Замещенные производные 4-аминоциклогексанола, способ их получения и их применение, лекарственное средство, обладающее свойствами связывания с orl1-рецептором

Замещенные производные 4-аминоциклогексанола, способ их получения и их применение, лекарственное средство, обладающее свойствами связывания с orl1-рецептором

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным производным 4-аминоциклогексанола, к способу их получения, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению замещенных производных 4-аминоциклогексанола для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения различных заболеваний и болезненных состояний, прежде всего боли.

Гептадекапептид ноцицептин является эндогенным лигандом ORL1-рецептора (от англ. "opioid receptor like" receptor", подобный опиоидному рецептору рецептор) (Meunier и др. Nature 377, 1995, сс.532-535), который принадлежит к семейству опиоидных рецепторов и который можно обнаружить во многих отделах головного мозга и спинного мозга (Mollereau и др., FEBS Letters, 341, 1994, сс.33-38; Darland и др., Trends in Neurosciences, 21, 1998, сс.215-221). Этот пептид отличается высокой аффинностью со значением К_d-показателя, равным 56пМ (Ardati и др., Mol. Pharmacol. 51, сс.816-824), и высокой избирательностью в отношении ORL1-рецептора. ORL1-рецептор гомологичен опиоидным μ-, κ- и δ-рецепторам, а аминокислотная последовательность пептида - ноцицептина - обладает высоким сходством с аминокислотными последовательностями известных пептидов - опиоидов. Индуцируемая ноцицептином активация такого рецептора приводит через связь с G_i/o-протеинами к ингибированию аденилатциклазы (Meunier и др. Nature 377, 1995, cc.532-535). На клеточном уровне также имеются функциональные сходства между опиоидными μ-, κ- и δ-рецепторами и ORL1-рецептором касательно активации калиевого канала (Matthes и др., Mol. Pharmacol. 50, 1996, cc.447-450; Vaughan и др., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, cc.1609-1611) и ингибирования кальциевых каналов L-, N- и Р/Q-типа (Conner и др., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, cc.205-207; Knoflach и др., J. Neuroscience 16, 1996, cc.6657-6664).

В различных экспериментах на животных пептид ноцицептин проявляет после его введения в межжелудочковую область головного мозга проноцицептивную и гипералгезивную активность (Reinscheid и др., Science 270, 1995, cc.792-794; Нага и др., Br. J. Pharmacol. 121, 1997, cc.401-408). Подобный эффект можно объяснить ингибированием индуцированной стрессом аналгезии (Mogil и др., Neurosci. Letters 214, 1996, cc.131-134, а также Neuroscience 75, 1996, cc.333-337). В этом отношении удалось также выявить анксиолитическую активность ноцицептина (Jenck и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, cc.14854-14858).

С другой стороны, результаты различных экспериментов на животных свидетельствуют о том, что ноцицептин, прежде всего после его подоболочечного введения, проявляет также антиноцицептивное действие. Ноцицептин ингибирует активность стимулированных каинатом или глутаматом нейронов ганглия заднего спинномозгового корешка (Shu и др., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) или стимулированных глутаматом нейронов спинного мозга (Faber и др., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, cc.189-190), а также проявляет антиноцицептивное действие в опыте с отдергиванием хвоста на мышах (King и др., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), в опыте с моделированием сгибательного рефлекса на крысах (Xu и др., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) и в опыте с формалином на крысах (Yamamoto и др., Neuroscience, 81, 1997, cc.249-254).

При моделировании невропатических болей также удалось выявить антиноцицептивное действие ноцицептина (Yamamoto и Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), которое представляет особый интерес постольку, поскольку эффективность ноцицептина повышается после аксотомии спинномозговых нервов. В этом состоит отличие от классических опиоидов, эффективность которых при тех же условиях уменьшается (Abdulla и Smith, J. Neurosci., 18, 1998, cc.9685-9694).

