Спироазациклические соединения, способ ингибирования активности или активации серотонинового 5-нт2а рецептора, способ лечения болезненного состояния, связанного с серотониновым 5-нт2а рецептором, и их применение

Спироазациклические соединения, способ ингибирования активности или активации серотонинового 5-нт2а рецептора, способ лечения болезненного состояния, связанного с серотониновым 5-нт2а рецептором, и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, действующим на моноаминовые рецепторы, включая серотониновые рецепторы. Конкретно, в изобретении предоставлены соединения, проявляющие активность в качестве обратных агонистов, и следовательно, также в качестве антагонистов по отношению к подтипу 5-НТ2А серотониновых рецепторов человека. Кроме того, в изобретении предлагаются способы, применение соединений данного изобретения для модулирования опосредованных 5-НТ2А рецепторами событий, применимых для лечения или облегчения болезненных состояний, при которых изменение активности данных рецепторов является благотворным.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-НТ) играет значительную роль в функционировании организма млекопитающего. В центральной нервной системе 5-НТ является важным нейромедиатором и нейромодулятором, который участвует в таких различных процессах и реакциях, как сон, питание, движение, ощущение боли, обучение и память, сексуальное поведение, контролирование температуры тела и давления крови. В позвоночнике серотонин играет важную роль в системах регулирования афферентных периферических болевых рецепторов (Mouligner, Rev. Neurol. 150:3-15, (1994)). Кроме того, 5-НТ приписывают периферические функции в сердечно-сосудистой, гематологической и желудочно-кишечной системах. Было найдено, что при посредстве 5-НТ происходит множество сократительных, секреторных и электрофизиологических эффектов, включая сокращение сосудистых и несосудистых гладких мышц и агрегацию тромбоцитов (Filler, Biology of Serotonin Transmission, 1982; (1973)). 5-НТ2А подтип рецептора (называемый также подклассом) широко, но все же дискретно, экспрессирован в мозге человека, включая многие кортикальные, краевые и переднемозговые области, которые, как постулируется, принимают участие в модулировании более высоких познавательных и эмоциональных функций. Данный подтип рецептора также экспрессирован на зрелых тромбоцитах, где при его посредстве частично происходит агрегация тромбоцитов, одна из начальных стадий в процессе сосудистого тромбоза. Учитывая широкое распределение серотонина в организме, существует огромный интерес к лекарствам, оказывающим воздействие на серотонинергические системы (Gershon, et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); Saxena, et al., J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Supp. 7 (1990)).

Серотониновые рецепторы являются членами большого семейства мембраносвязывающих белков генов человека, функционирующих в качестве преобразователей межклеточного взаимодействия. Они существуют на поверхности клеток различных типов, включая нейроны и тромбоциты, где в результате их активации либо при помощи их эндогенного серотонинового лиганда, либо экзогенно введенных лекарственных средств они изменяют свою конформационную структуру и вслед за этим взаимодействуют с "даунестрим"-медиаторами клеточной передачи сигнала. Многие из этих рецепторов, включая подкласс 5-НТ2А, представляют собой рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), подающие сигнал за счет активации гуанин-нуклеотидных связывающих белков (G-белков), приводя к образованию или ингибированию вторичных молекул-мессенджеров, таких как циклический АМР, фосфаты инозитола и диацилглицерин. Эти вторичные мессенджеры затем моделируют функцию множества межклеточных ферментов, включая киназы и ионные каналы, которые, в конечном итоге, влияют на клеточную возбудимость и функцию.

По меньшей мере, 15 генетически различных 5-НТ рецепторов были идентифицировано и отнесено к одному из семи семейств (5-НТ1-7). Каждый подтип проявляет собственное распространение, предпочтение к различным лигандам и функциональную зависимость(зависимости).

