Производные дигидробензодиазепин-2-она для лечения неврологических нарушений

Производные дигидробензодиазепин-2-она для лечения неврологических нарушений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она общей формулы

где

Х означает простую связь или группу этиндиил,

причем, если Х означает простую связь, то

R¹ означает водород, циано, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, фтор(низш.)алкил, фтор(низш.)алкокси, пиррол-1-ил или фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, или фтор(низш.)алкил,

или, если Х означает группу этиндиил, то

R¹ означает фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, или фтор(низш.)алкил;

R² означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкокси, галоген, -NR'R″, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, фтор(низш.)алкил, фтор(низш.)алкокси или (низш.)алкокси(этокси)_m,

m равно 1, 2, 3 или 4,

R' означает водород, (низш.)алкил или С₃-С₆циклоалкил,

R″ означает водород, (низш.)алкил или С₃-С₆циклоалкил,

Y означает -СН= или =N-,

R³ означает шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов азота, или пиридин-N-оксид, причем указанные циклы незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, фтор(низш.)алкил, фтор(низш.)алкокси, циано, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)алкокси(низш.)алкиламино,

гидрокси(низш.)алкиламино, -(CH₂)_n-C(O)-OR″, -(CH₂)_n-C(O)-NR'R″, -(CH₂)_n-SO₂-NR'R″, -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR″, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, С₃-С₆циклоалкил и (низш.)алкил, который необязательно замещен группой фтор, -NR'R″, гидрокси, (низш.)алкокси, пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, циано или карбамоилокси, причем R' и R′′ имеют значения, указанные выше,

n равно 0, 1, 2, 3 или 4,

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Неожиданно было установлено, что соединения общей формулы I являются метаботропными антагонистами глутаматного рецептора. Соединения общей формулы I обладают ценными терапевтическими свойствами.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача сигнала происходит при связывании нейромедиатора, который посылается нейроном, с нейрорецептором.

L-Глутаминовая кислота, основной нейромедиатор в ЦНС, играет решающую роль во множестве физиологических процессов. Глутамат-зависимые сигнальные рецепторы подразделяются на две основные группы. Первая основная группа образует лиганд-активируемые ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, относятся к семейству рецепторов, сопряженных с G-белками.

К настоящему времени известно восемь различных членов группы mGluR, a некоторые из них подразделяются на подвиды. По структурным параметрам, по различному влиянию на синтез вторичных метаболитов и различному сродству к низкомолекулярным химическим соединениям эти восемь рецепторов можно подразделить на три подгруппы. Группа I включает mGluRl и mGluR5, к группе II относятся mGluR2 и mGluR3, к группе III относятся mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к группе II, можно использовать для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений, таких, как психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности и потеря памяти.

В связи с этим другими показаниями для лечения является ограниченная функция мозга, вызванная операцией шунтирования или пересадкой органа, недостаточное кровоснабжение мозга, травма спинного мозга, травма головы, гипоксия во время беременности, остановка сердца или гипогликемия. Другими показаниями для лечения являются хроническая и острая боль, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), деменция, вызванная заболеванием СПИД, глазные травмы, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые приводят к недостаточности функций глутаматных рецепторов, такие, как мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, опийная наркомания, страх, рвота, дискинезия и депрессии.

Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли как таковые и в качестве фармацевтически активных веществ, их получение, лекарственные средства на основе соединения по изобретению и их получение, а также применение соединений по изобретению для регуляции или профилактики заболеваний, указанных выше, и соответственно для получения соответствующих лекарственных средств.

Соединения формулы I можно использовать в форме их пролекарств. Примерами являются сложные эфиры, N-оксиды, фосфатные эфиры, гликоамидные эфиры, глицеридные конъюгаты и т.п. Пролекарства могут увеличить ценность настоящих соединений в отношении абсорбции и фармакокинетики при распределении и транспорте в ткани мозга.

В объем изобретения включены все таутомерные формы соединений по изобретению.

Предпочтительными соединениями формулы I в объеме настоящего изобретения являются соединения, в которых Х означает простую связь. Кроме того, предпочтительны соединениями формулы I, в которых Х означает простую связь, a Y означает -СН=.

