-с]хинолина. Например, Джайн с сотр., J. Med. Chem. 11, 87-92 (1968), синтезировали 1-[2-(4-пиперидил)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин для его использования в качестве возможного противосудорожного и сердечно-сосудистого средства. Кроме того, Баранов с сотр., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), сообщили о синтезе нескольких 2-оксоимидазо[4,5-с]хинолинов, а Берени с сотр., J. Heterocvclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), также сообщили о синтезе нескольких 2-оксоимидазо[4,5-с]хинолинов.

Позже было установлено, что некоторые 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины и их 1- и 2-замещенные производные могут быть использованы в качестве противовирусных средств, бронхолитических средств и иммуномодуляторов. Эти соединения описаны среди прочих соединений в патентах США №№4689338, 4698348, 4929624, 5037986, 5268376, 5346905 и 5389640; все эти патенты приведены в списке цитируемой литературы.

Большой интерес представляют и имидазохинолиновые циклические системы. Известны некоторые 1Н-имидазо[4,5-с]нафтиридин-4-амины, 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амины и 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины, имеющие эфирную группу, содержащую заместитель в положении 1. Эти соединения описаны в патентах США №№5268376, 5389640, 5494916 и WO 99/29693.

Несмотря на все эти попытки получить соединения, являющиеся модификаторами иммунной реакции, все еще сохраняется потребность в подобного рода соединениях, обладающих способностью модулировать иммунную реакцию за счет стимулирования биосинтеза цитокина или с использованием других механизмов.

Краткое изложение сущности изобретения

Найден новый класс соединений, способных стимулировать биосинтез цитокина в организме животных. В соответствии с этим данное изобретение предлагает соединения имидазохинолин-4-амина и тетрагидроимидазохинолин-4-амина, которые содержат тиоэфирную группу в 1-положении. Согласно данным ИК-спектроскопии эти соединения имеют формулы (I) и (II). Ниже приведена общая структурная формула этих соединений

в которой заместители X, Z, R₁, R₂ и R определены для каждого класса соединений имеющих формулы (I) и (II).

Соединения, имеющие формулы (I) и (II), являются полезными модификаторами иммунной реакции благодаря их способности стимулировать биосинтез цитокина или иным образом модулировать иммунную реакцию при введении в организм животных. Это делает такие соединения полезными средствами для лечения различных заболеваний, таких как вирусные инфекции и опухолевые заболевания, которые вызывают такое изменение в иммунной реакции.

В изобретении также приводятся фармацевтические составы, содержащие соединения, изменяющие иммунную реакцию, и сообщается о способах стимулирования биосинтеза цитокина в организме животного, лечении вирусной инфекции и/или опухолевых заболеваний у животного путем введения в его организм соединений формулы I или формулы II.

Кроме того, приводятся способы синтеза соединений, являющихся предметом изобретения.

Подробное описание изобретения

Как указывалось выше, мы обнаружили некоторые соединения, которые стимулируют биосинтез цитокина и модифицируют иммунную реакцию в организме животных. Такие соединения имеют формулы (I) и (II), показанные ниже.

Предлагаются имидазохинолиновые соединения, содержащие тиоэфирную группу, находящуюся в положении 1, имеют формулу (I)

где X представляет собой -CHR₃-, -CHR₃-алкильную или -CHR₃-алкенильную группу;

Z представляет собой -S-, -SO- или -SO₂- группу;

R₁ выбран из группы, включающей:

- алкил;

- арил;

- гетероарил;

- гетероциклил;

- алкенил;

- R₄-арил;

- R₄-гетероарил;

- R₄-гетероциклил;

R₂ выбран из группы, включающей:

- атом водорода;

- алкил;

- алкенил;

- арил;

- гетероарил;

- гетероциклил;

- алкил-Y-алкил;

- алкил-Y-алкенил;

- алкил-Y-арил и

- алкил или алкенил, замещенные одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей:

- ОН;

- атом галогена;

- N(R₃)₂;

- CO-N(R₃)₂;

- CO-C_1-10алкил;

- СО-O-С_1-10алкил;

- N₃;

- арил;

- гетероарил;

- гетероциклил;

- СО-арил и

- СО-гетероарил;

каждый R₃ представляет собой независимо атом водорода или C_1-10-алкильную группу;

каждый R₄ независимо друг от друга представляет собой алкильную или алкенильную группу;

каждый Y независимо друг от друга представляет собой -О- или S(O)_0-2-;

n может иметь значение от 0 до 4 и

каждый заместитель R независимо выбран из группы, состоящей из C_1-10 алкильной, C_1-10 алкоксильной, гидроксильной групп, атома галогена и трифторметильной группы,

или соль фармацевтического качества на основе этих групп.