ORL1-рецептор участвует, кроме того, и в регуляции других физиологических и патофизиологических процессов. К таковым среди прочего относятся обучаемость и формирование памяти (Sandin и др., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, cc.194-197; Manabe и др., Nature, 394, 1997, cc.577-581), слуховое восприятие (Nishi и др., ЕМВО J., 16, 1997, cc.1858-1864), усвоение пищи (Pomonis и др., NeuroReport, 8, 1996, cc.369-371), регуляция кровяного давления (Gumusel и др.. Life Sci, 60, 1997, cc.141-145; Campion и Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, cc.309-312), эпилепсия (Gutiérrez и др., Abstract 536.18, Society for Neuroscience, т. 24, Материалы 28-й ежегодной конференции, Лос-Анджелес, 7-12 ноября 1998) и диурез (Kapista и др., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). В статье Calo и др. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, cc.1261-1283) приводится обзорная информация о симптомах или биологических процессах, при которых ORL1-рецептор играет или с высокой вероятностью мог бы играть определенную роль. При этом называются, в частности, аналгезия, стимуляция и регуляция усвоения пищи, влияние на μ-агонисты, такие как морфин, лечение абстиненции, снижение потенциала морфина как вызывающего привыкание вещества, анксиолиз, модуляция двигательной активности, нарушения памяти, эпилепсия, модуляция выброса нейротрансмиттеров, прежде всего глутамата, серотонина и допамина, и тем самым нейродегенеративные заболевания, влияние на сердечно-сосудистую систему, провоцирование эрекции, диурез, антинатрийурез, баланс электролитов, артериальное давление, различные типы водянки, перистальтика кишечника (диарея), расслабляющее действие на дыхательные пути, рефлекс мочеиспускания (недержание мочи). В указанной статье обсуждается далее применение агонистов и антагонистов в качестве средств, подавляющих аппетит, анальгетиков (в том числе и при совместном введении с опиоидами) или ноотропных средств, а также в качестве противокашлевых средств.

В соответствии с этим соединения, которые связываются с ORL1-рецептором и активируют либо ингибируют его, обладают самыми разнообразными возможностями их применения.

В основу настоящего изобретения была положена задача предложить соединения, которые позволяли бы воздействовать на систему ноцицептин/ORL1-рецептор и тем самым были бы пригодны для применения в качестве или в составе лекарственных средств, предназначенных прежде всего для лечения различных заболеваний, которые согласно уровню техники так или иначе связаны с этой системой, соответственно для применения при указанных в описанном выше уровне техники показаниях.

В соответствии с этим объектом настоящего изобретения являются замещенные производные 4-аминоциклогексанола общей формулы I

в которой

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н или С_1-8алкил либо С_3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через C_1-3алкилен арил, С_3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, при этом R¹ и R² оба не могут одновременно обозначать Н, или

остатки R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁵CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6, где

R⁵ обозначает Н или С_1-8алкил либо С_3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через С_1-3алкилен арил, С_3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным,

R³ обозначает С_1-8алкил либо С_3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через насыщенную либо ненасыщенную, разветвленную либо неразветвленную, замещенную либо незамещенную С_1-4алкильную группу арил, С_3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, и

R⁴ обозначает С_3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH₂R⁷, -CHR⁶-CH₂-CH₂R⁷, -CHR⁶-CH₂-CH₂-CH₂R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH₂R⁷, -C(Y)-CH₂-CH₂R⁷, -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R⁷ или -R⁸-L-R⁹, где

Y представляет собой О, S или Н₂,

R⁶ представляет собой Н, С_1-7алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, или С(O)O-С_1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным,

R₇ представляет собой Н или С_3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R⁸ представляет собой арил либо гетероарил, каждый из которых

является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

L представляет собой -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -О-С(О)-, -O-, -S- или -S(O)₂- и

R⁹ представляет собой арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых кислот, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов.

Все эти предлагаемые в изобретении соединения, соответственно группы соединений проявляют исключительно высокую степень связывания с ORL1-рецептором.

Соединения, которые обладают некоторым отдаленным структурным сходством с предлагаемыми в изобретении соединениями, известны из следующих патентных публикаций:

- из DE-OS-2839891, соответственно из параллельного патента US 4366172 (Lednicer и др.), в которых указанные соединения описаны в качестве обладающих анальгетическим действием, но безотносительно к ORL1-рецептору, а также из следующих посвященных этой же тематике статей:

