Новые соединения в качестве ингибиторов катепсина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ их получения

Новые соединения в качестве ингибиторов катепсина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка основана на и притязает на приоритет по предварительной заявке США S.N. 60/322318, поданной 14 сентября 2001 и включенной в данное описание в качестве ссылки.

Данная заявка относится к соединениям и композициям для лечения заболеваний, связанных с активностью цистеинпротеазы, в частности, заболеваний, связанных с активностью катепсина S.

Цистеинпротеазы представляют собой класс пептидаз, характеризующихся присутствием цистеинового остатка в каталитическом центре фермента. Цистеинпротеазы связаны с нормальным разложением и процессингом белков. Однако аберрантная активность цистеинпротеаз, например, в результате усиления экспрессии или повышенной активации, может иметь патологические последствия. В этом отношении некоторые цистеинпротеазы ассоциированы с рядом болезненных состояний, которые включают артриты, мышечную дистрофию, воспаление, образование опухолей, гломерулонефриты, малярию, периодонтные заболевания, метахроматическую лейкодистрофию и другие. Усиление активности катепсина S вносит свой вклад в патологию и/или симптоматологию ряда заболеваний. Соответственно, молекулы, которые ингибируют активность катепсин S протеазы, полезны в качестве терапевтических агентов при лечении таких заболеваний.

Данная заявка относится к соединениям формулы

где:

X¹ и X² оба представляют метилен, или X¹ представляет этилен и X² представляет связь;

R³ представляет -CR⁵=CHR⁶, -CR⁵(CR⁶ ₃)₂ или -CR⁷=NR⁸, где R⁵ представляет водород и R⁶ представляет водород, или (C_1-4)алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым присоединены R⁵ и R⁶, образуют (C_3-12)циклоалкенил, гетеро(C_5-12)циклоалкенил, (C_6-12)арил, гетеро(C_6-12)арил, (C_9-12)бициклоарил или гетеро(C_8-12)бициклоарил, и R⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым присоединены R⁷ и R⁸, образуют гетеро(C_5-12)циклоалкенил, гетеро(C_6-12)арил или гетеро(C_8-12)бициклоарил, где R³ необязательно замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C_1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (C_1-4)алкила, нитро, -Х⁴NR⁹R⁹, -X⁴OR⁹, -X⁴SR⁹, -Х⁴С(О)NR⁹R⁹, -X⁴C(O)OR⁹, -X⁴S(О)R¹⁰, -X⁴S(О)₂R¹⁰ и -X⁴С(О)R¹⁰, где X⁴ представляет связь или (C_1-2)алкилен, R⁹ в каждом случае независимо представляет водород, (C_1-3)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил, и R¹⁰ представляет (C_1-3)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил; и

R⁴ представляет -C(O)X⁵R¹¹ или -S(O)₂X⁵R¹¹, где X⁵ представляет связь, -O- или -NR¹²-, где R¹² представляет водород или (C_1-6)алкил, и R¹¹ представляет

(i) (C_1-6)алкил, необязательно замещенный -OR¹³, -SR¹³, -S(О)R¹³, -S(О)₂R¹³, -C(О)R¹³, -C(О)OR¹³, -C(О)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, -NR¹⁴C(O)OR¹³, -NR¹⁴C(O)NR¹³R¹⁴ или -NR¹⁴C(NR¹⁴)NR¹³R¹⁴, где R¹³ представляет (C_3-12)циклоалкил(C_0-3)алкил, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-3)алкил, (C_6-12)арил(C_0-3)алкил, гетеро(C_5-12)арил(C_0-3)алкил, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкил или гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3)алкил, и R¹⁴ в каждом случае независимо представляет водород или (C_1-6)алкил, или

(ii) (C_3-12)циклоалкил(C_0-3)алкил, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-3)алкил, (C_6-12)арил(C_0-3)алкил, гетеро(C_5-12)арил(C_0-3)алкил, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкил или гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3)алкил, или

(iii) (C_3-6)циклоалкил(C_0-3)алкил,

гетеро(C_5-6)циклоалкил(C_0-3)алкил, фенил(C_0-3)алкил или

гетеро(C_5-6)арил(C_0-3)алкил, замещенный -X⁶OR¹⁵, -X⁶SR¹⁵, -X⁶S(О)R¹⁵, -X⁶S(О)₂R¹⁵, -X⁶С(О)R¹⁵, -X⁶C(O)OR¹⁵, -Х⁶С(О)NR¹⁵R¹⁶, -Х⁶NR¹⁵R¹⁶, -Х⁶NR¹⁶ С(О)R¹⁵, -Х⁶NR¹⁶ С(О)OR¹⁵, -Х⁶NR¹⁶С(О)NR¹⁵R¹⁶, -Х⁶NR¹⁶ С(О)OR¹⁶, -Х⁶NR¹⁶С(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶, где X⁶ представляет связь или метилен,