Изобретение также включает тетрагидроимидазохинолиновые соединения с тиоэфирной группой, содержащей заместитель в положении 1. Такие тетрагидроимидазохинолиновые соединения могут быть представлены формулой (II):

где Х представляет собой -CHR₃-, -CHR₃-алкильную или -CHR₃-алкенильную группу;

Z представляет собой -S-, -SO- или -SO₂- группу;

R₁ выбран из группы, которая содержит:

- алкил;

- арил;

- гетероарил;

- гетероциклил;

- алкенил;

- R₄-арил;

- R₄-гетероарил;

- R₄-гетероциклил;

R₂ выбран из группы, включающей:

- атом водорода;

- алкил;

- алкенил;

- арил;

- гетероарил;

- гетероциклил;

- алкил-Y-алкил;

- алкил-Y-алкенил;

- алкил-Y-арил и

- алкильная или алкенильная группы, содержащие один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей:

- ОН;

- атом галогена;

- N(R₃)₂;

- CO-N(R₃)₂;

- CO-C_1-10алкил;

- СО-O-С_1-10алкил;

- N₃;

- арил;

- гетероарил;

- гетероциклил;

- СО-арил и

- СО-гетероарил;

каждый R₃ представляет собой независимо атом водорода или C_1-10алкильную группу;

каждый R₄ независимо друг от друга представляет собой алкильную или алкенильную группу;

каждый Y независимо друг от друга представляет собой -О- или S(O)_0-2-;

n может иметь значение от 0 до 4 и

каждый R независимо выбран из группы, состоящей из С_1-10 алкильной, C_1-10 алкоксильной, гидроксильной групп, атома галогена и трифторметильной группы,

или соль фармацевтического качества на основе этих групп.

Получение соединений

Предлагаемые в изобретении соединения могут быть получены в соответствии со схемой I реакции, в которой значения R, R₁, R₂, X и n определены выше.

На стадии (1) процесса (схема I реакции) 4-хлор-3-нитрохинолин, имеющий формулу X, реагирует с амином формулы HO-X-NH₂, в результате чего получают 3-нитрохинолин-4-амин (соединение формулы XI). Реакцию можно проводить, добавляя амин к раствору соединения Х в подходящем растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан, в присутствии триэтиламина и в ряде случаев при нагревании. Известны многие хинолины формулы Х (см., например, Патент США №4689338 и другие материалы, приведенные в этом патенте). Многие амины формулы HO-X-NH₂ являются коммерческими продуктами, другие можно получить в соответствии с известными синтетическими способами.

На стадии (2) процесса (схема 1 реакции) 3-нитрохинолин-4-амин формулы XI хлорируют для получения 3-нитрохинолин-4-амина, имеющего формулу XII. Для этой реакции могут быть использованы обычные хлорирующие агенты. Предпочтительно проводить эту реакцию при нагревании, добавляя к соединению формулы XI раствор тионилхлорида в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. В другом варианте эту реакцию можно проводить и в отсутствие растворителя.

На стадии (3) процесса (схема I реакции) 3-нитрохинолин-4-амин формулы XII восстанавливают до хинолин-3,4-диамина (соединение формулы XIII). Предпочтительно эту реакцию проводят, используя обычный гетерогенный катализатор процесса гидрирования, такой, например, как нанесенная на активированный уголь платина. Реакцию обычно проводят в аппарате Парра в подходящем растворителе, таком как толуол.

