Замещенные тиофены, их применение в качестве лекарственного или диагностического средства и содержащее их лекарственное средство

Замещенные тиофены, их применение в качестве лекарственного или диагностического средства и содержащее их лекарственное средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениям типа замещенных производных тиофена формулы (I). Лекарственные средства, содержащие соединения этого типа, полезны при предупреждении или лечении различных заболеваний. Так, соединения можно применять, в частности, для лечения нарушений дыхания и храпа, а также для улучшения дыхательного импульса, для лечения острых и хронических заболеваний, для лечения заболеваний, вызываемых ишемическими и/или реперфузионными явлениями, а также пролиферативными или фиброзными явлениями, для лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы, жирового обмена и диабета, свертывания крови и поражения паразитами.

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

R1 и R2, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, -(X)_n-C_qH_2q-Z, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, алкенил с 2, 3 или 4 атомами углерода, алкенилалкил с 3 или 4 атомами углерода, этинил или алкилалкинил с 3 или 4 атомами углерода;

n означает ноль или 1;

Х означает атом кислорода, NH, N-CH₃, S(O)_k;

k означает ноль, 1 или 2;

q означает ноль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Z означает атом водорода или С_mF_2m+1;

m означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

R3 означает атом водорода, метил, F, Cl, Br, I, CN, S(O)_k-CH₃, -NO₂, -O-CH₃;

k означает ноль, 1 или 2;

R4 означает атом водорода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, алкенил с 2, 3 или 4 атомами углерода, алкенилалкил с 3 или 4 атомами углерода, этинил или алкилалкинил с 3 или 4 атомами углерода, -C_rH_2r-Y;

r означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

Y означает атом водорода или трифторметил;

R5 и R6 означают атом водорода или вместе означают связь;

R7 и R8, независимо друг от друга, означают (С₃-С₅)-алкил, (С₂-С₅)-алкенил, (С₂-С₅)-алкинил, (С₃-С₆)-циклоалкил или (С₄-С₆)-циклоалкенил;

или

R7 и R8 вместе означают алкиленовую цепь, состоящую из 3-8 атомов углерода, причем атомы водорода в цепи могут быть не замещены, частично или полностью замещены атомами фтора;

или

R7 и R8 вместе означают остаток

причем R5 и R6 вместе образуют связь;

R10 и R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, фтора, хлора, брома, метил, CN, OH, -O-CH₃, NO₂, NH₂ или -CF₃;

R9 и R12 означают атом водорода или F;

или

один из заместителей R9 и R12 означает атом водорода, а другой означает F, Cl, Br, I, CN, NO₂, COOH, CO-NR13R14, SO₂-NR13R14, алкенил с 2, 3 или 4 атомами углерода, алкенилалкил с 3 или 4 атомами углерода, этинил, алкилалкинил с 3 или 4 атомами углерода или -(Х)_n-C_qH_2q-Z;

R13 и R14, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

или

R13 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 5-, 6- или 7-членный цикл;

n означает ноль или 1;

Х означает атом кислорода, NH, N-CH₃, S(O)_k;

k означает ноль, 1 или 2;

q означает ноль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

и

Z означает атом водорода или C_mF_2m+1;

m означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

а также к их фармацевтически приемлемым солям, как и к их солям трифторуксусной кислоты.

Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где

R1 и R2, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, -(X)_n-C_qH_2q-Z, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, алкенил с 2, 3 или 4 атомами углерода, алкенилалкил с 3 или 4 атомами углерода, этинил или алкилалкинил с 3 или 4 атомами углерода;

n означает ноль или 1;

Х означает атом кислорода, NH, N-CH₃, S(O)_k;

k означает ноль, 1 или 2;

q означает ноль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Z означает атом водорода или С_mF_2m+1;

m означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

R3 означает атом водорода, метил, F, Cl, Br, I, CN, S(O)_k-CH₃, -NO₂, -O-CH₃;

