Пентафторсульфанилбензоилгуанидины, способ их получения, их применение и лекарственное средство

Пентафторсульфанилбензоилгуанидины, способ их получения, их применение и лекарственное средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к пентафторсульфанилбензоилгуанидинам формул I и II

где R1 означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, I, CN, NR10R11, -O_p-(CH₂)_n-(CF₂)_o-CF₃ или -(SO_m)_q-(CH₂)_r-(CF₂)_s-CF₃;

R10 и R11 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или СН₂-CF₃;

m равно нулю, 1 или 2;

n, о, р, q, r и s независимо друг от друга равны нулю или 1;

R2 означает водород, F, Cl, Br, I, -CN, -SO₂СН₃, -(SO_h)_z-(CH₂)_k-(CF₂)₁-CF₃, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть заменены на атомы фтора;

h равно нулю, 1 или 2;

z равно нулю или 1;

k равно нулю, 1, 2, 3 или 4;

l равно нулю или 1;

или

R2 означает -(СН₂)_t-фенил или -О-фенил, который является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -O_u-(CH₂)_v-CF₃, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами и -SO₂CH₃;

t равно нулю, 1, 2, 3 или 4;

u равно нулю или 1;

v равно нулю, 1, 2 или 3;

или

R2 означает -(СН₂)_w-гетероарил, который является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -O_x-(CH₂)_y-CF₃, алкоксигруппы с 1, 2, 3 или 4 С-атомами и алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, -SO₂CH₃;

w равно 1, 2, 3 или 4;

x равно нулю или 1;

y равно нулю, 1, 2 или 3;

R3 и R4

независимо друг от друга означают водород или F;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительны соединения формул I и II, где:

R1 означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, NR10R11, -O-CH₂-CF₃ или -SO_m-(CH₂)_r-CF₃;

R10 и R11 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -СН₂-CF₃;

m равно нулю, 1 или 2;

r равно нулю или 1;

R2 означает водород, F, Cl, -SO₂CH₃, -(SO_h)_z-(CH₂)_k-CF₃, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами, в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть заменены на атомы фтора;

h равно нулю, 1 или 2;

z равно нулю или 1;

k равно нулю, 1, 2, 3 или 4;

или

R2 означает фенил или -О-фенил, который является незамещенным или замещенным 1 или 2 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -O_u-(CH₂)_v-CF₃, метоксигруппы, этоксигруппы, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами и -SO₂CH₃;

u равно нулю или 1;

v равно нулю, 1, 2 или 3;

или

R2 означает гетероарил, который является незамещенным или замещенным 1 или 2 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -O_x-(CH₂)_y-CF₃, метоксигруппы, этоксигруппы, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами и -SO₂CH₃;

x равно нулю или 1;

y равно нулю, 1, 2 или 3;

R3 и R4

независимо друг от друга означают водород или F;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формул I и II, где:

R1 означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, метоксигруппу, этоксигруппу, F, Cl, NR10R11, -O-CH₂-CF₃ или -SO_m-(CH₂)_r-CF₃;

R10 и R11 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -СН₂-CF₃;

m равно нулю, 1 или 2;

r равно нулю или 1;

R2 означает водород, F, Cl, -SO₂CH₃, -(SO_h)_z-(CH₂)_k-CF₃, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами, в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть заменены на атомы фтора;

h равно нулю или 2;

z равно нулю или 1;

k равно нулю или 1;

или

R2 означает фенил или -О-фенил, который является незамещенным или замещенным 1 или 2 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -O-(CH₂)_v-CF₃, метоксигруппы, этоксигруппы, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами и -SO₂CH₃;

v равно нулю, 1, 2 или 3;

или

R2 означает гетероарил, который является незамещенным или замещенным 1 или 2 остатками, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, -O-(CH₂)_y-CF₃, метоксигруппы, этоксигруппы, алкила с 1, 2, 3 или 4 С-атомами и -SO₂CH₃;

y равно нулю, 1, 2 или 3;

R3 и R4 означают водород;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительно, если в соединениях формул I и/или II R1 означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F или Cl. Особенно предпочтительно также, если в соединениях формул I и/или II R2 означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl или -О-фенил, который не замещен или замещен, как указано выше.