На стадии (4) процесса (схема I реакции) хинолин-3,4-диамин (соединение формулы XIII) обрабатывают карбоновой кислотой или эквивалентным соединением и в результате получают 1H-имидазо[4,5-с]хинолин формулы XIV. Подходящими эквивалентами карбоновой кислоты являются сложные ортоэфиры и 1,1-диалкоксиалкилалканоаты. Карбоновую кислоту или ее эквивалент выбирают таким образом, чтобы они обеспечивали введение в соединение формулы XIV желаемого заместителя R₂. Например, при использовании для этой цели триэтилортоформиата будет получаться соединение, в котором R₂ представляет собой атом водорода, а при использовании триметилортовалериата R₂=С₄Н₉. Реакцию можно проводить в отсутствие растворителя или в инертном растворителе, таком как толуол. Реакцию проводят при достаточном нагревании, чтобы обеспечить удаление любого спирта или воды, образующихся в ходе этой реакции в качестве побочных продуктов. По желанию реакцию можно проводить в присутствии катализатора, такого как солянокислый пиридин.

Альтернативным образом стадию (4) можно проводить при (i) взаимодействии диамина формулы XIII с ацилгалогенидом формулы R₂C(O)Cl или R₂C(O)Br и (ii) последующей циклизации полученного продукта. В части (i) ацилгалогенид добавляют к раствору диамина в подходящем растворителе, таком как пиридин. Реакцию можно проводить при температуре окружающей среды. В части (ii) продукт, полученный в части (i), нагревают в пиридине в присутствии солянокислого пиридина.

На стадии (5) процесса (схема I реакции) 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин формулы XIV подвергают окислению, в результате чего получают 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксид (соединение формулы XV). Для этой реакции используют обычный окисляющий агент, способный образовывать N-оксиды. Предпочтительно раствор соединения формулы XIV в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, обрабатывают 3-хлорпероксибензойной кислотой при температуре окружающей среды.

На стадии (6) процесса (схема I реакции) 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксид формулы XV аминируют до 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина формулы XVI. Стадия (6) включает (i) взаимодействие соединения формулы XV с ацилирующим агентом и (ii) последующую обработку полученного продукта аминирующим агентом. В части (i) стадии (6) N-оксид формулы XV обрабатывают ацилирующим агентом. Подходящими ацилирующими агентами являются алкил- или арилсульфонилхлориды (например, бензолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, п-толуиленсульфонилхлорид). Предпочтительными ацилирующими агентами являются арилсульфонилхлориды, причем наиболее предпочтительным ацилирующим агентом является п-толуиленсульфонилхлорид. В части (ii) стадии (6) продукт, полученный в части (i), обрабатывают избыточным количеством аминирующего агента. Подходящими аминирующими агентами являются аммиак (например, в виде гидроксида аммония) и соли аммония (например, карбонат аммония, бикарбонат аммония, фосфат аммония). Гидроксид аммония является предпочтительным аминирующим агентом. Реакцию преимущественно проводят, растворяя N-оксид формулы XV в инертном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, и затем добавляя к раствору аминирующий агент, а после этого медленно добавляя ацилирующий агент.

На стадии (7) процесса (схема I реакции) 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин формулы XVI обрабатывают соединением формулы R₁-SNa, в результате чего получают 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин формулы XVII, который является производным соединением продукта формулы I. Реакцию можно проводить, добавляя к соединению формулы XVI продукт формулы R₁SNa в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, и нагревая полученную смесь при температуре 60-80°С. Продукт или соль фармацевтического качества на его основе можно выделить из реакционной смеси с помощью обычных способов.

На стадии (8) процесса (схема I реакции) 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин формулы XVII окисляют с помощью обычных окислителей до 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина формулы XVIII, который представляет собой производное продукта формулы I. Предпочтительно раствор соединения формулы XVII в подходящем растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан, обрабатывают при температуре окружающей среды 3-хлорпероксибензойной кислотой. Степень окисления продукта регулируют, изменяя количество 3-хлорпероксибензойной кислоты в реакционной смеси. Так, использование приблизительно одного эквивалента окислителя будет приводить к образованию сульфоксида, в то время как в присутствии двух эквивалентов окислителя будет образовываться сульфон. Продукт или соль фармацевтического качества на его основе можно выделить из реакционной смеси с помощью обычных способов.