Предпочтительны соединения, в которых R³ означает пиридил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, фтор(низш.)алкил, фтор(низш.)алкокси, циано, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)алкокси(низш.)алкиламино,

(низш.)гидрокси(низш.)алкиламино, -(CH₂)_n-C(O)-OR″, -(CH₂)_n-C(O)-NR'R′′, -(CH₂)_n-SO₂-NR'R″, -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR″, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, С₃-С₆циклоалкил и (низш.)алкил, который необязательно замещен фтором, -NR'R″, гидрокси, (низш.)алкокси, пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, циано или карбамоилокси, а R' и R″ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил или С₃-С₆циклоалкил. Предпочтителен остаток пиридил, замещенный одной или двумя (низш.)алкильными группами.

Предпочтительной подгруппой этих соединений формулы I являются соединения, в которых R¹ означает водород, галоген, (низш.)алкил или фтор(низш.)алкил.

Предпочтительны прежде всего соединения формулы I, в которых R³ означает пиридил, указаный выше, а R¹ означает водород или (низш.)алкил.

Примерами являются следующие соединения:

8-метил-4-(3-пиридин-3-илфенил)-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-метил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-(3-пиридин-3-илфенил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он или

4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-8-метил-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы I, в которых R³ означает пиридил, указанный выше, а R¹ означает галоген.

Примерами являются следующие соединения:

7,8-дихлор-4-(3-пиридин-3-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-(3-пиридин-4-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-(3-пиридин-4-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7,8-дихлор-4-(3-пиридин-4-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-метил-4-(3-пиридин-3-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-(3-пиридин-3-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(2-метилпиридин-3-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-метил-4-(3-пиридин-4-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7,8-дихлор-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-метил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-фтор-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он или

7,8-дихлор-4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы I, в которых R³ означает пиридил, указанный выше, а R¹ означает трифторметил.

Примерами являются следующие соединения:

7-диметиламино-4-(3-пиридин-3-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-диметиламино-4-(3-пиридин-4-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-(3-пиридин-4-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-(3-пиридин-3-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-(3-пиридин-3-илфенил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-этокси-4-(3-пиридин-4-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-(3-пиридин-4-илфенил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-метил-4-(3-пиридин-4-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-метил-4-(3-пиридин-4-илфенил)-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-хлор-4-(3-пиридин-4-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-метил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-диметиламино-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-хлор-4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-(2,2,2-трифторэтокси)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-этокси-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2-этилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(6-циклопропилпиридин-3-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-метил-4-(3-пиридин-3-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-метокси-4-(3-пиридин-3-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-этокси-4-(3-пиридин-3-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-циклопропилметокси-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-этил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-этил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(2-этил-6-метилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он или

4-[3-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Другой предпочтительной подгруппой соединений формулы I, где R³ означает пиридил, указанный выше, являются соединения, в которых R¹ означает пиррол-1-ил или фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил или фтор(низш.)алкил.

Примерами являются следующие соединения:

8-(2-фторфенил)-4-[3-(2-метилпиридин-3-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-(2-фторфенил)-4-(3-пиридин-4-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-(2-фторфенил)-4-(3-пиридин-3-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он или

8-(2-фторфенил)-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы I, где R³ означает пиридил, указанный выше, а R¹ означает фтор(низш.)алкокси.

Примером таких соединений является

4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметокси-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы I, где R³ означает пиразинил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, фтор(низш.)алкил, фтор(низш.)алкокси, циано, амино, (низш.)алкиламино,

(низш.)алкокси(низш.)алкиламино, (низш.)гидрокси(низш.)алкиламино, -(CH₂)_n-C(O)-OR″, -(CH₂)_n-C(O)-NR'R″, -(CH₂)_n-SO₂-NR'R″, -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR″, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, С₃-С₆циклоалкил и (низш.)алкил, который необязательно замещен фтором, -NR'R″, гидрокси, (низш.)алкокси, пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, циано или карбамоилокси, а R' и R″ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил или С₃-С₆циклоалкил.

Примерами таких соединений являются

8-хлор-7-метил-4-(3-пиразин-2-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-метил-4-(3-пиразин-2-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он или

7-(метилпропиламино)-4-(3-пиразин-2-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы I, где R³ означает пиримидинил или пиридазинил, незамещенные или замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, фтор(низш.)алкил, фтор(низш.)алкокси, циано, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)алкокси(низш.)алкиламино, (низш.)гидрокси(низш.)алкиламино, -(СН₂)_n-C(O)-OR″, -(CH₂)_n-C(O)-NR'R″, -(CH₂)_n-SO₂-NR'R″, -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR″, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, С₃-С₆циклоалкил и (низш.)алкил, который необязательно замещен фтором, -NR'R″, гидрокси, (низш.)алкокси, пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, циано или карбамоилокси, а R' и R″ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил или С₃-С₆циклоалкил.