Если заместители с R1 по R4 содержат один или более центров асимметрии, то они независимо друг от друга могут находиться как в S, так и в R-конфигурации. Соединения могут также быть представлены в виде оптических изомеров, в виде диастереомеров, в виде рацематов или в виде их смесей.

Предлагаемые соединения включают все таутомерные формы соединений формул I и II.

Алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к таким случаям, когда они содержат заместители или в качестве заместителей выступают другие остатки, например, к фторалкильным остаткам или алкоксигруппам. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил (=1-метилэтил), н-бутил, изобутил (=2-метилпропил), втор-бутил (=1-метилпропил), трет-бутил (=1,1-диметилэтил), н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил и гексил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил и изопропил. В алкильных остатках один или более, например 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода, могут быть замещены атомами фтора. Примерами таких фторалкильных остатков являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и пентафторэтил. Замещенные алкильные остатки могут быть замещены в любых положениях.

Примерами циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. В циклоалкильных остатках один или более, например 1, 2, 3 или 4 атома водорода, могут быть замещены атомами фтора. Замещенные циклоалкильные остатки могут быть замещены в любых положениях.

Фенильные остатки могут быть незамещенными или однократно или многократно, например, моно-, ди- или тризамещенными одинаковыми или различными остатками. Если фенильный остаток замещен, он предпочтительно содержит один или два одинаковых или различных эаместителя. Это относится также к замещенным фенильным остаткам в таких группах, как, например, фенилалкильная или фенилоксигруппа. В монозамещенных фенильных остатках заместители могут находиться во 2-положении, 3-положении или 4-положении. Дизамещенный фенил может быть замещен в 2,3-положениях, 2,4-положениях, 2,5-положениях, 2,6-положениях, 3,4-положениях или 3,5-положениях. Тризамещенные фенильные остатки содержат заместители в 2,3,4-положениях, 2,3,5-положениях, 2,4,5-положениях, 2,4,6-положениях, 2,3,6-положениях или 3,4,5-положениях.

Гетероарильные остатки являются ароматическими соединениями, в которых один или более атомов в цикле являются атомами кислорода, атомами серы или атомами азота, например, 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода, 1 или 2 атомами серы или комбинациями различных гетероатомов. Гетероарильные остатки могут быть присоединены через все положения, например, через 1-положение, 2-положение, 3-положение, 4-положение, 5-положение, 6-положение, 7-положение или 8-положение.

Гетероарильные остатки могут быть незамещенными или однократно или многократно, например, моно-, ди- или тризамещенными одинаковыми или различными остатками. Это относится также к гетероарильным остаткам, таким как, например, гетероарилалкильный остаток. Гетероарил означает, например, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил.

К гетероарильным остаткам относятся, в частности, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Дополнительно охвачены соответствующие N-оксиды указанных соединений, то есть, например, 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.

Особенно предпочтительными гетероароматическими остатками являются 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-пиразинил, 2, 4, 5- или 6-пиримидинил и 3- или 4-пиридазинил.

Далее изобретение относится к способу получения соединения формулы I и II или его фармацевтически приемлемой соли, отличающемуся тем, что соединение формулы III или IV

где R1-R4 имеют указанные значения и L означает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.

Активированные кислотные производные формул III и IV, где L означает алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, феноксгруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотсодержащий гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, получают предпочтительно известным образом из исходных хлорангидридов карбоновых кислот (формулы III, IV; L = Cl), которые, в свою очередь, могут быть получены известным образом из исходных карбоновых кислот (формулы III, IV; L = OH), (взаимодействием) с тионилхлоридом.

Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формул III и IV (L = Cl) удается также получить другие активированные кислотные производные формул III и IV известным способом непосредственно из исходных бензойных кислот (формулы III, IV; L = OH), такие как метиловые эфиры формул III и IV с L = OCH₃ обработкой газообразным HCl в метаноле, имидазолиды формул III и IV обработкой карбонилдиимидазолом [L=1-имидазолил, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], смешанные ангидриды формул III и IV путем взаимодействия c Cl-COOC₂H₅ или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе; возможно также активирование бензойных кислот дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или тетрафторборатом [(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилурония («TOTU») [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E.Girait and D.Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Ряд подходящих способов получения активированных производных карбоновых кислот формул III и IV приведен в литературных источниках, указанных в J. March, Advanced Organic Chemistry, третье издание (John Wiley & Sons, 1985, стр.350).