Схема I реакции

Указанные в изобретении соединения могут быть получены в соответствии со схемой II реакции, в которой R, R₁, R₂, X и n определены выше.

На стадии (1) процесса (схема II реакции) проводят реакцию между 3-нитрохинолин-4-амином формулы XII и соединением формулы R₁-SNa, используя методику, применяемую на стадии (7) процесса (схема I реакции). В результате получают 3-нитрохинолин-4-амин формулы XIX.

На стадии (2) процесса (схема II реакции) 3-нитрохинолин-4-амин формулы XIX восстанавливают до хинолин-3,4-диамина (соединение формулы XX) по способу, используемому на стадии (3) процесса (схема I реакции).

Стадия (3) процесса (схема II реакции) заключается в циклизации хинолин-3,4-диамина (формулы XX) по способу, используемому на стадии (4) процесса (схема I реакции). На этой стадии образуется 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин формулы XXI.

На стадии (4) процесса (схема II реакции) 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин формулы XXI окисляют под действием обычного окислителя до 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида формулы XXII. Предпочтительно раствор соединения XXI в подходящем растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан, обрабатывают при температуре окружающей среды избыточным количеством (по крайней мере, 3 эквивалента) 3-хлорпероксибензойной кислоты.

На стадии (5) процесса (схема II реакции) 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксид формулы XXII подвергают аминированию по способу, применяемому на стадии (6) процесса (схема I реакции). В результате получают 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин формулы XXIII, который является производным соединением продукта формулы I. Продукт или соль фармацевтического качества на его основе можно выделить из реакционной смеси с помощью обычных способов.

Схема II реакции

Указанные в изобретении соединения могут быть также получены в соответствии со схемой III реакции, в которой R, R₁, R₂, Х и n определены выше.

На стадии (1) процесса (схема III реакции) 3-нитро-4-аминохинолин-1-иловый спирт (соединение формулы XI), используя обычные способы, обрабатывают трет-бутилдиметилсилильной группой для защиты содержащихся в этом соединении функциональных групп. Предпочтительно соединение формулы XI смешивают с трет-бутилдиметилсилилхлоридом в подходящем растворителе, таком как хлороформ, в присутствии триэтиламина и каталитических количеств 4-диметиламинопиридина.

На стадии (2) процесса (схема III реакции) защищенный 3-нитро-4-аминохинолин-1-иловый спирт формулы XXIII восстанавливают до защищенного 3,4-диаминохинолин-1-илового спирта формулы XXIV по методике, используемой на стадии (3) процесса (схема I реакции).

На стадии (3) процесса (схема III реакции) проводят циклизацию защищенного 3,4-диаминохинолин-1-илового спирта формулы XXIV по методике, используемой на стадии (4) процесса (схема I реакции). В результате получают 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин формулы XXV.

Это соединение формулы XXV на стадии (4) процесса (схема III реакции) окисляют по методике, используемой на стадии (5) процесса (схема I реакции), до 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида формулы XXVI.

На стадии (5) процесса (схема III реакции) 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксид формулы XXVI аминируют по методике, используемой на стадии (6) процесса (схема I реакции), до 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина формулы XXVII.

На стадии (6) процесса (схема III реакции) удаляют защитную группу из 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина формулы XXVII, в результате чего получают 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин формулы XXVIII. Предпочтительно раствор соединения формулы XXVII в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, обрабатывают тетрабутиламмонийфторидом. Известны некоторые соединения формулы XXVIII, см., например, Герстер, Патент США 4689338, и Герстер с сотр., Патент США 5605899.

На стадии (7) процесса (схема III реакции) с помощью обычных способов проводят хлорирование 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина формулы XXVIII и в результате получают 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин формулы XVI. С этой целью соединение формулы XXVIII можно нагревать в присутствии чистого тионилхлорида. По другому способу к раствору соединения формулы XXVIII в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в присутствии триэтиламина можно с определенной скоростью добавлять оксихлорид фосфора.

Стадии (8) и (9) процесса (схема III реакции) можно проводить таким же образом, как и стадии (7) и (8) процесса (схема I реакции).

Схема III реакции

Указанные в изобретении соединения могут быть получены в соответствии со схемой IV реакции, в которой R, R₁, R₂, X и n определены выше, ВОС - трет-бутилкарбонильная группа.