R4 означает атом водорода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, алкенил с 2, 3 или 4 атомами углерода, алкенилалкил с 3 или 4 атомами углерода, этинил или алкилалкинил с 3 или 4 атомами углерода, -C_qH_2q-Z;

q означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

Z означает атом водорода или трифторметил;

R5 и R6 означают атом водорода или вместе означают связь;

R7 и R8, независимо друг от друга, означают (С₃-С₅)-алкил-, (С₂-С₅)-алкенил, (С₂-С₅)-алкинил, (С₃-С₆)-циклоалкил или (С₄-С₆)-циклоалкенил;

или

R7 и R8 вместе означают алкиленовую цепь, состоящую из 3-8 атомов углерода, причем атомы водорода могут быть не замещены, частично или полностью замещены атомами фтора;

или

R7 и R8 вместе означают остаток

причем R5 и R6 вместе образуют связь;

R9, R10 и R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, фтора, хлора, брома, метил, CN, OH, -O-CH₃, NO₂, NH₂ или -CF₃;

R9 и R12 означают атом водорода;

или

один из заместителей R9 и R12 означает атом водорода, а другой означает F, Cl, Br, I, CN, NO₂, COOH, CO-NR13R14, SO₂-NR13R14, алкенил с 2, 3 или 4 атомами углерода, алкенилалкил с 3 или 4 атомами углерода, этинил, алкилалкинил с 3 или 4 атомами углерода или -(Х)_n-C_qH_2q-Z;

R13 и R14, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

n означает ноль или 1;

Х означает атом кислорода, NH, N-CH₃, S(O)_k;

k означает ноль, 1 или 2;

q означает ноль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

и

Z означает атом водорода или C_mF_2m+1;

m означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

а также к их фармацевтически приемлемым солям, как и к их солям трифторуксусной кислоты.

Предпочтительны соединения формулы (I), где

R1 и R2, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, СН₃, CF₃, SO₂CH₃, SO₂NH₂, однако, самое большее один из заместителей R1 и R2 означает атом водорода;

R3 означает атом водорода, F или Cl;

R4 означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или циклопропил;

R5 и R6 означают атом водорода или вместе означают связь;

R7 и R8 вместе означают алкиленовую цепь, состоящую из 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода;

или

R7 и R8 вместе означают остаток

причем R5 и R6 вместе образуют связь;

R10 и R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, OH, атом фтора или хлора;

R9 и R12 означают атом водорода;

или

один из заместителей R9 и R12 означает атом водорода, а другой означает F, Cl, Br, CN, COOH, CO-NR13R14, SO₂-NR13R14 или -(Х)_n-C_qH_2q-Z;

R13 и R14, одинаковые или разные, означают атом водорода или метил;

n означает ноль или 1;

Х означает атом кислорода, NH, N-CH₃ или S(O)_k;

k означает ноль, 1 или 2;

q означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

Z означает атом водорода или CF₃;

а также их фармацевтически приемлемые соли, как и их соли трифторуксусной кислоты.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где

R1 и R2, независимо друг от друга, означают F, Cl, Br, СН₃ или CF₃;

R3 означает атом водорода;

R4 означает атом водорода, метил, этил;

R5 и R6 означают атом водорода или вместе означают связь;

R7 и R8 вместе означают алкиленовую цепь, состоящую из 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода;

или

R7 и R8 вместе означают остаток

причем R5 и R6 вместе образуют связь;

R10 и R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, ОН или атом фтора;

R9 и R12 означают атом водорода;

или

один из заместителей R9 и R12 означает атом водорода, а другой означает F, Cl, Br или -(Х)_n-C_qH_2q-Z;

n означает ноль или 1;

Х означает атом кислорода, NH, N-CH₃ или S(O)_k;

k означает ноль, 1 или 2;

q означает ноль или 1;

Z означает атом водорода или CF₃;

а также их фармацевтически приемлемые соли, как и их соли трифторуксусной кислоты.