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы III и IV с гуанидином предпочтительно осуществляют известным образом в протонном или апротонном полярном или инертном органическом растворителе. Причем при взаимодействии метилового эфира бензойной кислоты (III, IV; L = OCH₃) с гуанидином метанол, изопропанол или ТГФ поддерживают при (температуре) от 20°С до температуры кипения указанного растворителя. В большинстве случаев взаимодействие соединений III и IV со свободным от кислоты гуанидином предпочтительно осуществляют в апротонных инертных растворителях, таких как ТГФ, диметоксиэтан, диоксан. Но в качестве растворителя при взаимодействии III и IV с гуанидином может быть также использована вода с добавленным основанием, таким, как например, NaOH.

Если L имеет значение Cl, то предпочтительно добавляют улавливатель кислоты, например, в виде избытка гуанидина, для связывания галогеноводородной кислоты.

К изобретению относится также промежуточный продукт формулы V

где R5 означает водород или (С₁-С₄)-алкил и в котором метильная группа может находиться во 2-положении или в 3-положении ароматического кольца.

Пентафторсульфанилбензоилгуанидины I и II вообще являются слабыми основаниями и могут связывать кислоту с образованием солей. В качестве кислотно-аддитивных солей речь идет обо всех фармакологически приемлемых солях, например, галогенидах, в частности, гидрохлоридах, лактатах, сульфатах, цитратах, тартратах, ацетатах, фосфатах, метилсульфонатах, пара-толуолсульфонатах.

Соединения I и II являются замещенными ацилгуанидинами и ингибируют клеточный натрий-протонный обмен (Na⁺/H⁺-обмен, NHE).

В противоположность известным соединениям предлагаемые соединения проявляют исключительно высокую активность в отношении ингибирования Na⁺/H⁺-обмена, а также улучшенные ADMET-свойства. Благодаря ксенобиотической структуре (в частности, благодаря введению скорее «неприродных/чуждых природе» заместителей SF₅) затрудняется метаболическая возможность воздействия. Это ведет, кроме всего прочего, к более длительной S9-стабильности (стабильность печени, стабильность по отношению к ферментативному воздействию) и к более длительному периоду полураспада in vivo. При этом не оказывается существенного влияния на условия всасывания и сохраняется высокая биодоступность ацилгуанидина.

В противоположность некоторым описанным в литературе ацилгуанидинам предлагаемые соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли не проявляют нежелательных и вредных салиуретических свойств.

Благодаря NHE-ингибирующим свойствам соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли применимы для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны активированием или активированным NHE, а также заболеваний, которые вызваны вторичными, обусловленными NHE повреждениями.

Так как NHE-ингибиторы преимущественно действуют путем влияния на клеточное регулирование рН, они могут быть скомбинированы с другими соединениями, регулирующими внутриклеточное значение рН, при этом речь идет об ингибиторах группы ферментов карбоксигидраз, ингибиторах системы, транспортирующей бикарбонатные ионы, такие как натрий-бикарбонат-котранспортеры (NBC) или регуляторы натрий-зависимого хлорид-бикарбонатного обмена (NCBE), а также NHE-ингибиторы с ингибирующим действием в отношении других NHE-подтипов, в качестве компонента комбинации, благодаря чему фармакологически релевантный рН-регулирующий эффект предлагаемых NHE-ингибиторов может быть усилен или модифицирован.

Применение соединений согласно изобретению касается предупреждения и лечения острых и хронических заболеваний в ветеринарии и медицине.

Так предлагаемые ингибиторы NHE пригодны для лечения заболеваний, вызванных ишемией и реперфузией.

Описанные здесь соединения благодаря их фармакологическим свойствам пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств.