На стадии (1) процесса (схема IV реакции) гидроксильную группу 6, 7, 8, 9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-илового спирта формулы XXIX защищают трет-бутилдиметилсилильной группой, используя методику, применяемую на стадии (1) процесса (схема III реакции). Некоторые соединения формулы XXIX известны, другие такие соединения могут быть получены с помощью известных синтетических способов, см., например, Николайдес с сотр., Патент США 5352764, и Линдстром, Патент США 5693811, и цитируемую в этих патентах литературу.

На стадии (2) процесса (схема IV реакции) аминогруппу 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина формулы XXX защищают с помощью обычных способов и получают защищенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин формулы XXXI. Преимущественно соединение формулы XXX обрабатывают трет-бутилдикарбонатом в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии триэтиламина и 4-диметиламинопиридина. Реакцию можно проводить при повышенной температуре (60°С).

На стадии (3) процесса (схема IV реакции) проводят удаление защитной трет-бутилдиметилсилильной группы из группы формулы XXXI. Реакцию проводят в соответствии с методикой, применяемой на стадии (6) процесса (схема III реакции), и в результате получают 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-иловый спирт формулы XXXII.

На стадии (4) процесса (схема IV реакции) 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-иловый спирт формулы XXXII превращают в соответствующий метансульфонат формулы XXXIII. Предпочтительно раствор соединения формулы XXXII в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, обрабатывают в присутствии триэтиламина метансульфонилхлоридом. Реакцию можно проводить при пониженной температуре (-10°С).

На стадии (5) процесса (схема IV реакции) метансульфонат формулы XXXIII обрабатывают тиолом формулы R₁SH, в результате чего получают тиоэфир формулы XXXIV. Предпочтительно раствор соединения формулы XXXIII в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, обрабатывают тиолом в присутствии триэтиламина. Реакцию можно проводить при повышенной температуре (80°С).

На стадии (6) процесса (схема IV реакции) в результате гидролиза, протекающего в кислотных условиях, осуществляют удаление защитных трет-бутилкарбонильных групп. В результате получают 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин формулы XXXV, представляющий собой производное соединение продукта формулы II. Предпочтительно соединение формулы XXXIV в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, обрабатывают при температуре окружающей среды раствором соляной кислоты в диоксане. Продукт или соль фармацевтического качества на его основе можно выделить из реакционной смеси с помощью обычных способов.

На стадии (7) процесса (схема IV реакции) тиоэфир формулы XXXV окисляют по способу, используемому на стадии (8) процесса (схема I реакции), до сульфона или сульфоксида формулы XXXVI. Эти вещества представляют собой производное соединение продукта формулы II. Продукт или соль фармацевтического качества на его основе можно выделить из реакционной смеси с помощью обычных способов.

Схема IV реакции

Указанные в изобретении соединения могут быть получены в соответствии со схемой V реакции, в которой R, R₁, R₂, Х и n определены выше.

На стадии (1) процесса (схема V реакции) 6, 7, 8, 9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1 -иловый спирт формулы XXIX хлорируют по способу, применяемому на стадии (7) процесса (схема III реакции), и в результате получают соединение формулы XXXVII.

На стадии (2) процесса (схема V реакции) продукт формулы XXXVII обрабатывают соединением формулы R₁-SNa, используя методику, применяемую на стадии (7) процесса (схема I реакции), и в результате получают тиоэфир формулы XXXV, представляющий собой производное соединение продукта формулы II. Продукт или соль фармацевтического качества на его основе можно выделить из реакционной смеси с помощью обычных способов.

На стадии (3) процесса (схема V реакции) тиоэфир формулы XXXV окисляют по способу, применяемому на стадии (8) процесса (схема I реакции), до сульфона или сульфоксида формулы XXXVI, которые представляют собой производное соединение продукта формулы II. Продукт или соль фармацевтического качества на его основе можно выделить из реакционной смеси с помощью обычных способов.