Особенно предпочтительны следующие соединения формулы (I), выбранные из группы, включающей

транс-R,R-2-хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

транс-R,R-2-бром-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-хлор-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-бром-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-хлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-хлор-3N-(5-фтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-хлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2-бром-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2-бром-3N-(4-фтор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2-хлор-3N-(4-фтор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2-хлор-3N-(4-гидрокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-4-метилтиофен-3-ил)метиламин;

(2-бром-4-метилтиофен-3-ил)-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амин;

2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2,4-дихлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофен;

2-бром-4-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофен;

2,4-дихлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолиламино)тиофен;

транс-R,R-2,4-дихлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламин; или

2,4-дихлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)тиофен;

а также их фармацевтически приемлемые соли, например, гидрохлорид или гидробромид или метансульфонат каждого из соединений.

Соединения формулы (I) могут находиться в форме солей. В качестве аддитивных солей кислот при этом можно использовать соли всех фармакологически приемлемых кислот, например, галогениды, в особенности гидрохлориды, гидробромиды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, адипинаты, фумараты, глюконаты, глутаматы, глицеринфосфаты, малеинаты, бензоаты, оксалаты и памоаты. Эта группа соответствует также физиологически приемлемым анионам; однако, также трифторацетатам. Если соединения содержат кислотную группу, они могут образовывать соли с основаниями, например, могут быть в виде солей щелочных металлов, предпочтительно натриевых или калиевых солей, или в виде аммониевых солей, например, в виде солей с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Они также могут находиться в виде цвиттериона.

Если соединения формулы (I) содержат один или несколько центров асимметрии, то, независимо друг от друга, они могут находиться как в S-, так и в R-конфигурации. Соединения могут находиться в виде оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или в виде их смесей.

Соединения формулы (I), далее, могут находиться в виде таутомеров или в виде смеси таутомерных структур. При этом, например, имеют в виду следующие таутомеры:

(если R4=H)

Алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к тем случаям, когда они содержат заместители или находятся в виде заместителей других остатков, например, во фторалкильных или алкоксильных остатках. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил

(= 1-метилэтил), н-бутил, изобутил (= 2-метилпропил), втор-бутил (= 1-метилпропил), трет-бутил (= 1,1-диметилэтил), н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил или гексил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил. В алкильных остатках один или несколько, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Примерами таких фторалкильных остатков являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, гептафторизопропил. Замещенные алкильные остатки могут быть замещены в любых положениях.

Алкенильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к тем случаям, когда они находятся в качестве заместителей, например, в алкенилалкиленах. Алкенильные остатки могут быть ненасыщенными в различных положениях. Примерами алкенильных остатков являются этенил, пропенил или бутенил.

Алкинильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к тем случаям, если они находятся в качестве заместителей, например, алкинилалкиленах. Алкинильные остатки могут быть ненасыщенными в различных положениях. Примерами алкинильных остатков являются этинил, пропинил или бутинил.

Примерами циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Замещенные циклоалкильные остатки могут быть замещены в любых положениях. Циклоалкильные остатки также могут быть разветвленными, как алкилциклоалкил или циклоалкилалкил.

Описываются также способы получения предлагаемых согласно изобретению соединений. Так, соединения формулы (I) можно получать известным специалисту образом из исходных изотиоцианатов формулы (II) и соответствующих диаминов формулы (III).

Образующееся при этом промежуточное производное тиомочевины с помощью метилиодида (Synthesis, 41-42 (1974)) или карбодиимида (Synthesis, 864-865 (1977)) или с помощью хлорангидрида п-толуолсульфокислоты циклизуют с получением соответствующего соединения формулы (I). Используемые при этом изотиоцианаты формулы (II), если они коммерчески недоступны, можно получать известным из литературы образом из соответствующих производных аминотиофена известными специалисту способами, например, путем обработки тиофосгеном (J. Med. Chem., 18, 90-99 (1975)) или тиокарбонилдиимидазолом (Justus Liebigs Ann. Chem., 657, 104 (1962)).

Наряду с вышеуказанными изотиоцианатами формулы (II) также изоцианаты формулы (IV)

успешно можно вводить во взаимодействие с аминами типа аминов формулы (III), получая соединения формулы (I). При этом образующееся промежуточное производное мочевины циклизуют с помощью оксихлорида фосфора с получением соответствующих соединений формулы (I).