Благодаря их кардиопротекторным компонентам NHE-ингибиторы формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли широко применимы для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также превентивно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении индуцированных ишемией повреждений, в частности, при возникновении обусловленной ишемией сердечной аритмии. Благодаря их защитному действию в отношении патологических гипоксических и ишемических состояний соединения формул I и/или II согласно изобретению и/или их фармацевтически приемлемые соли вследствие ингибирования клеточного механизма Na⁺/H⁺-обмена могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических вызванных ишемией повреждений или обусловленных ими первичных или вторичных заболеваний.

Это относится также к их применению в качестве лекарственных средств при хирургических вмешательствах. Так, соединения могут применяться при трансплантациях органов, причем соединения могут быть использованы как для защиты органов у донора перед и во время извлечения, для защиты извлеченного органа, например, при его обработке или хранении в ванне с физиологической жидкостью, так и при введении в организм реципиента.

Предложенные соединения равным образом являются ценными протективно действующими лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, а также на периферических органах и сосудах.

Указано, что предложенные соединения являются отлично действующими лекарственными средствами при опасных для жизни аритмий. Прекращается мерцание желудочков и восстанавливается физиологический синусовый ритм сердца.

Поскольку NHE1-ингибиторы тканей и органов человека, в частности сердца, не только эффективно защищают против повреждений, вызванных ишемией и реперфузией, а также против цитотоксического действия лекарственных средств, которые, в частности, находят применение в противораковой терапии и в терапии аутоиммунных заболеваний, применяется комбинированное введение их с соединениями формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемыми солями, которые ингибируют цитотоксические, в частности кардиотоксические, побочные действия названных соединений. Благодаря уменьшению цитотоксического эффекта, в частности кардиотоксичности, вследствие совместного медикаментозного лечения с NHE1-ингибиторами могут быть к тому же увеличены дозы цитотоксических лекарственных средств и/или увеличена продолжительность медикаментозного лечения указанными лекарственными средствами. Терапевтическая эффективность указанной цитотоксической терапии может быть значительно повышена путем комбинации с NHE-ингибиторами.

Кроме того, предложенные NHE1-ингибиторы формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение при повреждающих сердце гиперпродуцировании гормонов щитовидной железы, тиреотоксикозе или при внешнем притоке гормонов щитовидной железы. Соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли пригодны при этом для улучшения терапии кардиотоксическими лекарственными средствами.

Благодаря их защитному действию против индуцированных ишемией повреждений предложенные соединения применимы также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности центральной нервной системы, причем они применимы, например, для лечения инсульта или отека мозга.

Соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли применимы также для лечения и профилактики заболеваний и нарушений, которые провоцируются повышенной возбудимостью центральной нервной системы, в частности, для лечения эпилептических заболеваний, провоцируемых центральной нервной системой клонических и тонических судорог, психических депрессивных состояний, страхов и психозов. Причем описанные здесь NHE-ингибиторы могут применяться индивидуально или в комбинации с другими противоэпилептически действующими веществами или антипсихотическими активными веществами или ингибиторами карбоангидразы, например, с ацетазоламидом, а также с другими ингибиторами NHE или регуляторами натрий-зависимого хлорид-бикарбонатного обмена (NCBE).

Сверх того, предложенные согласно изобретению соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли равным образом применимы для лечения различных форм шоков, как, например, аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шоки.

Соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли равным образом могут быть использованы для предупреждения и лечения тромботических заболеваний, так как они в качестве NHE-ингибиторов способны ингибировать агрегацию тромбоцитов. Сверх того, они могут ингибировать или замедлять возникающее после ишемии и реперфузии высвобождение медиаторов воспаления и свертывания, в частности, фактора Виллебрандта и тромбогенного белка селектина. Этим патогенное действие значительных тромбогенных факторов может быть снижено и исключено. Поэтому NHE-ингибиторы предлагаемого изобретения могут быть скомбинированы с другими противосвертывающими и/или тромболитическими активными веществами, как, например, плазминогенными активаторами рекомбинантных или природных тканей, стрептокиназой, урокиназой, ацетилсалициловой кислотой, антагонистами тромбина, антагонистами фактора Ха, фибринолитически действующими лекарственными веществами, антагонистами тромбоксанового рецептора, ингибиторами фосфодиэстеразы, антагонистами фактора VIIa, клопидогрелем, тиколопидином и т.д. Комбинированное применение предлагаемых NHE-ингибиторов с NCBE-ингибиторами и/или с ингибиторами карбоангидразы, как, например, с ацетазоламидом, особенно благоприятно.