Схема V реакции

Используемые здесь термины «алкил», «алкиленил» и приставка «алк-» относятся как к линейным, так и разветвленным цепным группам, а также к циклическим группам, например циклоалкильным и циклоалкенильным группам. Если не указано иначе, эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода, а алкенильные группы от 2 до 20 атомов углерода. Предпочтительно эти группы содержат до 10 атомов углерода. Циклические группы могут быть либо моноциклическими, либо полициклическими и преимущественно содержать в цикле от 3 до 10 атомов углерода. Примерами циклических групп являются циклопропильная, циклопропилметильная, циклопентильная, циклогексильная и адамантильная группы.

Кроме того, алкильная и алкенильная часть групп -Х- могут быть либо незамещенными, либо содержать один или большее количество заместителей, причем эти заместители выбраны из группы, состоящей из алкильной, алкенильной, арильной, гетероарильной, гетероциклильной, арилалкильной, гетероарилалкильной и гетероциклоалкильной группировок.

Термин «галоидоалкил» включает группы, которые в качестве заместителя имеют один или большее количество галоидных атомов, включая перфторированные группы. Такое определение относится также к группам, которые включают приставку «гало». Примерами подходящих галоидоалкильных групп являются хлорметильная, трифторметильная и подобные группы.

Термин «арил», используемый в данном описании, включает в себя карбоциклические ароматические группы или циклические системы. Примеры арильных групп включают фенильную, нафтильную, бифенильную, флуоренильную и инденильную группы. Термин «гетероарил» относится к ароматическим циклам или циклическим системам, содержащим в кольце, по крайней мере, один гетероатом (например, О, S, N). Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, тиенильную, пиридильную, хинолинильную, изохинолильную, индолильную, изоиндолильную, триазольную, пирролильную, тетразолильную имидазолильную, пиразолильную, оксазолильную, тиазолильную, бензофуранильную, бензотиофенильную, карбазолильную, бензоксазолильную, пиримидинильную, хиноксалинильную, бензимидазолильную, нафтиридинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, хиназолинильную, пуринильную и подобные группы.

В состав «гетероциклильных» соединений входят неароматические циклы или циклические системы, содержащие в кольце, по крайней мере, один гетероатом (например, О, S, N). К этим соединениям относятся все полностью насыщенные и частично ненасыщенные производные указанных выше гетероарильных групп. Примерами гетероциклических групп являются пирролидинильная, тетрагидрофуранильная, морфолинильная, тиоморфолинильная, пиперидинильная, пиперазинильная, тиазолидинильная, имидазолидинильная, изотиазолидинильная и подобные группы.

Арильная, гетероарильная и гетероциклильная группы могут быть как незамещенными, так и содержащими один или более заместителей, независимо выбранных из группы, содержащей алкильную, алкоксильную, алкилтионильную, галоидоалкильную, галоидоалкоксильную, галоидоалкилтионильную группы, атом галогена, нитрильную, гидроксильную, меркапто- и цианогруппы, карбоксильную, формильную, арильную, арилоксильную, арилтионильную, арилалкоксильную, арилалкилтионильную, гетероарильную, гетероарилоксильную, гетероарилтионильную, гетероарилалкоксильную, гетероарилалкилтионильную, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, гетероциклильную, гетероциклоалкильную, алкилкарбонильную, алкенилкарбонильную, алкоксикарбонильную, галоалкилкарбонильную, галоалкоксикарбонильную, алкилтиокарбонильную, арилкарбонильную, гетероарилкарбонильную, арилоксикарбонильную, гетероарилоксикарбонильную, арилтиокарбонильную, гетероарилтиокарбонильную, алканоилоксильную, алканоилтионильную, алканоиламиновую, арилкарбонилоксильную, арилкарбонилтионильную, алкиламиносульфонильную, алкилсульфонильную, арилсульфонильную, гетероарилсульфонильную, арилдиазинильную, алкилсульфониламино-, арилсульфониламино-, арилалкилсульфониламино-, алкилкарбониламино-, алкенилкарбониламино-, арилкарбониламино, арилалкилкарбониламино-, гетероарилкарбониламино-, гетероарилалкикарбониламино-, алкилсульфониламино-, алкенилсульфониламино-, арилсульфониламино-, арилалкилсульфониламино-, гетероарилсульфониламино-, гетероарилалкилсульфониламино-, алкиламинокарбониламино-, алкениламинокарбониламино-, ариламинокарбониламино-, арилалкиламинокарбониламино-, гетероариламинокарбониламино-, гетероарилалкилкарбониламиногруппы; кроме того, в случае гетероциклильных групп - оксогруппы. В том случае, когда любые другие группы идентифицированы как «замещенные» или «иногда замещенные», эти группы также могут иметь в качестве заместителя одну или большее количество перечисленных выше группировок.