Серотонин может являться важным компонентом при патологических состояниях различных типов, таких как психиатрические нарушения (депрессия, агрессивность, приступы паники, обсессивно-компульсивные расстройства, психоз, шизофрения, склонность к суициду), нейродегенеративные нарушения (слабоумие типа Альцгеймера, паркинсонизм, хорея Хантингтона), анорексия, булимия, расстройства, связанные с алкоголизмом, инсульт и мигрень (Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp, Neuropharmacology, 38:1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35 (1990)). Недавние доказательства неопровержимо указывают на участие 5-НТ2 подтипа рецептора в этиологии таких медицинских состояний, как гипертензия, тромбоз, мигрень, вазоспазм, ишемия, депрессия, тревога, психоз, шизофрения, нарушения сна и расстройства аппетита.

Шизофрения представляет собой особенно опустошающее нейропсихиатрическое расстройство, поражающее около 1% человеческого населения. Было приблизительно подсчитано, что общие финансовые затраты на диагностику, лечение и потерю социальной производительности индивидуумов, пораженных этим заболеванием, превышает 2% общего национального продукта (GNP) Соединенных Штатов. Общепринятое лечение включает, прежде всего, фармакотерапию с использованием класса лекарств, известных как антипсихотические средства. Антипсихотические средства эффективны для улучшения позитивных симптомов (например, галлюцинаций и маний), однако они часто не улучшают негативных симптомов (например, аутизма, апатии и бедности речи).

В настоящее время для лечения психотических симптомов прописывают антипсихотические средства девяти основных классов. Однако использование этих соединений ограничено профилями их побочных эффектов. Практически все "типичные", или соединения более ранних поколений, оказывают существенные неблагоприятные воздействия на двигательную функцию человека. Данные "экстрапирамидальные" побочные эффекты, названные так из-за своего влияния на модуляторные двигательные системы человека, могут быть как острыми (например, дистонические реакции, потенциально угрожающий жизни, но редко встречающийся нейролептический злокачественный синдром), так и хроническими (например, акатизия, дрожание и поздняя дискинезия). Поэтому попытки разработки лекарств были направлены на более новые "нетипичные" агенты, не оказывающие подобных неблагоприятных эффектов.

Было показано, что антипсихотические лекарства взаимодействуют с большим количеством центральных моноаминергических нейромедиаторных рецепторов, включая допаминергические, серотонергические, адренергические, мускариновыеигистаминергические рецепторы. По-видимому, терапевтические и неблагоприятные эффекты этих лекарств опосредованы рецепторами различных подтипов. Высокая степень генетической и фармакологической гомологии между рецепторами данных подтипов затрудняла поиск подтип-селективных соединений, а также определение нормальной физиологической или патофизиологической роли рецептора любого конкретного подтипа. Таким образом, существует необходимость в разработке лекарств, селективных по отношению к рецепторам индивидуальных классов и подклассов в ряду моноаминергических нейромедиаторных рецепторов.

Одна из теорий относительно механизма действия антипсихотических лекарств включает антагонизм допаминовых D2 рецепторов. К сожалению, по-видимому, антагонизм допаминовых D2 рецепторов опосредует также экстрапирамидальные побочные эффекты. Антагонизм 5-НТ2А представляет собой альтернативный молекулярный механизм для лекарственных препаратов антипсихотического действия, возможно, при посредстве антагонизма повышенной или увеличенной передачи сигнала через серотонергические системы. Поэтому 5-НТ2А антагонисты являются хорошими кандидатами для лечения психоза без экстрапирамидальных побочных эффектов.

Традиционно считалось, что данные рецепторы существуют в пассивном состоянии до тех пор, пока их не активируют путем связывания с антагонистом (любое лекарственное средство, активирующее рецептор). В настоящее время признают, что многие, если не большинство, GPCR моноаминовых рецепторов, включая серотониновые рецепторы, способны существовать в частично активированном состоянии в отсутствие своих эндогенных антагонистов. Эту повышенную базальную активность (конститутивная активность) можно ингибировать при помощи соединений, называемых обратными агонистами. Как агонисты, так и обратные агонисты обладают собственной активностью по отношению к рецептору, выражающейся в том, что они могут активировать или дезактивировать данные молекулы соответственно. Напротив, классические или нейтральные антагонисты конкурируют с агонистами и обратными агонистами за доступ к рецептору, но не обладают способностью ингибировать повышенные базисные или структурные реакции рецепторов.