Сверх того, предложенные согласно изобретению соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли отличаются сильным ингибирующим действием в отношении пролиферации клеток, например, пролиферации клеток-фибробластов и клеток гладких мышц сосудов. Поэтому речь идет о соединениях формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемых солях как о ценных лекарственных средствах при заболеваниях, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и поэтому применимы в качестве антиатеросклеротических средств, средств против хронической почечной недостаточности, раковых заболеваний.

Смогли показать, что соединения согласно изобретению ингибируют миграцию клеток. Поэтому речь идет о соединениях формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемых солях как о ценных лекарственных средствах при заболеваниях, в случае которых миграция клеток представляет собой первичную или вторичную причину, как, например, раковые заболевания с выраженной склонностью к метастазированию.

Соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли далее отличаются ингибированием или предотвращением фиброзных заболеваний. Таким образом они пригодны в качестве отличных средств для лечения фиброзов сердца, а также фиброза легких, фиброза печени, фиброза почек и других фиброзных заболеваний.

Таким образом, они могут быть использованы для лечения гипертрофий и гиперплазий органов, например, сердца и простаты. Поэтому соединения применимы для предупреждения и лечения сердечной недостаточности (застойной сердечной недостаточности = CHF), также как при лечении и предупреждении гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.

Поскольку при эссенциальной гипертонии NHE заметно повышен, соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли применимы для предупреждения и лечения повышенного кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний.

При этом они могут быть использованы индивидуально или с подходящими компонентами препаратов и композиций для лечения повышенного кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний. Так могут быть, например, скомбинированы один или более диуретиков, действующих по типу тиазида, Loop (петлевые) диуретики, антагонисты альдостерона и псевдоальдостерона, такие как гидрохлортиазид, индапамид, политиазид, фуросемид, пиретанид, торасемид, буметанид, амилорид, триамтерен, спиронолактон или эплерон. Дополнительно NHE-ингибиторы предлагаемого изобретения могут быть использованы в комбинации с антагонистами кальция, такими как верапамил, дилтиазем, амлодипин или нифедипин, а также с АСЕ-ингибиторами, как, например, рамиприл, эналаприл, лизиноприл, фосиноприл или каптоприл. Дополнительными благоприятными компонентами комбинаций являются также β-блокаторы, такие как метопролол, альбутерол и т.д., антагонисты ангиотензиновых рецепторов и подтипов рецепторов, такие как лосартан, ирбесартан, вальсартан, омапатрилат, гемопатрилат, антагонисты эндотеллина, ингибиторы ренина, агонисты аденозинового рецептора, ингибиторы и активаторы калиевых каналов, такие как глибенкламид, глимепирид, диазоксид, кромокалим, миноксидил и его производные, активаторы митохондриальных АТР-чувствительных калиевых каналов, ингибиторы Kv1,5 и т.д.

Обнаружено, что NHE1-ингибиторы формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли обладают заметной противовоспалительной активностью и таким образом могут быть использованы в качестве противовоспалительных средств. При этом обнаружено ингибирование высвобождения медиаторов воспаления. Соединения таким образом могут быть использованы, индивидуально или в комбинации с противовоспалительным средством, для предупреждения или лечения хронических и острых воспалительных заболеваний. В качестве компонентов комбинаций предпочтительно используют стероидные и нестероидные противовоспалительные средства.