- D.Lednicer и P.F. von Voightlander, J. Med. Chem. 22, 1979, с.1157,

- D.Lednicer, P.F. von Voightlander и D.E.Emmert, J. Med. Chem. 23, 1980, с.424,

- D.Lednicer, P.F. von Voightlander и D.E.Emmert, J. Med. Chem. 24, 1981, с.404,

- D.Lednicer, P.F. von Voightlander и D.E.Emmert, J. Med. Chem. 24, 1981, с.340,

- P.F. von Voightlander, D.Lednicer, R.A.Lewis и D.D.Gay, "Endogenous and Exogenous Opiate Agonists and Antagonists", материалы конференции Proc. Int. Narc. Res. Club Conf. (1980), состоявшейся в 1979 г., под ред. Way E.Long, изд-во Pergamon, Elmsford, N.Y. International, Pergamon, 1980, cc.17-21,

- Kamenka и др., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; FR; 19, 3, 1984, cc.255-260,

- Rao M.N.A. и Rao S.C., Indian Drugs, 22(5), 1985, cc. 252-257.

В контексте настоящего изобретения под алкильными, соответственно циклоалкильными остатками подразумеваются насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические), разветвленные, неразветвленные и циклические углеводороды, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными. При этом С_1-2алкил представляет собой С₁- или С₂-алкил, C_1-3алкил представляет собой С₁-, С₂- или С₃-алкил, С_1-4алкил представляет собой C₁-, C₂-, С₃- или С₄-алкил, С_1-5алкил представляет собой C₁-, C₂-, С₃-, C₄- или С₅-алкил, С_1-6алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, C₅- или С₆-алкил, С_1-7алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆- или С₇-алкил, С_1-8алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, C₅-, С₆-, C₇- или C₈-алкил, С_1-10алкил представляет собой C₁-, C₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, C₇-, C₈,- C₉- или С₁₀-алкил, а C_1-18алкил представляет собой C₁, С₂-, С₃-, C₄-, С₅-, С₆-, С₇-, C₈,- С₉-, С₁₀-, С₁₁-, С₁₂-, C₁₃-, C₁₄-, C₁₅-, C₁₆-, C₁₇- или C₁₈-алкил. Помимо этого С_3-4циклоалкил представляет собой С₃- или С₄-циклоалкил, С_3-5циклоалкил представляет собой С₃-, С₄- или С₅-циклоалкил, С_3-6циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, C₅- или С₆-циклоалкил, С_3-7циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, С₅-, С₆- или С₇-циклоалкил, С_3-8циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, С₇- или C₈-циклоалкил, С_4-5циклоалкил представляет собой С₄- или С₃-циклоалкил, С_4-6циклоалкил представляет собой С₄-, С₅- или С₆-циклоалкил, С_4-7циклоалкил представляет собой C₄-, С₅-, С₆- или С₇-циклоалкил, С_5-6циклоалкил представляет собой C₅- или С₆-циклоалкил, а С_5-7циклоалкил представляет собой С₅-, С₆- или С₇-циклоалкил. Под понятием "циклоалкил" подразумеваются также насыщенные циклоалкильные группы, в которых 1 или 2 атома углерода заменены на гетероатом - S, N или О. Однако в понятие "циклоалкил" прежде всего включены также одно- либо многократно, предпочтительно однократно, ненасыщенные циклоалкильные группы без гетероатома в кольце, если циклоалкил не является ароматической системой. Предпочтительными алкильными, соответственно циклоалкильными остатками являются метил, этил, винил (этенил), пропил, аллил (2-пропенил), 1-пропинил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а также адамантил, CHF₂, CF₃ или СН₂ОН и пиразолинон, оксопиразолинон, [1,4]диоксан или диоксолан.

При этом в контексте настоящего изобретения под термином "замещенный", используемым в отношении алкила и циклоалкила, подразумевается, если конкретно не указано иное, замещение по меньшей мере одного (и необязательно также нескольких) атома(ов) водорода атомом F, Cl, Br, I, группой NH₂, SH или ОН, при этом под понятием "многозамещенные" остатки, соответственно "замещенные" остатки, в случае их многократного замещения имеется в виду многократное замещение и по различным, и по одним и тем же атомам идентичными либо различными заместителями, например трехкратное замещение по одному и тому же С-атому, как в случае CF₃, либо по находящимся в различных положениях атомам, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Наиболее предпочтительными заместителями при этом являются F, Cl и ОН. В циклоалкиле водородный остаток может быть также заменен ОС_1-3алкилом или C_1-3алкилом (каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным), прежде всего метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, группой CF₃, метоксигруппой или этоксигруппой.