Согласно настоящему изобретению неожиданно было показано, что описанные соединения представляют собой эффективные ингибиторы натрий/протонного обмена (NHE), в особенности натрий/протонного обмена подтипа 3 (NHE3).

Известные до сих пор ингибиторы NHE3 являются производными соединений типа ацилгуанидина (европейский патент 825178), типа норборниламина (патент ФРГ 19960204), типа 2-гуанидинхиназолина (заявка WO 0179186) или типа бензамидина (заявки WO 0121582, WO 0172742). Описанный также в качестве ингибитора NHE3 скваламин (M. Donowitz и др., Am. J. Physiol., 276 (Cell Physiol. 45): C136-C144), согласно уровню техники, действует не непосредственно, как соединения формулы (I), а через опосредованный механизм и, таким образом, достигает своей максимальной активности только спустя час. Такие действующие по механизму другого рода ингибиторы NHE3 пригодны поэтому в качестве компонента комбинации с представленными согласно изобретению соединениями.

Подобный описанным в данном контексте соединениям клонидин известен как слабый ингибитор NHE. Правда, его воздействие на NHE3 крысы при полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀), составляющей 620 мкмоль, является крайне посредственным. Вместо этого он обладает известной селективностью в отношении NHE2 (J. Orlowski и др., J. Biol. Chem., 268, 25-36). Поэтому его, скорее, нужно называть ингибитором NHE2. Наряду со слабым воздействием на NHE клонидин обладает высоким сродством к адренергенному альфа2-рецептору и имидазолин-I1-рецептору, благодаря чему возникает сильное, снижающее кровяное давление действие (Ernsberger и др., Eur. J. Pharmacol., 134, 1 (1987)).

Подобные клонидину соединения с тиофеновым циклом вместо фенильного цикла известны из патента ФРГ 1941761. Эти известные соединения отличаются от описанных в данном контексте структур формулы (I) значительно меньшими остатками R7 и R8 и в особенности тем, что R7 и R8 не могут образовывать никакого совместного цикла.

За счет этого различия в заместителях R7 и R8 можно исключать вышеописанные, подобные клонидину, нежелательные, опосредованные альфа-адренорецепторным воздействием сердечно-сосудистые эффекты этих производных тиофена. Одновременно, вследствие этого различия в замещении усиливаются ингибирующие NHE свойства описанных в данном контексте соединений вплоть до микромолярной и субмикромолярной области, в то время как известные из патента ФРГ 1941761 соединения не проявляют или проявляют только очень слабо выраженные ингибирующие NHE эффекты. Так, основной представитель согласно патенту ФРГ 1941761, выбранный в качестве разработанного препарата для снижения кровяного давления тиаменидин, в количестве, соответственно, 300 мкмоль не обладает никакими ингибирующими воздействиями на исследованные подтипы NHE: NHE1, NHE2, NHE3 и NHE5.

Соединения формулы (I) отличаются ингибированием натрий-протонного обмена и в особенности ингибирующим NHE3 действием.

NHE3 в организме различных видов происходит в желчи, кишечнике и в почках (Larry Fliegel и др., Biochem. Cell. Biol., 76, 735-741 (1998)), однако может обнаруживаться также в головном мозге (E. Ma и др., Neuroscience, 79, 591-603).

Благодаря ингибирующим NHE свойствам соединения формулы (I) пригодны для предупреждения и лечения заболеваний, которые провоцируются активацией NHE или, соответственно, активированным NHE, а также возникающих вторично заболеваний, обусловленных NHE нарушениями.

Так как ингибиторы NHE преимущественно действуют через регуляцию значения рН в клетках, их можно благоприятным образом комбинировать с другими, также регулирующими внутриклеточное значение рН соединениями, причем в качестве компонента комбинации принимают в расчет ингибиторы ферментной группы карбоангидратаз, ингибиторы транспортирующих бикарбонат-ионы систем, как совместного натрий-бикарбонатного переноса (NBC) или натрийзависимого хлорид-бикарбонатного обмена (NCBE), а также ингибиторы NHE с ингибирующим воздействием на другие подтипы NHE, так как за счет них можно усиливать или модулировать фармакологически релевантные, регулирующие значение рН эффекты описанных в данном контексте ингибиторов NHE.