Недавно авторами был выяснен важный аспект функционирования рецептора 5-НТ2А с использованием технологии выбора и амплификации рецепторов (R-SAT) (патент США 5707798, 1998, Chem Abstr. 128:111548 (1998) и приведенные там ссылки) для изучения серотониновых рецепторов подкласса 5-НТ2. R-SAT представляет собой фенотипический анализ функции рецептора, который включает гетерологическое экпрессирование рецепторов в фибробласты млекопитающего. Использование данной технологии дало авторам возможность показать, что нативные рецепторы 5-НТ2А обладают значительной конститутивной, или агонист-независимой, рецепторной активностью (Wiener et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 299 (1), 268-276.). Кроме того, при непосредственном тестировании большого количества центрально действующих терапевтических соединений с известной клинической активностью при нейропсихиатрическом заболевании, авторы обнаружили, что все соединения с антипсихотической эффективностью разделяют общее молекулярное свойство. Было найдено, что практически все эти соединения, которые используются психиатрами для лечения психоза, являются эффективными обратными агонистами 5-НТ2А. Эта уникальная клинико-фармакологическая корреляция по единственному подтипу рецептора является однозначным свидетельством того, что обратный агонизм рецептора 5-НТ2А представляет собой молекулярный механизм антипсихотической эффективности у людей.

Путем подробной фармакологической характеристики большого количества антипсихотических соединений было выявлено, что они обладают широкой активностью по отношению к многочисленным рецепторам родственных подтипов. Большинство этих соединений проявляют агонистическую, конкурентную антагонистическую или обратную агонистическую активность по отношению к многочисленным подтипам моноаминергических рецепторов, включая серотонергические, допаминергические, адренергические, мускариновые и гистаминергические рецепторы. По-видимому, данная широкая активность ответственна за седативные, гипотензивные и двигательные побочные эффекты этих соединений. Следовательно, было бы очень выгодно получить соединения, являющиеся селективными обратными агонистами по отношению к рецептору 5-НТ2А, но проявляющие невысокую или отсутствие активности по отношению к рецепторам других монаминовых подтипов, в особенности к допаминовым D2 рецепторам. Подобные соединения могут оказаться полезными для лечения заболевания человека (например, в качестве антипсихотических агентов) и могут избежать неблагоприятных побочных эффектов, связанных с неселективными рецепторными взаимодействиями.

В патенте США 4853394 описаны неспироциклические пиперидильные сложные эфиры и амиды, не входящие в объем соединений формулы I.

Smith et al. (J. Med. Chem, 1995, 38, 3772) описывает спиропиперидины, включая оксазолидиноны, гидантоины, имидазолидиноны, пирролидиноны, пиразолидононы и пирролидины, не входящие в объем соединений формулы I.

Maunkel et al. (J. Med. Chem, 1996, 39, 3169) описывает антагонисты псевдопептидного бадикининового В2 рецептора, содержащие 1,3,8-триаза[4.5]декан-4-оновые циклические системы, не входящие в объем соединений формулы I.

Strosberg et al. (J. Med. Chem, 1981, 24, 1320) описывает 1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-оны, не входящие в объем соединений формулы I.

Strosberg et al. (J. Med. Chem, 1983, 27, 855) описывает 9-замещенные 1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-оны, не входящие в объем соединений формулы I.

Tsukamoto et al. (Chem. Pharm. Bull, 1995, 43(9), 1523) описывает 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-оны в качестве М₁ мускариновых агонистов. Однако ни одно из соединений Tsukamoto et al. не входит в объем соединений формулы I, и соединения Tsukamoto et al. не относятся к способам данного изобретения.

В WO 97/11940 описаны соединения в качестве ингибиторов фибриноген-зависимой агрегации тромбоцитов, не входящие в объем соединений формулы I.

Wiener et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 299(1), 268-276) описывает обратные агонисты 5-НТ2А, не входящие в объем соединений формулы I.

В РСТ/US01/07187 описаны неспироциклические N-(4-пиперидинил)дибензиламиды и мочевины, не входящие в объем соединений формулы I.