Обычно лишь некоторые заместители являются предпочтительными. Например, предпочтительными Х группами являются этиленовая и н-бутиленовая группы, а предпочтительными заместителями R₁ являются алкильная и арильная группы, причем предпочтительными арильными группами являются фенильная или замещенная фенильная группы. Предпочтительно, чтобы заместитель R отсутствовал (т.е. n=0). Предпочтительные R₂ группы включают атом водорода, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов (т.е. метильная, этильная, пропильная, изопропильная, н-бутильная, втор-бутильная, изобутильная и циклопропилметильная группы), метоксиметильную и этоксиметильную группы. Один или большее количество этих предпочтительных заместителей, если они вообще присутствуют, могут содержаться в предлагаемых в изобретении соединениях в любых комбинациях.

Данное изобретение включает описанные выше соединения в любой их фармацевтически доступной форме, включая изомеры, такие как диастереомеры и энантиомеры, соли, сольваты, полиморфные формы и т.п. В частности, если соединение является оптически активным, в изобретении описаны каждый энантиомер этого соединения, а также рацемическая смесь энантиомеров.

Фармацевтические составы и биологическая активность

Предлагаемые в изобретении фармацевтические составы содержат терапевтически эффективные количества описанных выше соединений в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Используемый здесь термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, достаточное для оказания терапевтического эффекта, такого как стимулирование образования цитокина, противоопухолевая активность и/или противовирусная активность. Хотя точное количество активного вещества, используемого в фармацевтическом составе, предлагаемом в изобретении, широко варьируется в зависимости от различных факторов, таких как физическая и химическая природа вещества, а также природа носителя и предполагаемая доза, полагают, что предлагаемые в изобретении композиции будут содержать достаточное количество активного ингредиента, чтобы обеспечить дозу в пределах от приблизительно 100 нг/кг до приблизительно 50 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 5 мг соединения на 1 кг веса пациента. Составы могут использоваться в любых обычных лекарственных формах, таких как таблетки, лепешки, парентеральные композиции, сиропы, кремы, мази, аэрозольные составы, различного рода пластыри и т.п.

Предлагаемые в изобретении соединения могут вводиться в организм в виде одного прописанного в рецепте терапевтического средства или в виде комбинации с одним или большим количеством других активных агентов, таких как дополнительные модификаторы иммунной реакции, противовирусные препараты, антибиотики и т.п.

Установлено, что предлагаемые в изобретении соединения стимулируют образование некоторых цитокинов в опытах, выполненных в соответствии с приведенными ниже способами испытания. Эти результаты показывают, что предлагаемые соединения представляют собой полезные модификаторы иммунной реакции, т.е. они способны модулировать иммунную реакцию целым рядом различных способов, оказывая тем самым помощь в излечении различных расстройств.

Цитокины, образующиеся при введении предлагаемых в данном изобретении соединений, обычно включают интерферон-α (IFN-α) и/или фактор-α некроза опухоли (TNF-α), а также некоторые интерлейкины (IL). В частности, эти соединения вызывают образование IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 и IL-12, а также различных других цитокинов. Помимо других эффектов цитокины замедляют образование вирусов и рост опухолевых клеток, что делает предлагаемые в изобретении соединения полезными при лечении опухолей и вирусных заболеваний. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способ стимулирования биосинтеза цитокина при введении в организм животного эффективных количеств соединений или композиций, предлагаемых в изобретении.

Установлено, что некоторые предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно стимулируют участие IFN-α в изменении численности кроветворных клеток, таких как РВМС (одноядерные клетки периферийной крови), содержащих pDC2 клетки (предшественников дендритных клеток типа 2), не вызывая значительного сопутствующего воспалительного цитокинеза.