Применение предлагаемых согласно изобретению соединений относится к предупреждению и лечению острых и хронических заболеваний в медицине человека и животного.

Фармакологическое действие соединений формулы (I) отличается тем, что они приводят к улучшению дыхательного импульса. Поэтому их можно использовать для лечения нарушенных состояний дыхания, которые могут возникать, например, в случае следующих клинических состояний и заболеваний: нарушенный центральный дыхательный импульс (например, центральная остановка дыхания во сне, внезапная смерть ребенка, постоперативная гипоксия), мышечнообусловленные нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной искусственной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации в высокогорье, обструктивная или смешанная форма остановки дыхания во сне, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией. Дополнительно соединения повышают мышечный тонус верхних дыхательных путей, так что подавляется храп. Указанные соединения поэтому находят преимущественно применение для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения остановок дыхания во сне и мышечнообусловленных нарушений дыхания, для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения храпа.

Может оказаться полезной комбинация ингибитора NHE формулы (I) с ингибитором карбоангидразы (как, например, ацетазоламид), причем последний вызывает метаболический ацидоз и благодаря этому уже повышает дыхательную деятельность, так что можно достигать усиленного действия при пониженном введении биологически активного вещества.

Предлагаемые согласно изобретению соединения вследствие их ингибирующего NHE3 действия сохраняют клеточные энергоресурсы, которые быстро исчерпываются при токсических и патогенных явлениях и, таким образом, приводят к повреждению или гибели клетки. При этом энергоемкой АТФ, потребляющей резорбции натрия в проксимальном канальце под влиянием соединений формулы (I), временно не происходит и клетка, таким образом, может пережить острую патогенную, ишемическую или токсическую ситуацию. Соединения поэтому пригодны, например, в качестве лекарственных средств для лечения ишемических патогенных факторов, например, острой почечной недостаточности.

Далее, соединения также пригодны для лечения всех хронических заболеваний почек и форм нефрита, которые вследствие повышенного выделения протеинов приводят к хронической почечной недостаточности. Соответственно этому соединения формулы (I) пригодны для получения лекарственного средства для лечения диабетических поздних повреждений, диабетической нефропатии и хронических заболеваний почек, в особенности всех воспалений почек (нефриты), которые связаны с повышенным выделением протеина/альбумина.

Обнаружено, что используемые согласно изобретению соединения обладают умеренным слабительным действием и вследствие этого также могут преимущественно применяться в качестве слабительного средства или при угрожающей закупорке кишечника.

Далее, предлагаемые согласно изобретению соединения можно применять преимущественно для предупреждения и лечения острых и хронических заболеваний кишечника, например, провоцируемых ишемическими состояниями в кишечной области и/или последующей реперфузией или воспалительными состояниями и явлениями. Такие осложнения возможны, например, за счет недостаточной перистальтики кишечника, которую, например, можно часто наблюдать после хирургических вмешательств, при закупорке кишечника или при сильно пониженной деятельности кишечника.

С помощью предлагаемых согласно изобретению соединений существует возможность предотвращения образования желчных камней.

Предлагаемые согласно изобретению ингибиторы NHE пригодны, в общем, для лечения заболеваний, провоцируемых ишемией и реперфузией.

Вследствие своих фармакологических свойств предлагаемые согласно изобретению соединения пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств.