В патентах США 6150393, 6140509, 6107324 и ЕР 1071701 описаны неспироциклические соединения, не входящие в объем соединений формулы I.

В WO 99/52927 описаны неспироциклические производные фенилпиразола, не входящие в объем соединений формулы I.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В изобретении предлагаются соединения формулы I, его соли и стереоизомеры

в которой Х выбирают из группы, включающей СН₂, СН₂СН₂, СН₂О, ОСН₂, О, СН₂S, SCH₂, S, СН₂N(R^N), N(R^N)СН₂ и N(R^N); где R^N выбирают из водорода и С_1-6-алкила;

Y выбирают из группы, включающей О и S;

Z отсутствует или выбирается из группы, включающей СН и N;

R¹ выбирают из группы, включающей водород, необязательно замещенный С_1-6-алкил, С_2-8-алкенил, С_2-8-алкинил, необязательно замещенный С_3-6-циклоалкил, арил и гетероарил;

m выбирают из группы, включающей 0 и 1;

R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, включающей водород, С_1-6-алкил, арил(С_1-6-алкил), гетероарил(С_1-6-алкил), гетероциклил(С_1-6-алкил), гидрокси(С_1-6-алкил), амино(С_1-6-алкил), галоген(С_1-6-алкил), необязательно замещенный С_3-6-циклоалкил, арил и гетероарил, где, по меньшей мере, два из R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, включающей арил(С_1-6-алкил), гетероарил(С_1-6-алкил) и гетероциклил(С_1-6-алкил);

R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидрокси и необязательно замещенный С_1-6-алкил, или выбирают так, что R² и R³ совместно образуют циклическую систему, такую, что

выбирают из группы, включающей

в которых R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидрокси и С_1-6-алкил.

В изобретении также предлагаются фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения. В одном из воплощений композиция содержит соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер совместно с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Кроме того, в изобретении предлагаются способы ингибирования активности или активации моноаминового рецептора. В одном из воплощений способ включает контактирование моноаминового рецептора или системы, содержащей моноаминовый рецептор, с эффективным количеством одного или более соединений формулы I, для ингибирования активности данного моноаминового рецептора. В следующем воплощении способ включает контактирование моноаминового рецептора или системы, содержащей моноаминовый рецептор, с эффективным количеством одного или более соединений формулы I для ингибирования активации данного моноаминового рецептора.

Кроме того, в изобретении предоставлены способы лечения болезненного состояния, связанного с моноаминовым рецептором. В одном из воплощений способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы I. В различных аспектах болезненное состояние выбирают из группы, включающей шизофрению, психоз, мигрень, гипертензию, тромбоз, вазоспазм, ишемию, депрессию, тревогу, нарушения сна и расстройства аппетита.

Кроме того, предлагается применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения болезненного состояния. В одном из воплощений применение соединения формулы I для получения лекарственного средства предназначено для лечения болезненного состояния, связанного с моноаминовым рецептором. В различных аспектах болезненное состояние выбирают из группы, включающей шизофрению, психоз, мигрень, гипертензию, тромбоз, вазоспазм, ишемию, депрессию, тревогу, нарушения сна и расстройства аппетита.

Кроме того, в изобретении предлагаются способы идентификации генетического полиморфизма, предрасполагающего субъекта к восприимчивости к одному или более соединениям формулы I. В одном из воплощений способ включает:

введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения;

определение реакции указанного субъекта на указанное соединение для идентифицирования, таким образом, восприимчивого субъекта с улучшенным болезненным состоянием, связанным с моноаминовым рецептором; и

идентификацию генетического полиморфизма у восприимчивого субъекта, где данный генетический полиморфизм предрасполагает субъекта к восприимчивости к данному соединению.

В дополнительном аспекте в изобретении предлагаются способы идентификации субъекта, подходящего для лечения при помощи одного или более соединений формулы I. В одном из воплощений способ включает определение наличия полиморфизма у субъекта, где данный полиморфизм предрасполагает данного субъекта к восприимчивости к соединению, и где наличие полиморфизма указывает на то, что данный субъект подходит для лечения при помощи одного или более соединений формулы I.