Под остатком "(СН₂)_3-6" подразумеваются группы -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, под остатком "(CH₂)_1-4" подразумеваются группы -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, под остатком "(СН₂)_4-5" подразумеваются группы -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и т.д.

Под арильным остатком подразумеваются циклические системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в том числе и только в одном из колец. В качестве примера при этом можно назвать фенильные, нафтильные, флуорантенильные, флуоренильные, тетралинильные или инданильные, прежде всего 9Н-флуоренильные или антраценильные остатки, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными.

Под гетероарильным остатком подразумеваются гетероциклические системы по меньшей мере с одним ненасыщенным кольцом, которые содержат один или несколько гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и/или серу, и которые также могут быть одно- либо многозамещенными. В качестве примера относящихся к группе гетероарилов остатков при этом можно назвать фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо[1,2,5]тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол, индол и хиназолин.

Под термином "замещенный", используемым в отношении арила и гетероарила, имеется в виду замещение арила или гетероарила группой R⁸², группой OR⁸², галогеном, предпочтительно атомом F и/или Cl, группой CF₃, группой CN, группой NO₂, группой NR⁸³R⁸⁴, С_1-6алкилом (насыщенным), C_1-6алкоксигруппой, С_3-8циклоалкоксигруппой, С_3-8циклоалкилом или С_2-6алкиленом.

При этом остаток R⁸² представляет собой Н, С_1-10алкильный, предпочтительно C_1-6алкильный, арильный либо гетероарильный или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем такие арильные и гетероарильные остатки сами не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, остатки R⁸³ и R⁸⁴ могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой Н, C_1-10алкильный, предпочтительно С_1-6алкильный, арильный, гетероарильный или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через C_1-3алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем такие арильные и гетероарильные остатки сами не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, или остатки R⁸³ и R⁸⁴ совместно представляют собой СН₂СН₂OCH₂СН₂, CH₂CH₂NR⁸⁵CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6 и остаток R⁸⁵ представляет собой Н, C₁-С₁₀алкильный, предпочтительно C₁-С₆алкильный, арильный либо гетероарильный остаток или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С₁-С₃алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем такие арильные и гетероарильные остатки сами не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами.

Под понятием "соль" подразумевается каждая из форм предлагаемого в изобретении действующего вещества, в которой он принимает ионную форму, соответственно имеет заряд того или иного знака и связан с противоионом (катионом или анионом), соответственно находится в растворе. Сюда же включены также комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, прежде всего комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий. При этом под понятием "соль" имеются в виду в первую очередь (что соответствует также предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения) физиологически совместимые соли, прежде всего физиологически совместимые соли с катионами или основаниями и физиологически совместимые соли с анионами или кислотами или же образованная с физиологически совместимой кислотой либо с физиологически совместимым катионом соль.

Выражение "физиологически совместимый" означает, что вещество и прежде всего соль как таковая обладает при введении в организм человека или млекопитающего соответствующей переносимостью им, т.е., например, не оказывает на организм нежелательного с точки зрения физиологии (например токсичного) действия.

Под понятием "физиологически совместимая соль с анионами или кислотами" в контексте настоящего изобретения подразумеваются соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно в протонированном, например по азоту, виде, в качестве катиона по меньшей мере с одним анионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. К таким солям в контексте настоящего изобретения относятся прежде всего образованная с физиологически совместимой кислотой соль, а именно, соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. В качестве примера физиологически совместимых солей определенных кислот можно назвать соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ⁶, -бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- либо 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.

Под понятием "образованная с физиологически совместимой кислотой соль" в контексте настоящего изобретения подразумеваются соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительным при этом является гидрохлорид. В качестве примера физиологически совместимых кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-он (сахариновую кислоту), монометилсебациновую кислоту, 5-оксопролин, гексан-1-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, 2-, 3- либо 4-аминобензойную кислоту, 2,4,6-триметилбензойную кислоту, α-липоевую кислоту, ацетилглицин, ацетилсалициловую кислоту, гиппуровую кислоту и/или аспарагиновую кислоту.

Под понятием "физиологически совместимая соль с катионами или основаниями" в контексте настоящего изобретения имеются в виду соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли с NH₄ ⁺, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.