За счет своего кардиозащитного компонента ингибиторы NHE формулы (I) превосходно пригодны для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также профилактически ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцированных повреждений, в особенности при проявлении ишемически индуцированных аритмий сердца. Из-за их защищающего действия против патологических гипоксических и ишемических ситуаций используемые согласно изобретению соединения формулы (I), вследствие ингибирования механизма клеточного Na⁺/H⁺-обмена, можно применять в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических, провоцированных ишемией повреждений или индуцированных за счет этого первичных или вторичных заболеваний. Это касается их применения в качестве лекарственных средств при хирургических вмешательствах. Так, предлагаемые согласно изобретению соединения можно использовать при трансплантациях органов, причем соединения можно применять как для защиты органов у донора до и во время изъятия, для защиты изъятых органов, например, при обработке с помощью физиологических растворов электролитов или при их хранении в физиологических растворах электролитов, так и при перенесении в предварительно обработанный соединениями формулы (I) организм реципиента.

Соединения также представляют собой ценные, протективно действующие лекарственные средства при осуществлении ангиопластических оперативных вмешательств, например, в случае сердца, а также в случае периферических органов и сосудов.

Так как ингибиторы NHE не только эффективно защищают человеческую ткань и органы от повреждений, которые провоцируются ишемией и реперфузией, но и от цитотоксического действия лекарственных средств, которые находят применение, в особенности, при терапии рака и аутоиммунных заболеваний, пригодным является комбинированное введение вместе с соединениями формулы (I) для уменьшения или подавления цитотоксических эффектов терапии. За счет уменьшения цитотоксических эффектов, в особенности кардиотоксичности, вследствие совместной лекарственной терапии с помощью ингибиторов NHE, кроме того, можно повышать дозу цитотоксического терапевтического средства и/или продлевать лекарственную терапию с помощью таких лекарственных средств. Терапевтическую эффективность такой цитотоксической терапии можно значительно повышать за счет комбинации с ингибиторами NHE. Соединения формулы (I) в особенности пригодны для улучшения терапии с помощью лекарственных средств, обладающих нежелательным кардиотоксическим компонентом.

В соответствии с их защитным действием против ишемически индуцируемых повреждений соединения согласно изобретению также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в особенности центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения инсульта или отека мозга.

Соединения формулы (I) пригодны также для лечения и профилактики заболеваний и нарушений, возникающих за счет повышенной возбудимости центральной нервной системы, в особенности для лечения заболеваний группы эпилептических нозологических форм, центрально провоцированных клонических и тонических спазмов, психических депрессивных состояний, связанных со страхом заболеваний и психозов. При этом предлагаемые согласно изобретению ингибиторы NHE можно использовать индивидуально или в комбинации с другими антиэпилептически действующими веществами или антипсихотическими биологически активными веществами или ингибиторами карбоангидратазы, например, с ацетазоламидом, а также с другими ингибиторами NHE или натрийзависимого хлорид-бикарбонатного обмена (NCBE).

Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) также пригодны для лечения форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Соединения формулы (I) также можно использовать для предупреждения и для лечения тромботических заболеваний, так как они как ингибиторы NHE могут ингибировать даже агрегацию тромбоцитов. Сверх того, они могут ингибировать, соответственно, предотвращать происходящее после ишемии и реперфузии и отклоняющееся от установленного значения высвобождение медиаторов воспаления и свертывания, в особенности фактора Виллебранда и тромбогенных селектиновых протеинов. Тем самым можно уменьшать или исключать патогенное воздействие тромбогенных и существенных в случае воспаления факторов. Ингибиторы NHE согласно настоящему изобретению поэтому комбинируют с другими антикоагулятивными и/или тромболитическими биологически активными веществами, как, например, с рекомбинантным или природным тканевым плазминогенным активатором, стрептокиназой, урокиназой, ацетилсалициловой кислотой, антагонистами тромбина, антагонистами фактора Ха, фибринолитически действующими лекарственными веществами, антагонистами рецептора тромбоксана, ингибиторами фосфодиэстеразы, антагонистами фактора VIIa, клопидогрелем, тиклопидином и т.д. Особенно благоприятно комбинированное применение данных ингибиторов NHE с ингибиторами NCBE и/или с ингибиторами карбоангидратазы, как, например, с ацетазоламидами.

Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) отличаются сильным ингибирующим воздействием в отношении пролиферации клеток, например, пролиферации фибробластов или пролиферации гладкомышечных сосудистых клеток. Поэтому соединения формулы (I) рассматриваются в качестве ценных терапевтических средств от заболеваний, первичной или вторичной причиной которых является пролиферация клеток, и вследствие этого их можно применять в качестве антиатеросклеротических средств, средств против хронической почечной недостаточности, онкологических заболеваний. Таким образом, их можно использовать для лечения гипертрофий и гиперплазий органов, например, сердца и простаты. Соединения формулы (I) поэтому пригодны для предотвращения и для лечения сердечной недостаточности (застойная сердечная недостаточность = CHF), а также при лечении и профилактике гиперплазии, соответственно, гипертрофии простаты.

Соединения формулы (I) отличаются, далее, замедлением или предотвращением фиброзных заболеваний. Они пригодны, таким образом, в качестве средств для лечения фиброзов сердца, а также фиброза легких, печени, почек и других фиброзных заболеваний.

Так как NHE у эссенциальных гипертоников значительно повышен, соединения формулы (I) пригодны для предупреждения и лечения высокого кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний.

При этом их можно применять индивидуально или вместе с пригодным компонентом комбинаций и препаративных форм для лечения высокого кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний. Так, например, один или несколько тиазидоподобно действующих диуретиков, байпасных диуретиков, антагонистов альдостерона и псевдоальдестерона, как гидрохлортиазид, индапамид, политиазид, фуросемид, пиретанид, торасемид, буметанид, амилорид, триамтерен, спиронолактон или эплерон, можно комбинировать с соединениями формулы (I). Далее, ингибиторы NHE согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистами кальция, как верапамил, дилтиазем, амлодипин или нифедипин, а также с ингибиторами АСЕ, как, например, рамиприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл или каптоприл. Другими благоприятными компонентами комбинаций являются также Я-блокаторы, как метопролол, альбутерол и т.д., антагонисты рецептора ангиотензина и его рецепторных подтипов, как лосартан, ирбесартан, валсартан, омапатрилат, гемопатрилат, антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, агонисты рецептора аденозина, ингибиторы и активаторы калиевых каналов, как глибенкламид, глимепирид, диазоксид, кромокалим, миноксидил и его производные, активаторы митохондриального АТФ-чувствительного калиевого канала (митоК(АТФ)канал), ингибиторы других калиевых каналов, как Kv1.5, и т.д.

Вследствие их противовоспалительного действия, ингибиторы NHE можно использовать в качестве противовоспалительных средств. С точки зрения механизма при этом выделяют ингибирование высвобождения медиаторов воспаления. Соединения, таким образом, можно использовать индивидуально или в комбинации с противовоспалительным средством для предупреждения или лечения хронических и острых воспалительных заболеваний. В качестве компонентов комбинации используют преимущественно стероидные и нестероидные противовоспалительные средства.

Кроме того, показано, что соединения формулы (I) оказывают благоприятное влияние на сывороточные липопротеины. Поэтому их можно использовать для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений, поскольку они исключают каузальный фактор риска, к которому причисляют не только первичные гиперлипидемии, но и также известные вторичные гиперлипидемии, которые имеются, например, при диабете. Сверх того, соединения формулы (I) приводят к отчетливому снижению индуцируемых за счет аномалий обмена веществ инфарктов и, в особенности, к значительному уменьшению индуцируемого размера инфаркта и степени его тяжести.

Указанные соединения поэтому находят применение преимущественно для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии; для предупреждения атерогенеза; для предупреждения и лечения атеросклероза; для предупреждения и лечения заболеваний, которые провоцируются повышенным уровнем холестерина; для предупреждения и лечения заболеваний, которые провоцируются эндотелиальной дисфункцией; для предупреждения и лечения индуцируемой атеросклерозом гипертонии; для предупреждения и лечения индуцируемых атеросклерозом тромбозов; для предупреждения и лечения индуцируемых гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией ишемических повреждений и постишемических реперфузионных повреждений; для предупреждения и лечения кардиальных гипертрофий и кардиомиопатий и застойной сердечной недостаточности (CHF); для предупреждения и лечения индуцируемых гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией коронарных спазмов сосудов и инфарктов миокарда; для предупреждения и лечения указанных болезней в комбинации со снижающими кровяное давление веществами, предпочтительно с ингибиторами ангиотензинконвертирующих ферментов (АСЕ) и антагонистами рецептора ангиотензина. Комбинация ингибитора NHE формулы (I) со снижающим кровяное давление биологически активным веществом, предпочтительно с ингибитором HMG-CoA-редуктазы (например, как ловастатин или правастатин), причем последний оказывает гиполипидемическое действие и благодаря этому улучшает гиполипидемические свойства ингибитора NHE формулы (I), оказывается благоприятной комбинацией с усиленным действием и уменьшенным использованием биологически активного вещества.