В изобретении предлагаются наборы, включающие одно или более соединений данного изобретения и инструкции для практического применения способа изобретения. В одном из воплощений инструкции предназначены для способов ингибирования активности или активации моноаминового рецептора. В другом воплощении инструкции предназначены для лечения болезненного состояния, связанного с моноаминовым рецептором. В еще одном воплощении инструкции предназначены для введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы I. В различных аспектах субъект страдает от или подвергается риску заболевания шизофренией, психозом, мигренью, гипертензией, тромбозом, вазоспазмом, ишемией, депрессией, тревогой, нарушением сна или расстройством аппетита.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показано влияние 69NLS75 на гиперактивность у мыши, обработанной агонистом NMDA рецептора, МК-801, ((+)-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо(a,d)циклогептен-5,10-имин, гидромалеатная соль).

На фиг.2 показано влияние дозы 69NLS75 на спонтанную двигательную активность.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В целях настоящего раскрытия для описания технических терминов будут использованы следующие определения во всей их полноте. Термином "конститутивная активность" определяют повышенную базальную активность рецептора, которая не зависит от присутствия агониста. Конститутивную активность рецептора можно определить при помощи ряда различных способов, включая клеточные (например, мембранные) препараты (смотри, например, Barr & Manning, J. Biol. Chem. 272:32979-87 (1997)), очищенные восстановленные рецепторы, содержащие или не содержащие ассоциированный G-белок в фосфолипидной везикуле (Cerione et al., Biochemistry 23:4519-25 (1984)), и функциональные клеточные анализы (патентная заявка США, серийный № 09/413626).

Термином "агонист" определяют соединение, повышающее активность рецептора при его контакте с данным рецептором.

Термином "антагонист" определяют соединение, конкурирующее с агонистом или обратным агонистом за связывание с рецептором, таким образом, блокируя действие агониста или обратного агониста на рецептор.

Термином "обратный агонист" определяют соединение, снижающее базисную активность рецептора (то есть опосредуемую рецептором передачу сигнала). Такие соединения известны также как отрицательные антагонисты. Обратный агонист представляет собой лиганд для рецептора, приводящий к тому, что рецептор принимает неактивное состояние относительно базисного состояния, имеющего место в отсутствие какого-либо лиганда. Таким образом, хотя антагонист может ингибировать активность агониста, обратный агонист является лигандом, который способен изменять конформацию рецептора в отсутствие агониста. Концепция обратного агониста была изучена Bond et al. в Nature 374:272 (1995). Более конкретно, Bond et al. предположили, что не связанный с лигандом β₂-адренорецептор существует в состоянии равновесия между неактивной конформацией и спонтанно активной конформацией. Предполагают, что агонисты стабилизируют рецептор в активной конформации. Напротив, считается, что обратные агонисты стабилизируют неактивную конформацию рецептора. Таким образом, хотя антагонист проявляет свою активность, ингибируя агонист, обратный агонист способен, кроме того, проявлять свою активность в отсутствие агониста, ингибируя спонтанный переход не связанного с лигандом рецептора в активную конформацию.

Термином "5-НТ2А рецептор" определяют рецептор, обладающий активностью, соответствующей активности подтипа серотонинового рецептора человека, охарактеризованный при помощи молекулярного клонирования и фармакологии, что подробно описано у Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 181:1469-78; и у Julius et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:928-932.

Термин "субъект" относится к животному, такому как млекопитающее, например к человеку, являющемуся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термином "селективный" определяют свойство соединения, благодаря которому количество данного соединения, достаточное для того, чтобы вызвать желательный ответ от рецептора конкретного типа, подтипа, класса или подкласса, вызывает существенно меньшее или отсутствие воздействия на активность рецепторов других типов.