Примерами являются следующие соединения:

8-хлор-7-метил-4-(3-пиридазин-4-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-метил-4-(3-пиридазин-4-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-(2-фторфенил)-4-(3-пиримидин-5-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он или

4-[3-(6-метилпиримидин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы I, где R³ означает пиридин-N-оксид, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, фтор(низш.)алкил, фтор(низш.)алкокси, циано, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)алкокси(низш.)алкиламино, (низш.)гидрокси(низш.)алкиламино, -(CH₂)_n-C(O)-OR″, -(CH₂)_n-C(O)-NR'R″, -(CH₂)_n-SO₂-NR'R″, -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR″, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, С₃-С₆циклоалкил и (низш.)алкил, который необязательно замещен фтором, -NR'R″, гидрокси, (низш.)алкокси, пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил, циано или карбамоилокси, а R' и R″ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил или С₃-С₆циклоалкил.

Предпочтительны также соединения формулы I, где Y означает -N=.

Примерами являются следующие соединения:

4-[2,3']бипиридинил-4-ил-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он или

7-метил-4-(2'-метил[2,4']бипиридинил-4-ил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Если не указано иное, термины используемые в описании заявки, имеют следующие значения.

Термин "(низш.)алкил" означает насыщенные углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие, как метил, этил, н-пропил, изопропил и т.п.

Термин "(низш.)алкенил" означает ненасыщенные углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, такие, как этенил или пропенил.

Термин "(низш.)алкокси" означает остаток (низш.)алкил, указанный выше, присоединенный через атом кислорода. Примеры остатков "(низш.)алкокси" включают метокси, этокси, изопропокси и т.п.

Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.

Термин "фтор(низш.)алкил" означает остаток (низш.)алкил, в котором один или более атомов водорода заменены фтором, например трифторметил. Соответственно, термин "фтор(низш.)алкокси" означает означает остаток (низш.)алкокси, указанный выше, в котором один или более атомов водорода заменены фтором.

"(Низш.)алкокси(этокси)_m" (m равно 1, 2, 3 или 4) означает остаток (низш.)алкокси, указанный выше, который присоединен через 1-4 звена -СН₂-CH₂-O-, например 2-метоксиэтокси.

Термин "С₃-С₆циклоалкил" означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, такую, как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "алкилтио" означает остаток (низш.)алкил, указанный выше, который присоединен через атом серы, например метилсульфанил.

"Карбамоилокси" означает группу -O-CO-NH₂.

Термин "шестичленный" ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов азота", означает шестичленную гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и триазин.

"Пиридин-N-оксид" или "пиридин-1-оксид" означает соединение формулы

Термин "фармацевтически приемлемая аддитивная соль" означает любую соль неорганической или органической кислоты или основания.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно получить способом, который включает

а) взаимодействие соединения формулы II

с соединением формулы IV или IVa

где R означает этил или бутил, с образованием соединения формулы III

б) затем деблокирование аминогруппы и циклизацию, с образованием соединения формулы I

где R¹, R², R³, X и Y имеют значения, указанные выше,

и при необходимости превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Как более подробно показано на схеме А, соединения общей формулы I, в которых X, Y, R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, можно получить из соединений общей формулы II по последовательности реакций ацилирования-деблокирования-циклизации.

При взаимодействии соединений общей формулы II с диоксиноном IV, в котором Y и R³ имеют значения, указанные выше, в инертном расторителе, таком, как толуол или ксилол, при повышенной температуре, предпочтительно от 80 до 160°С, получают соединения общей формулы III.

В другом варианте соединения общей формулы III можно получить, например, по реакции соединения общей формулы II с β-кетоэфиром (общей формулы IVa), в котором Y и R³ имеют значения, указанные выше, аналогично тому, как описано для реакции с диоксинонами.

Затем после отщепления в соединениях общей формулы III BOC (трет-бутоксикарбонил)-защитной группы и одновременной циклизации деблокированного соединения получают требуемые соединения общей формулы I. Вместо ВОС группы можно использоать любые другие аминозащитные группы, такие, как, например, Fmoc (9-флуоренилметоксикарбонил) или бензилоксикарбонил (Z).