Под понятием "образованная с физиологически совместимым катионом соль" в контексте настоящего изобретения подразумеваются соли по меньшей мере одного из соответствующих соединений в качестве аниона по меньшей мере с одним неорганическим катионом, который является физиологически совместимым, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли с NH₄ ⁺, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.

В одном из вариантов осуществления изобретения среди описанных выше предлагаемых в нем замещенных производных 4-аминоциклогексанола предпочтительны те из них, в которых

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н или С_1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, при этом R¹ и R² оба не могут одновременно обозначать Н,

или остатки R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают CH₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR⁵CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6, где

R⁵ обозначает Н или С_1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, предпочтительно

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н

или С_1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, при этом R¹ и R² оба не могут одновременно обозначать Н, или остатки R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают(СН₂)_4-5, прежде всего R¹ и R² независимо друг от друга обозначают метил или этил или остатки R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают (СН₂)₅.

В другом варианте осуществления изобретения среди описанных выше предлагаемых в нем замещенных производных 4-аминоциклогексанола предпочтительны те из них, в которых

R³ обозначает незамещенный или одно- либо многозамещенный С_3-8циклоалкил или присоединенный через насыщенную либо ненасыщенную, неразветвленную, замещенную либо незамещенную С_1-4алкильную группу арил, С_3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, предпочтительно

R³ обозначает незамещенный или одно- либо многозамещенный С_3-6циклоалкил или присоединенный через насыщенную неразветвленную С_1-2алкильную группу С_5-6циклоалкил, фенил, нафтил, антраценил, тиофенил, бензотиофенил, пиридил, фурил, бензофуранил, бензодиоксоланил, индолил, инданил, бензодиоксанил, пирролил, пиримидил либо пиразинил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, прежде всего

R³ обозначает присоединенный через насыщенную неразветвленную С_1-2алкильную группу фенил, пиридил, фурил либо тиофенил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным.

В следующем варианте осуществления изобретения среди описанных выше предлагаемых в нем замещенных производных 4-аминоциклогексанола предпочтительны те из них, в которых

R⁴ обозначает С_3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или -R⁸-L-R⁹, предпочтительно

R⁴ обозначает циклобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидил, флуоренил, флуорантенил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,2,5]тиазолил, 1,2-дигидроаценафтенил, пиридинил, фуранил, бензофуранил, пиразолинонил, оксопиразолинонил, диоксоланил, адамантил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил либо хиназолинил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или -R⁸-L-R⁹, прежде всего

R⁴ обозначает циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил либо пиримидил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или -R⁸-L-R⁹.

В описанном непосредственно выше варианте осуществления изобретения, относящемся к предпочтительным значениям R⁴, предпочтительны далее соединения, в которых

R⁸ обозначает индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидил, флуоренил, флуорантенил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,2,5]тиазолил или 1,2-дигидроаценафтенил, пиридинил, фуранил, бензофуранил, пиразолинонил, оксопиразолинонил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил либо хиназолинил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

L представляет собой -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -О-С(О)-, -O-, -S- или -S(O)₂- и/или

R⁹ обозначает индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидил, флуоренил, флуорантенил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,2,5]тиазолил, 1,2-дигидроаценафтенил, пиридинил, фуранил, бензофуранил, пиразолинонил, оксопиразолинонил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил либо хиназолинил, каждый из которых является незамещенным или одно-либо многозамещенным, предпочтительно

R⁸ обозначает индолил, бензотиофенил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил либо пиримидил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

L представляет собой -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -О-С(О)- или -S(O)₂- и/или

R⁹ обозначает индолил, бензотиофенил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил или пиримидил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, прежде всего

R⁸ обозначает незамещенный индолил,

L представляет собой -S(O)₂- и

R⁹ обозначает незамещенный фенил.

В соответствии еще с одним вариантом осуществления изобретения среди предлагаемых в нем замещенных производных 4-аминоциклогексанола предпочтительны те из них, в которых R⁴ обозначает -CHR⁶R⁷, -CHR⁶-CH₂R⁷, -CHR⁶-CH₂-CH₂R⁷, -CHR⁶-CH₂-CH₂-CH₂R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH₂R⁷, -C(Y)-CH₂-CH₂R⁷ или -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R⁷, где

Y представляет собой О, S или Н₂, предпочтительно

R⁴ обозначает -CHR⁶R⁷, -CHR⁶- CH₂R⁷, -CHR⁶-CH₂-CH₂R⁷, -C(Y)R⁷, -C(Y)-CH₂R⁷ или -C(Y)-CH₂-CH₂R⁷, где Y представляет собой О или S, прежде всего

R⁴ обозначает -CHR⁶R⁷, -CHR⁶- CH₂R⁷, -C(Y)R⁷ или -C(Y)-CH₂R⁷, где

Y представляет собой О.