Под термином "селективность", или "селективный" по отношению к обратному агонисту подразумевают свойство соединения, посредством которого количество соединения, которое эффективно оказывает обратный агонистический эффект на 5-НТ2А рецептор и, таким образом, снижает его активность, вызывает небольшую или отсутствие обратной агонистической или антагонистической активности у других, родственных или неродственных рецепторов. В частности, неожиданно было найдено, что соединения настоящего изобретения не взаимодействуют сильно с другими серотониновыми рецепторам (5-НТ 1А, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 и 7) при концентрациях, при которых передача сигнала 5-НТ2А рецептора сильно или полностью ингибирована. Соединения настоящего изобретения могут также проявлять селективность по отношению к другим моноаминсвязывающим рецепторам, таким как допаминергические, гистаминергические, адренергические и мускариновые рецепторы. Соединения, проявляющие высокую селективность к 5-НТ2А рецепторам, могут оказать благотворное воздействие при лечении психоза, шизофрении или сходных нейропсихиатрических нарушений, не оказывая, в то же время, неблагоприятных воздействий, связанных с другими лекарствами.

Подразумевается, что ЕС₅₀ для агониста означает концентрацию соединения, необходимую для достижения 50% максимального ответа, наблюдаемого при R-SAT. Для обратных агонистов подразумевается, что ЕС₅₀ означает концентрацию соединения, необходимую для достижения 50% ингибирования ответа при R-SAT по сравнению с базальными уровнями в отсутствие соединения.

Как использовано здесь, термин "совместное введение" относится к доставке двух или более отдельных химических веществ либо in vitro, либо in vivo. Совместное введение относится к одновременной доставке отдельных агентов, к одновременной доставке смеси агентов, а также к доставке одного агента с последующей доставкой второго агента или дополнительных агентов. Во всех случаях подразумевается, что совместно вводимые агенты действуют совместно друг с другом.

В настоящем контексте термин "С_1-6-алкил" означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, где самая длинная цепь содержит от одного до шести атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил.

В настоящем контексте термин "С_2-8-алкенил" означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от двух до восьми атомов углерода и содержащую одну или более двойных связей. Иллюстративные примеры С_2-8-алкенильных групп включают аллил, гомоаллил, винил, кротил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил. Иллюстративные примеры С_2-8-алкенильных групп с более чем одной двойной связью включают бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, гептадиенил, гептатриенил и октатриенил, а также их разветвленные формы. Положение ненасыщенности (двойной связи) может находиться в любом положении углеродной цепи.

В настоящем контексте термин "С_2-8-алкинил" означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от двух до восьми атомов углерода и содержащую одну или более тройных связей. Иллюстративные примеры С_2-8-алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил и октинил, а также их разветвленные формы. Положение ненасыщенности (тройной связи) может находиться в любом положении углеродной цепи. Ненасыщенной может быть более чем одна связь, так что "С_2-8-алкинил" представляет собой диин или ендиин, как известно специалисту в данной области.

Подразумевается, что термины "галогеналкил", "гидроксиалкил" и "аминоалкил" включают определенные выше С_1-6-алкильные группы, содержащие, по меньшей мере, один атом галогена, гидроксигруппу или аминогруппу соответственно.

В настоящем контексте термин "низший алкилен" означает двухвалентное углеводородное связующее звено, содержащее от одного до шести атомов углерода. Кроме того, "низшие алкиленовые" звенья могут необязательно содержать один или более заместителей, выбранных из С_1-6-алкила, галогена, гидроксила и амино. Не ограничивающими примерами "низших алкиленовых" групп являются метилен, этилен, пропилен, тетраметилен, гексаметилен.

В настоящем контексте термин "С_3-8-циклоалкил" включает трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- и восьмичленные циклы, содержащие только атомы углерода, тогда как термин "гетероциклил" означает трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- и восьмичленные циклы, в которых указанный цикл состоит из атомов углерода наряду с 1-3 гетероатомами. Гетероатомы таких гетероциклильных групп независимо выбирают из кислорода, серы и азота.

Термин "гетероциклильные" группы может также включать одну или более карбонильную или тиокарбонильную функциональные группы так, чтобы данное определение включало оксосистемы и тиосистемы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды, циклические карбаматы и так далее.