Стадию деблокирования-циклизации проводят при обработке соединений общей формулы III, например, кислотой Бренстеда, такой, как трифторуксусная кислота, в инертном растворителе, таком, как дихлорметан (ДХМ). Предпочтительно реакцию проводят при температуре от 0 до 50°С. В качестве акцептора карбокатиона в реакционной смеси можно также использовать анизол или 1,3-диметоксибензол.

Соединения общей формулы II, в которых R¹, R² и Х имеют значения, указанные выше, можно получить, как показано на схеме Б, восстановлением нитрогруппы в соединениях общей формулы VIa с образованием аминогруппы. Восстановление проводят, например, водородом в присутствии соответствующего катализатора, такого, например, как никель Ренея или палладий на угле. В другом методе восстановления используют хлорид олова (SnCl₂·2H₂O) в этаноле при температуре от 70 до 80°С (как описано в Tetrahedron Lett., 25, 839 (1984)), или в другом варианте в полярных апротонных растворителях, таких, как ДМФА, ДМА или N-метилпирролидон (NMP) и т.п., необязательно в присутствии оснований, например пиридина или триэтиламина и т.п., при температуре от 0 до 80°С. Другим пригодным методом является применение цинкового порошка в присутствии хлорида аммония в протонных растворителях, таких, например, как вода или этанол, при температуре от 20 до 80°С. Конкретные условия для получения соответствующих соединений общей формулы II приводятся в экспериментальной части.

При получении соответствующих 2-нитроанилинов общей формулы VI, в которых Х означает простую связь, а R¹ имеет значения, указанные выше, защиту аминогруппы можно проводить на ряде коммерческих исходных материалов или на соединениях, синтезированных специалистом в данной области.

R'=H: общий метод А, метод а: дифосген, EtOAc, 77°С, затем t-BuOH.

R'=H: общий метод А, метод б: Boc₂O, Cs₂CO₃, н-бутанон, 52°С.

R'=H: общий метод А, метод в: I) Boc₂O, DMAP, ТГФ, II) ТФУ, ДХМ, 0°С.

R'=Ас: общий метод А, метод г: I) Boc₂O, DMAP, ТГФ, II) NH₄OH, ТГФ.

Как показано на схеме В, соединения общей формулы VIa, в которых R¹ имеет значения, указанные выше, R означает хлор, фтор или замещенный атом кислорода, а R' означает водород, можно получить введением защитной трет-бутоксикарбонильной группы (ВОС) по NH₂ в соединениях общей формулы VIIa, в которых R¹ имеет значения, указанные выше, R¹ означает хлор, фтор или замещенный атом кислорода, а R' означает водород. Одним из вариантов введения защитных групп является взаимодействие соединений общей формулы VIIa с ди-трет-бутилкарбонатом в присутствии основания, такого, как карбонат цезия. Реакцию проводят в полярных растворителях, таких, как ацетон или бутанон, при температуре от 20 до 80°С.

В другом варианте аминогруппу превращают в промежуточный изоцианат. При этом соединения общей формулы VIIa, в которых R¹ имеет значения, указанные выше, R означает хлор, фтор или замещенный атом кислорода, а R' означает водород, вводят в реакцию с дифосгеном, предпочтительно в апротонных растворителях, таких, как EtOAc или 1,4-диоксан, при температуре от 0 до 100°С. Затем изоцианат обрабатывают трет-бутанолом в растворителях таких, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан и т.п., при температуре от 20 до 85°С, с образованием требуемых соединений общей формулы VIa.

Другим вариантом введения защитных групп является получение промежуточного ди-ВОС-соединения. При этом соединения общей формулы VIIa, в которых R¹ имеет значения, указанные выше, R означает хлор, фтор или замещенный атом кислорода, а R' означает водород, вводят в реакцию с ди-трет-бутилкарбонатом в присутствии DMAP в апротонном растворителе, таком, как тетрагидрофуран и т.п. Затем проводят селективное отщепление одной ВОС-группы при обработке кислотой Бренстеда, такой, как ТФУ, в апротонных растворителях, таких, как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, при температуре от 0 до 20°С, с образованием требуемых соединений общей формулы VIa.

Еще одним пригодным методом получения соединений общей формулы IXa является промежуточное получение N-Ac-BOC-производного. При этом соединения общей формулы VIIa, в которых R¹ имеет значения, указанные выше, R означает хлор или фтор, а R' означает ацетил, вводят в реакцию с ди-трет-бутилкарбонатом в присутствии DMAP в апротонном растворителе, таком, как тетрагидрофуран и т.п. Затем проводят селективное отщепление одной ВОС-группы при обработке кислотой Бренстеда, например, водным раствором аммиака (NH₄OH), в апротонных растворителях, таких, как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,4-диоксан и т.п., при температуре от 0 до 20°С, с образованием требуемых соединений общей формулы VIa.