Помимо присущей им способности стимулировать образование цитокинов эти соединения оказывают влияние и на другие аспекты врожденной иммунной реакции. Например, может быть стимулирована естественная активность клетки-убийцы, причем этот эффект может быть обусловлен образованием цитокина. Соединения могут также активировать макрофаги, которые, в свою очередь, стимулируют секрецию оксида азота и образование дополнительных цитокинов. Кроме того, эти соединения могут вызывать разрастание и дифференциацию В-лимфоцитов.

Предлагаемые в изобретении соединения оказывают также влияние на приобретенную иммунную реакцию. Например, хотя, как полагают, предлагаемые соединения не оказывают непосредственного влияния на Т-лимфоциты или на образование Т-лимфоцитных цитокинов, эти соединения оказывают косвенное влияние на образование цитокина IFN-γ из фаг-помощника типа 1 Т-лимфоцита (Th1), а образование Тh2 цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13 замедляется при введении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Эти результаты показывают, что предлагаемые в данном изобретении соединения оказывают помощь при лечении заболеваний, при которых требуется увеличение количества Th1 и/или уменьшение количества Тh2. Учитывая способность соединений, предлагаемых в данном изобретении, замедлять иммунную реакцию Т-фаг-помощника типа 2, можно ожидать, что эти соединения окажутся полезными при лечении аллергических заболеваний, например атопических дерматитов, астмы, аллергии, аллергических ринитов, системной красной волчанки, а также в качестве вспомогательной вакцины для увеличения иммунитета, а возможно, и для лечения повторяющихся грибковых заболеваний и хламидий.

Модифицирующее воздействие соединений на иммунную реакцию делает их полезными при лечении большого числа различных заболеваний. Вследствие своей способности стимулировать образование цитокинов, таких как IFN-α и/или TNF-α, предлагаемые в данном изобретении соединения особенно полезны при лечении вирусных заболеваний и опухолей. Эта иммуномодулирующая активность дает основания полагать, что предлагаемые в изобретении соединения могут быть полезными при лечении таких болезней (но не только их), как вирусные заболевания, например остроконечная кондилома, обычные бородавки, подошвенные бородавки, гепатит В, гепатит С, герпетическая лихорадка типа I и типа II, контагиозный моллюск, оспа, особенно натуральная оспа, ВИЧ, цитомегаловирус, вирус варицелисзостер, риновирус, аденовирус, грипп и парагрипп, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, человеческая вирусная папиллома и ассоциированные опухоли; грибковые заболевания, например кандидоз, аспергиллез, криптококковые менингиты; заболевания, связанные с появлением новообразований, например базалиома, лейкемия «волосистых» клеток, саркома Капоши, рак клеток почечного эпителия, рак клеток простого сквамозного эпителия, лейкемия миелопоэза, множественная миелома, меланома, неходжкинская лимфома, кожная лимфома и другие виды онкологических заболеваний; паразитарные заболевания, например пневмоцистоз, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомная инфекция, лейшманиоз; бактериальные инфекции, например туберкулез и mycobacterium avium. С помощью предлагаемых соединений можно, кроме того, лечить старческий кератоз, экзему, эозинофилию, эссенциальную тромбоцитаэмию, проказу, множественный склероз, синдром Оммена, дискоидную волчанку, болезнь Боуена и боуеноидный папулез, облысение, ингибирование образования келоидных швов после хирургических операций и других типов постхирургических шрамов. Кроме того, эти соединения могут стимулировать заживление ран, включая хронические раны. Они могут быть полезны также для лечения оппортунистических инфекций и опухолей, которые появляются после подавления иммунитета, например, у онкологических и ВИЧ больных, а также после операций по пересадке органов.

Эффективным количеством введенного соединения, которое предназначено для стимулирования биосинтеза цитокинов, является такое количество, которое оказывается достаточным, чтобы побудить один или большее число типов клеток, таких как моноциты, макрофаги, дендритные клетки и В-клетки, к образованию одного или большего числа цитокинов, таких как, например, IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 и IL-12, в количестве, превышающем фоновый уровень таких цитокинов. Точное количество соединения будет изменяться в зависимости от различных факторов, но ожидается, что эффективная доза этого соединения будет находиться в интервале от приблизительно 100 нг/кг до прибли