С_3-8-циклоалкильные и гетероциклильные кольца могут необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, расположенных, однако, таким образом, чтобы не возникало ароматической π-электронной системы.

Гетероциклильные кольца необязательно могут быть конденсированы с арильными кольцами, так что данное определение включает бициклические структуры. Такие конденсированные гетероциклильные группы могут иметь одну общую связь с бензольным кольцом. Примеры бензоконденсированных гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются бензимидазолидиноновыми, тетрагидрохинолиновыми и метилендиоксибензольными циклическими структурами.

Иллюстративные примеры "С_3-8-циклоалкила" представляют собой карбоциклы циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, 1,3-циклогексадиен, 1,4-циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, 1,2-циклогептадиен, 1,3-циклогептадиен, 1,4-циклогептадиен и 1,3,5-циклогептатриен.

Иллюстративные примеры "гетероциклилов" представляют собой гетероциклы тетрагидротиопиран, 4Н-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, морфолин, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидинон, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, тиазолин, тиазолидин, 1,3-оксатиолан. Связывание с данным гетероциклом может происходить по положению гетероатома, или по атому углерода гетероцикла, или, в случае бензоконденсированных производных, по атому углерода бензоидного цикла.

В настоящем контексте термин "арил" означает карбоциклическое ароматическое кольцо или кольцевую систему. Кроме того, термин "арил" включает конденсированные кольцевые системы, в которых, по меньшей мере, два арильных кольца или, по меньшей мере, одно арильное кольцо и, по меньшей мере, один арил и, по меньшей мере, один С_3-8-циклоалкил имеют, по меньшей мере, одну общую химическую связь. Иллюстративные примеры "арильных" колец включают необязательно замещенный фенил, нафталинил, фенантренил, антраценил, тетралинил, флуоренил, инденил и инданил. Другим примером арильной группы является фенил. Термин "арил" относится к ароматическим, например бензоидным, группам, связанным при помощи одного из образующих кольцо атомов углерода и необязательно содержащим один или более заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, алкиламидо, ацила, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, С_1-6-гидроксиалкила, С_1-6-аминоалкила, С_1-6-алкиламино, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила или трифторметила. Установлено, что арильные группы могут представлять собой фенил, который включает замещенные фенильные группы, содержащие один или два одинаковых или различных заместителя, перечисленных выше. Конкретным примером типа замещения является пара и/или мета. Представительные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются фенилом 3-галогенфенилом, 4-галогенфенилом, 3-гидроксифенилом, 4-гидроксифенилом, 3-аминофенилом, 4-аминофенилом, 3-метилфенилом, 4-метилфенилом, 3-метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 3-цианофенилом, 4-цианофенилом, диметилфенилом, нафтилом, гидроксинафтилом, гидроксиметилфенилом, трифторметилфенилом, алкоксифенилом.

В настоящем контексте термин "гетероарил" означает гетероциклическую ароматическую группу, в которой один или более атомов углерода в ароматическом кольце замещен одним или более гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, серу, фосфор и кислород.

Кроме того, в настоящем контексте термин "гетероарил" включает конденсированные кольцевые системы, в которых, по меньшей мере, одно арильное кольцо, или, по меньшей мере, одно гетероарильное кольцо, по меньшей мере, два гетероарильных кольца, по меньшей мере, одно гетероарильное кольцо и, по меньшей мере, одно гетероциклильное кольцо, или, по меньшей мере, одно гетероарильное кольцо и, по меньшей мере, одно С_3-8-циклоалкильное кольцо имеют, по меньшей мере, одну общую химическую связь.