Таким образом, соединения формулы (I) приводят к эффективной защите в отношении повреждений эндотелия различного генеза. За счет защиты сосудов против синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы (I) являются ценными лекарственными средствами для предупреждения и лечения коронарных спазмов сосудов, периферических сосудистых заболеваний, в особенности синдрома Шарко, атерогенеза и атеросклероза, левожелудочковой гипертрофии и дилатированной кардиомиопатии, и тромботических заболеваний.

Кроме того, ингибиторы NHE формулы (I) пригодны для лечения инсулиннезависимого диабета (NIDDM), при этом, например, подавляется резистентность к инсулину. Для усиления антидиабетической эффективности и повышения качества действия предлагаемых согласно изобретению соединений может оказаться благоприятным комбинирование их с бигуанидом, как метформин, с антидиабетической сульфонилмочевиной, как глибурид, глимепирид, толбутамид и т.д., с ингибитором глюкозидазы, агонистом PPAR, как росиглитазон, пиоглитазон и т.д., с инсулиновым препаратом различной формы введения, с ингибитором DB4, с чувствительным к инсулину средством или с меглитинидом.

Наряду с непосредственными антидиабетическими эффектами соединения формулы (I) противодействуют возникновению диабетического позднего осложнения и поэтому их можно применять в качестве лекарственных средств для предупреждения и лечения диабетических поздних повреждений, как диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетической кардиомиопатии и других, возникающих как следствие диабета заболеваний. При этом их можно преимущественно комбинировать с указанными ниже при лечении NIDDM антидиабетическими лекарственными средствами. При этом особое значение придают комбинации с благоприятной формой введения инсулина.

Предлагаемые согласно изобретению ингибиторы NHE формулы (I), наряду с защитными эффектами против острых ишемических проявлений и последующих также острых отягчающих явлений реперфузии, также проявляют еще прямые терапевтически пригодные действия против заболеваний и нарушений в случае всего организма млекопитающего, которые связаны с явлениями хронически протекающего процесса старения и которые также независимы от острых ишемических состояний и также могут возникать в нормальных неишемических условиях. В случае этих патологических, возникающих в течение длительного времени старения и обусловленных старением явлений, как заболевание, ведущая к полному истощению болезнь и смерть, которые с недавних пор смогли стать доступными для лечения с помощью ингибиторов NHE, речь идет о заболеваниях и нарушениях, которые в значительной степени провоцируются обусловленными старением изменениями жизненно необходимых органов и их функции и в стареющем организме приобретают в возрастающей степени значение. Заболеваниями, которые связаны с обусловленным старением нарушением функции, с обусловленными старением явлениями "износа" органов, являются, например, недостаточная чувствительность и реагирование кровеносных сосудов по отношению к сокращениям и реакциям релаксации. Это обусловленное старением ухудшение реакции сосудов на сжимающие и релаксирующие раздражения, которые представляют собой эссенциальный процесс сердечно-сосудистой системы и, таким образом, ухудшение качества жизни и здоровья, можно в значительной степени затормозить или уменьшить с помощью ингибиторов NHE. Важной функцией и мерой поддерживания реагируемости сосудов является блокада, соответственно, ретардация обусловленной старением прогрессирующей эндотелиальной дисфункции, которую можно в значительной степени ликвидировать с помощью ингибиторов NHE. Соедине