Кроме того, обнаружено, что соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли оказывают благоприятное влияние на сывороточный липопротеин. Вообще признано, что для возникновения атеросклеротических изменений сосудов, в частности, коронарной болезни сердца, значительный фактор риска представляет слишком высокий уровень липидов в крови, так называемая гиперлипопротеинемия. Поэтому для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений снижение повышенного сывороточного липопротеина имеет исключительно важное значение. Наряду со снижением уровня общего сывороточного холестерина особое значение имеет уменьшение доли специфической атерогенной липидной фракции указанного общего холестерина, в частности, липипротеина низкой плотности (LDL) и липопротеина очень низкой плотности (VLDL), так как указанные липидные фракции представляют собой атерогенный фактор риска. Липопротеинам высокой плотности приписывают защитные функции против коронарной болезни сердца. Соответственно этому гиполипидемические средства должны быть в состоянии снижать не только общий холестерин, а в частности VLDL- и LDL-фракции сывороточного холестерина. Ныне обнаружно, что NHE1-ингибиторы проявляют ценные применимые терапевтические свойства относительно влияния на уровень сывороточных липидов. Так, они заметно снижают повышенные концентрации LDL и VLDL, которые наблюдаются, например, при увеличенном введении в диету обогащенной холестерином и липидами пищи или при патологическом изменении обмена веществ, например, генетически обусловленной гиперлипидемии. Поэтому они могут привлекаться для профилактики и для регрессии атеросклеротических изменений, исключая при этом причинный фактор риска. При этом рассчитывают не только на первичную гиперлипидемию, но также на известные вторичные гиперлипидемии, как, например, появляющиеся при диабете. Сверх того, соединения формул I и/или II и/или их фармацивтически приемлемые соли приводят к заметному сокращению инфарктов, вызванных аномалиями обмена веществ, и, в частности, к заметному уменьшению размера индуцированного инфаркта и степени его тяжести. Названные соединения поэтому предпочтительно находят применение для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии; для получения лекарственного средства для предупреждения атерогенеза; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения атеросклероза, для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, обусловленных повышенным уровнем холестерина, для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, обусловленных эндотелиальной дисфункцией, для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения обусловленной атеросклерозом гипертонии, для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения обусловленных атеросклерозом тромбозов, для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения ишемических повреждений и постишемических реперфузионных повреждений, обусловленных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией, для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения кардиальной гипертрофии и кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточности (CHF), обусловленных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией, для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения спазмов коронарных сосудов и инфаркта миокарда, обусловленных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией, для получения лекарственного средства для лечения названных болезней в комбинациях с веществами, снижающими кровяное давление, предпочтительно с ингибиторами ангиотензинпревращающих ферментов (АСЕ) и антагонистами ангиотензиновых рецепторов. Комбинация NHE-ингибитора формулы I и/или II и/или его фармацевтически приемлемой соли с активным веществом, снижающим уровень липидов в крови, предпочтительно с ингибитором HMG-CoA-редуктазы (например, ловастатином или правастатином), причем последний приводит к гиполипидемическому действию и таким образом повышает гиполипидемическое действие NHE-ингибиторов формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемых солей, оказывается благоприятной комбинацией с усиленным действием и уменьшенным введением активного вещества.

Таким образом, соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли ведут к действенной защите в отношении эндотелиальных повреждений различного происхождения. С указанной защитой сосудов от синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли являются ценными лекарственными средствами для предупреждения и для лечения спазмов коронарных сосудов, болезней периферических сосудов, в частности, перемежающейся хромоты, атерогенеза и атеросклероза, левовентрикулярной гипертонии и дилатационной кардиомиопатии и тромботических заболеваний.

Кроме того, было обнаружено, что бензоилгуанидины формул I и/или I и/или их фармацевтически приемлемые соли пригодны при лечении инсулиннезависимого диабета (NIDDM), причем резистентность к инсулину оттесняется. При этом для усиления противодиабетической активности и обеспечения благоприятного действия предложенных соединений они могут быть скомбинированы с бигуанидами, такими как метформин, с противодиабетическими сульфонилмочевинами, такими как глубурид, глимепирид, толбутамид и т.д., ингибитором глюкозидазы, агонистом PPAR, таким как росиглитазон, пиоглитазон и т.д., с препаратами инсулина различных форм применения, с ингибитором DB4, с инсулиновым сенсибилизатором или с меглитинидом.

Наряду с острым противодиабетическим эффектом соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли проявляют активность в отношении возникновения поздних диабетических осложнений и поэтому могут быть использованы в качестве лекарственных средств для предупреждения и лечения поздних диабетических осложнений, таких как диабетическая нефропатия, диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая кардиомиопатия и другие заболевания, наступающие как следствие диабета. Причем они предпочтительно могут быть скомбинированы с только что описанными при лечении NIDDM противодиабетическими лекарственными средствами. Комбинация с благоприятными формами применения инсулина при этом может приобретать особое значение.