Подразумевается, что термин "гетероарил" относится к ароматическим С_2-6-циклильным группам, содержащим, кроме того, один О или S атом, или до четырех N атомов, или сочетание одного О или S атома и до двух N атомов, и их замещенным, а также бензо- и пиридоконденсированным производным, обычно присоединенным через один из образующих кольцо атомов углерода. Гетероарильные группы могут содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, алкиламидо, ацила, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, С_1-6-гидроксиалкила, С_1-6-аминоалкила, С_1-6-алкиламино, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила, или трифторметила. Конкретными гетероарильными группами являются пяти- и шестичленные ароматические гетероциклические системы, содержащие 0, 1, или 2 заместителя, выбранных из приведенного выше перечня, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Представительные примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются незамещенными и моно- или дизамещенными производными фурана, бензофурана, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиридина, индола, оксазола, бензоксазола, изоксазола, бензизоксазола, тиазола, бензотиазола, изотиазола, имидазола, бензимидазола, пиразола, индазола и тетразола, а также фуразана, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,3-тиадиазола, 1,2,4-тиадиазола, триазола, бензотриазола, хинолина, изохинолина, пиридазина, пиримидина, пурина, пиразина, птеридина, пиррола, феноксазола, оксазола, изоксазола, оксадиазола, бензопиразола, индазола, хинолизина, циннолина, фталазина, хиназолина и хиноксалина. Наиболее вероятные заместители представляют собой галоген, гидрокси, циано, О-С_1-6-алкил, С_1-6-алкил, гидрокси-С_1-6-алкил, амино-С_1-6-алкил.

Термин "арил(С_1-6-алкил)" означает арильные группы, связанные, в виде заместителей, через низший алкилен, каждый из которых определен выше. Арильные группы "арил(С_1-6-алкила)" могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают замещенный бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и нафтилалкил.

Под термином "гетероарил(С_1-6-алкил)" имеют в виду гетарильные группы, связанные, в виде заместителей, через низший алкилен, каждый из которых определен выше. Гетероарильные группы гетероаралкильных групп могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, фурилметил, тиенилэтил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил, имидазолилалкил и их замещенные, а также бензоконденсированные аналоги.

Под термином "гетероциклил(С_1-6-алкил)" имеют в виду гетероциклильные группы, связанные, в виде заместителей, через низший алкилен, каждый из которых определен выше.

Под термином "циклоалкил(С_1-6-алкил)" имеют в виду циклоалкильные группы, связанные, в виде заместителей, через низший алкилен, каждый из которых определен выше.

При использовании здесь термин "О-С_1-6-алкил" означает С_1-6-алкокси или алкокси, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и гексилокси. Кроме того, подразумевается, что определение "О-С_1-6-алкил" включает циклические алкоксигруппы, содержащие максимум шесть атомов углерода. Иллюстративные неограничивающие примеры циклических алкоксигрупп включают циклобутокси, циклопропилметилокси, циклогексилокси и так далее.

Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.

В настоящем контексте, то есть в связи с терминами "С_1-6-алкил", "арил", "гетероарил", "гетероциклил", "гетероарил(С_1-6-алкил)", "арил(С_1-6-алкил)", "циклоалкил(С_1-6-алкил)", "С_3-8-циклоалкил", "гетероциклил(С_1-6-алкил)", "О-С_1-6-алкил", "С_2-8-алкенил" и "С_2-8-алкинил", термин "необязательно замещенный" означает, что рассматриваемая группа может быть замещена один или несколько раз, например, от 1 до 5 раз, от 1 до 3 раз или от 1 до 2 раз, одной или более группами, выбранными из С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, оксо (который может быть представлен таутомерной енольной формой), карбоксила, амино, гидрокси (который, при наличии в енольной системе, может быть представлен в таутомерной кетоформе), нитро, алкилсульфонила, алкилсульфенила, алкилсульфинила, С_1-6-алкоксикарбонила, С_1-6-алкилкарбонила, формила, амино, моно- и ди(С_1-6-алкил)амино, карбамоила, моно- и ди(С_1-6-алкил)аминокарбонила, амино-С_1-6-алкиламинокарбонила, моно- и ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкиламинокарбонила, С_1-6-алкилкарбониламина, циано, гуанидино, карбамидо, С_1-6-алканоилокси, С_1-6-алкилсульфонилокси, дигалоген-С_1-6-алкила, тригалоген-С_1-6-алкила и галогена. В целом, можно допустить дальнейшее необязательное замещение приведенных выше заместителей.