По-видимому, защиту аминогруппы методами, показанными на схеме С, можно использовать для модификации многих коммерческих исходных материалов или соединений, синтезированных стандартными методами (например, нитрованием и последующим селективным аммонолизом галоида в орто-положении к введенной нитрогруппе, как описано в J. Med. Chem., 37, 467 (1994), или орто-нитрованием ацетанилидов и последующим деацетилированием, например, водным раствором гидроксида калия или соляной кислотой, как описано в Org. Synth., 25, 78 (1945) или в J. Med. Chem., 28, 1387 (1985)), известными специалисту в данной области, с образованием соответствующих 2-нитроанилинов общей формулы VIIa, в которых R¹ имеет значения, указанные выше, R означает хлор или фтор, a R' означает водород, или 2-нитроацетанилидов общей формулы IXa, в которых R¹ имеет значения, указанные выше, R означает хлор или фтор, а R' означает водород. Конкретные условия для получения соответствующих соединений, используемых в настоящем изобретении, приводятся в экспериментальной части.

Как показано на схеме Г, соединения общей формулы II, в которых R¹ означает фенил, необязательно замещенный, как описано выше для соединений, в которых Х означает простую связь, а R² имеет значения, указанные выше, можно получить различными способами в зависимости от природы R¹, из иодсодержащих соединений общей формулы V, в которых R² имеет значения, указанные выше. Как показано на схеме Г, ключевой стадией является реакция конденсации типа реакции Сузуки с образованием соединений общей формулы VIb.

Соединения общей формулы V, в которых R² имеет значения, указанные выше, можно получить различными способами в зависимости от природы R². Например, соединение формулы V, в котором R² означает Cl, можно получить из коммерческого препарата 5-хлор-2-нитроанилина иодированием с использованием монохлорида иода в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия при температуре от 20 до 80°С с образованием 5-хлор-4-иод-2-нитроанилина, в который затем вводят защитную группу с образованием соединения формулы V, где R² означает Cl.

Как показано на схеме Д, соединения общей формулы VIIb, в которых R¹ означает пиррол-1-ил, Х означает простую связь, а R означает хлор, можно получить из известного соединения 5-хлор-2-нитро-1,4-фенилендиамина (CAS 26196-45-2) селективной конденсацией 4-аминогруппы с соответствующим замещенным 2,5-диметокситетрагидрофураном общей формулы VIII, как описано в J. Heterocycl. Chem., 25, 1003 (1988).

Предпочтительно реакцию проводят в кислотной среде, например в присутствии уксусной кислоты или пропионовой кислоты и т.п., при температуре от 40 до 100°С. Конкретные условия синтеза соответствующих соединений приводятся в экспериментальной части.

Как показано на схеме Е, соединения общей формулы VIc, в которых R² означает -NR'R″, где R' и R″ означают водород, (низш.)алкил или С₃-С₆циклоалкил или образуют пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил, можно получить из промежуточных соединений общей формулы VIc (конкретные синтезы которых приводятся в экспериментальной части) по реакции нуклеофильного замещения с соответствующими аминами в присутствии пригодного основания.

Предпочтительно реакцию проводят в полярном апротонном растворителе, таком, как диметилформамид, N-метилпирролидон или диметилсульфоксид и т.п. Основание выбирают из стерически затрудненных аминов, таких, как триэтиламин или основание Хюнига, алкоксиды, такие, как метоксид натрия и трет-бутоксид, или гидриды, такие, как гидрид натрия. Реакцию проводят при температуре от 20 до 110°С в зависимости от индивидуальных соединений, которые предстоит синтезировать.

Как показано на схеме Ж, соединения общей формулы II, в которых R¹ имеет значения, указанные выше для соединений, где Х означает группу этиндиил, можно получить различным способами из иодсодержащих соединений в зависимости от природы R¹ и R². Как показано на схеме Е, синтез проводят, например, по следующей схеме:

а) прямым присоединением R¹-алкиндиил-заместителя к соединению общей формулы V по реакции конденсации Соногашира с образованием соединений общей формулы VId и последующим восстановлением нитрогруппы или

б) двухстадийной последовательной конденсацией Соногашира, где первый триметилсилилацетилен конденсируют с соединением общей формулы V с образованием (после десилилирования гидроксидом натрия в метаноле) промежуточного соединения X, из которого затем при использовании второй конденсации Соногашира с соответствующим реагентом R¹-I, R¹-Br, или R-OSO₂CF₃, получают соединения общей формулы VId, в которых затем восстанавливают нитрогруппу и получают требуемые соединения общей формулы II.