Предложенные NHE-игибиторы формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли наряду с защитным действием против острых ишемических случаев и равным образом последующих острых отягощенных случаев реперфузии оказывают также непосредственное терапевтически реализуемое действие против заболеваний и нарушений в организме млекопитающего, которые связаны с симптомами хронически протекающих процессов старения и не зависят от острых состояний недостаточного кровоснабжения и наступают при нормальных, неишемических состояниях. При указанных патологических симптомах, обусловленных длительным процессом старения, таких как заболевания, болезни, ведущие к полному истощению и смерти, в последнее время стало доступным лечение NHE-ингибиторами; речь идет о заболеваниях и нарушениях, которые вызваны в основном старческими изменениями жизненно необходимых органов и приобретают дополнительное значение в стареющем организме.

Заболеваниями, которые связаны с нарушением функций в условиях старения, с симптомами изнашивания органов в условиях старения, являются, например, недостаточная способность ответа и реакции кровеносных сосудов на реакции сокращения и релаксации. Указанное обусловленное старением понижение сосудистой реакции и расслабляющего раздражения, которые являются незаменимыми процессами сердечно-сосудистой системы и, таким образом, жизни и здоровья, могут быть заметно подняты или снижены NHE-ингибиторами. Важной функцией и мерой поддержания реактивности сосудов является блокада или замедление наступающей в условиях старения эндотелиальной дисфункции, которая может быть поднята NHE-ингибиторами. Соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли таким образом широко применимы для лечения и предупреждения наступающей в условиях старения эндотелиальной дисфункции, в частности, перемежающейся хромоты.

Примером дополнительной характеристики, характеризующей процесс старения, является понижение сокращений сердца и понижение адаптации сердца к повышенной насосной функции сердца. Указанная пониженная способность в работе сердца как следствие процесса старения в большинстве случаев связана с дисфункцией сердца, которая вызвана, кроме прочего, включением соединительной ткани в сердечную ткань. Указанное включение соединительной ткани характеризуется увеличением массы сердца, увеличением размеров сердца и ограниченной сердечной функцией. Поразительно, что такого рода старение сердечного органа может быть полностью ингибировано. Соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли таким образом широко применимы для лечения и предупреждения сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности (CHF).

В то время как предшествующие патенты и патентные заявки относились к лечению различных, уже начавшихся форм раковых заболеваний, неожиданно было обнаружено, что не только уже начавшиеся раковые заболевания могут быть излечены путем ингибирования пролиферации, но что также обусловленная старением частота возникновения рака предупреждается и в значительной степени замедляется NHE-ингибиторами. Особенно интересно, что ингибируется или наступает значительное замедление вызванных старением начавшихся заболеваний всех органов, а не только определенных форм рака. Соединения формул I и/или II и/или их фармацевтически приемлемые соли, таким образом, широко применимы для лечения, и в частности, предупреждения обусловленных старением форм рака.

Теперь установлено не только на основании статистических данных временное весьма заметно отсроченное замедление наступления обусловленных старением заболеваний всех изученных органов, включая сердце, сосуды, печень и т.д., а также весьма заметное замедление старческого рака. Неожиданно это приводит к продлению жизни в такой степени, которая ранее не могла быть достигнута никакими другими группами лекарственных препаратов или каких-либо природных веществ. Указанное единственное в своем роде действие NHE-ингибиторов позволяет наряду с индивидуальным применением активного вещества в случае человека и животного комбинировать указанные NHE-ингибиторы с другими применимыми в геронтологии принципами действия, мероприятиями, веществами и природными веществами, в основе которых лежит другой механизм действия. Такого рода классами активных веществ, применимыми в геронтологической терапии, являются, в частности, витамины и противоокислительно действующие вещества. Так как между калорийной нагрузкой или приемом пищи и процессом старения существует корреляция, можно осуществлять комбинацию с диетическими мероприятиями, например, с изучением аппетита. Равным образом возможна комбинация с лекарственными средствами, снижающими кровяное давление, такими как АСЕ-ингибиторы, антагонисты рецепторов ангиотензина, диуретики, антагонисты Са⁺²