В описанном непосредственно выше варианте осуществления изобретения, относящемся к предпочтительным значениям R⁴, предпочтительны далее соединения, в которых

R⁶ обозначает Н, С_1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, или С(O)O-С_1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, предпочтительно обозначает Н или С_1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, прежде всего обозначает Н, СН₃ или С₂Н₅.

В описанном непосредственно выше варианте осуществления изобретения, относящемся к предпочтительным значениям R⁴, предпочтительны далее соединения, в которых

R⁷ обозначает С_3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, предпочтительно

R⁷ обозначает циклобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидил, флуоренил, флуорантенил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,2,5]тиазолил, 1,2-дигидроаценафтенил, пиридинил, фуранил, бензофуранил, пиразолинонил, оксопиразолинонил, диоксоланил, адамантил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил либо хиназолинил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, прежде всего

R⁷ обозначает циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил либо пиримидил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным.

В соответствии со следующим вариантом осуществления изобретения среди предлагаемых в нем замещенных производных 4-аминоциклогексанола предпочтительны соединения, выбранные из группы, включающей

4-бензил-4-диметиламино-1-фенетилциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-диметиламино-1,4-дифенетилциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-4-диметиламино-1-[2-(2-фторфенил)этил]циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-4-диметиламино-1-[2-(4-фторфенил)этил]циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-диметиламино-4-(2-фторбензил)-1-фенетилциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-диметиламино-4-(3-фторбензил)-1-фенетилциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-диметиламино-4-(4-фторбензил)-1-фенетилциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-4-диметиламино-1-[2-(3-фторфенил)этил]циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-4-диметиламино-1-(2-фторбензил)циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-(аллилметиламино)-4-бензил-1-фенетилциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-4-диметиламино-1-(3-фторбензил)циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-4-диметиламино-1-(4-фторбензил)циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

1-бензил-4-диметиламино-4-(3-фторбензил)циклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-1-фенетил-4-пирролидин-1-илциклогексанол, а также его соответствующий гидрохлорид,

4-бензил-4-диметиламино-1-(1-метил-1Н-индол-2-ил)циклогексанол,

1-бензо[b]тиофен-2-ил-4-бензил-4-диметиламиноциклогексанол,

1-бензо[b]тиофен-3-ил-4-бензил-4-диметиламиноциклогексанол,

1-бензофуран-2-ил-4-бензил-4-диметиламиноциклогексанол,

необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых кислот, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов.

Предлагаемые в изобретении соединения являются токсикологически безвредными и поэтому пригодны для применения в качестве фармацевтического действующего вещества в лекарственных средствах.

В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в нем замещенное производное 4-аминоциклогексанола, необязательно в виде его рацемата, чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде кислот или оснований либо в виде солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде сольватов, прежде всего гидратов, а также необязательно содержащие приемлемые добавки и/или вспомогательные вещества и/или необязательно другие действующие вещества.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства помимо по меньшей мере одного предлагаемого в нем замещенного производного 4-аминоциклогексанола необязательно содержат приемлемые добавки и/или вспомогательные вещества, в том числе носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие, и их можно применять в качестве жидких лекарственных форм в виде растворов для инъекций, капель или микстур, а также в качестве полутвердых лекарственных форм в виде гранулятов, таблеток, пилюль, бляшек, капсул, пластырей или аэрозолей. Выбор вспомогательных и иных веществ, а также применяемое их количество зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для орального, перорального, парентерального, внутривенного, внутрибрюшинного, интрадермального, внутримышечного, интраназального, трансбуккального, ректального или местного применения, например для нанесения на кожу, на слизистые оболочки или введения в глаза. Для орального применения пригодны композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Предлагаемые в изобретении замещенные производные 4-аминоциклогексанола в депо-форме в растворенном виде или в заделанном в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих прон