Конкретные условия синтеза соответствующих соединений приводятся в экспериментальной части.

Как показано на схеме 3, основные фрагменты, диоксиноны и β-кетоэфиры соединений общей формулы IV и IVa можно получить известными методами из соответствующих производных карбоновых кислот R³-R, т.е. свободных кислот, метиловых или этиловых сложных эфиров, хлорангидридов и нитрилов. Конкретные условия синтеза соответствующих соединений приводятся в экспериментальной части.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли получают известными методами в соответствии с природой соединения. Для получения фармацевтически приемлемых солей оснований соединений формулы I пригодны неорганические или органические кислоты, такие, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются антагонистами метаботропного глутаматного рецептора и могут использоваться для лечения и/или профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений, таких, как психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности и потеря памяти. Другие показания включают ограниченные функции мозга, вызванные операцией шунтирования или пересадки органов, недостаточное кровоснабжение мозга, травма спинного мозга, травма головы, гипоксия при беременности, остановка сердца и гипогликемия. Еще одними показаниями являются острая и хроническая боль, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), деменция, вызванная заболеванием СПИД, глазные травмы, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые вызывают недостаточность глутаматных функций, таких, например, как мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, психоз, привыкание к наркотикам, страх, рвота, дискинезия и депрессия.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, т.е. в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить пероральным способом, т.е. в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно также проводить ректальным способом, например, в форме суппозиториев или парентеральным способом, например, в форме инъекционых растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно перерабатывать в смеси с фармацетически инертными неорганическими или органическими носителями в фармацевтические препараты. При получении таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул в качестве таких носителей используются, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стераиновая кислота или ее соли и т.п. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от природы активного соединения в случае мягких желатиновых капсул обычно не требуется никаких носителей. Пригодными носителями для получения растворов и сиропов, являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.п. В качестве носителей для инъекционных растворов, содержащих водорастворимые соли соединений формулы I, используются адъюванты, такие, как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., но, как правило, в этом нет необходимости. Пригодными носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические препараты могут также включать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты или антиоксиданты. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически ценные соединения.

Как указано выше, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный эксципиент, также являются объектом настоящего изобретения, как и способ получения таких лекарственных средств, включающий смешивание одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и при необходимости одного или более других терапевтически ценных соединений с одним или более терапевтически инертных носителей в готовую галеновую форму.

Дозы могут варьировать в широких пределах и должны удовлетворять индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем случае, для всех описанных показаний эффективная доза при пероральном или парентеральном введении составляет 0,01-20 мг/кг в сутки, предпочтительно 0,1-10 мг/кг в сутки. Соответственно, суточная доза для взрослого человека массой 70 кг составляет 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно от 7 до 700 мг в сутки.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, прежде всего для контроля или профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений, указанных выше.

Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами mGlu рецептора группы II. Как следует из анализа, приведенного ниже, соединения обладают активностью 0,060 мкМ или менее, обычно 0,025 мкМ или менее и наиболее предпочтительно 0,010 мкМ или менее. Значения К_i предпочтительных соединений приводятся в таблице.

Соединение	Кi mGlu2 (мкМ)
7,8-Дихлор-4-(3-пиридин-3-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,00135
7,8-Дихлор-4-(3-пиридин-4-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,0034
7-Диметиламино-4-(3-пиридин-3-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,0023
7-Диметиламино-4-(3-пиридин-4-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,006
7,8-Дихлор-4-(3-пиридин-2-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,0235
4-[3-(6-Метилпиридин-3-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,0055
8-(2-Фторфенил)-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,0039
7-Диметиламино-4-[3-(2-метилпиридин-3-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,006
8-(2-Фторфенил)-4-[3-(6-метилпиридазин-3-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,0165
8-Метил-4-(3-пиридин-3-илфенил)-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,0028
8-Хлор-4-(3-пиридин-3-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,002
7-Этокси-4-(3-пиридин-4-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0.00215
4-(3-Пиридин-4-илфенил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,00155
8-(2-Фторфенил)-4-[3-(6-метоксипиридазин-3-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,0245
7-Метокси-4-(3-пиридин-2-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,027
7-