R¹⁵ представляет (C_3-6)циклоалкил(C_0-3)алкил,

гетеро(C_5-6)циклоалкил(C_0-3)алкил, фенил(C_0-3)алкил или

гетеро(C_5-6)арил(C_0-3)алкил,

и R¹⁶ представляет водород или (C_1-6)алкил; где R⁴ необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C_1-3)алкила, -Х⁶NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(О)ОR¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(О)NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶OR¹⁷, -X⁶SR¹⁷, -X⁶C(O)OR¹⁷, -Х⁶С(О)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶S(О)₂NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶Р(О)(OR¹⁸)OR¹⁷, -Х⁶ОР(О)(OR¹⁸)OR¹⁷, -X⁶NR¹⁷C(O)R¹⁸, -X⁶S(O)R¹⁸, -X⁶S(O)₂R¹⁸ и -X⁶С(O)R¹⁸, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(O)OR¹⁷, -NR¹⁷C(O)NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -OR¹⁷, -SR¹⁷, -C(O)OR¹⁷, -C(O)NR¹⁷R¹⁷, -S(O)₂NR¹⁷R¹⁷, -P(O)(OR¹⁷)OR¹⁷, -OP(O)(OR¹⁷)OR¹⁷, -NR¹⁷C(O)R¹⁸, -S(O)R¹⁸, -S(O)₂R¹⁸ и -C(O)R¹⁸, где X⁶ представляет связь или (C_1-6)алкилен, R¹⁷ в каждом случае независимо представляет водород, (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил и R¹⁸ представляет (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил;

X³ представляет группу формулы (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) или (h):

== представляет простую связь или двойную связь;

X⁷ представляет арил, гетероарил или NR²⁰R²⁵;

n представляет 0, 1 или 2;

R²⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-6)алкила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила и гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила;

R²¹ выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-9)алкила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкила, гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3)алкила, -C(О)R²⁶, -C(S)R²⁶, -S(O)₂R²⁶, -C(O)OR²⁶, -C(O)N(R²⁶)R²⁷, -C(S)N(R²⁶)R²⁷ и -S(О)₂N(R²⁷)R²⁶;

R²³ выбран из -H, (C_1-6)алкила, (C_4-6)алкенила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила, или гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила, необязательно замещенного амино, -NHC(O)R¹⁵ или -R¹⁵, где R¹⁵ имеет указанные выше значения;

R²⁵ выбран из водорода, (C_1-6)алкила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-13)арил(C_0-6)алкила, -X⁴NHR¹⁵, -X⁴S(O)₂NHR²⁶ или -X⁴C(O)R¹⁷NR¹⁷C(O)R¹⁷, где R¹⁵, R¹⁷ и X⁴ имеют указанные выше значения;

R²⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-6)алкила,

(C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила,

(C_6-12)арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила,

(C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкила и

гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3)алкила;

R²⁷ представляет водород, (C_1-6)алкил, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкил, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкил, (C_6-12)арил(C_0-6)алкил или гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкил;

R²⁸ представляет R²⁰ или -O-C(=О)-R²⁹;

R²⁹ представляет (C_1-6)алкил, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкил, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкил, (C_6-12)арил(C_0-3)алкил, гетеро(C_5-12)арил(C_0-3)алкил, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкил или гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3)алкил;

где X³ необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или в ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C_1-3)алкила, -Х⁶NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(О)OR¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(О)NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶OR¹⁷, -X⁶С(О)R¹⁷, -X⁶OR¹⁵, -X⁶SR¹⁷, -X⁶C(O)OR¹⁷, -Х⁶С(О)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶S(О)₂NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶Р(О)(OR⁸)OR¹⁷, -Х⁶ОР(О)(OR⁸)OR¹⁷, -X⁶NR¹⁷C(O)R¹⁸, -X⁶S(O)R¹⁸, -X⁶S(O)₂R¹⁸ и -X⁶С(O)R¹⁸, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(O)OR¹⁷, -NR¹⁷C(O)NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -OR¹⁷, -SR¹⁷, -C(O)OR¹⁷, -C(O)NR¹⁷R¹⁷, -S(O)₂NR¹⁷R¹⁷, -P(O)(OR¹⁷)OR¹⁷, -OP(O)(OR¹⁷)OR¹⁷, -NR¹⁷С(O)R¹⁸, -S(O)R¹⁸, -S(O)₂R¹⁸ и -C(O)R¹⁸, где R¹⁵, R¹⁷, R¹⁸ и X⁶ имеют указанные выше значения.

Вторым аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы I или его N-оксидные производные, индивидуальные изомеры или смесь данных изомеров, или их фармацевтически приемлемые соли, в смеси с одним или несколькими из подходящих эксципиентов.

Третьим аспектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний у животного, при котором ингибирование катепсина S может предотвратить, подавить или облегчить патологию и/или симптомы заболевания, причем указанный способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его N-оксидного производного, индивидуального изомера или смеси данных изомеров; или их фармацевтически приемлемой соли.

Четвертым аспектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы I и его N-оксидных производных, пролекарственных форм производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей данных изомеров; и их фармацевтически приемлемых солей.

Если нет других указаний, следующие определения, используемые в описании и формуле изобретения, представлены для целей данной заявки и имеют следующие значения.

Термин "алициклический" означает фрагмент, который характеризуется расположением атомов углерода в замкнутых неароматических кольцевых структурах, обладающих свойствами, напоминающими свойства алифатических структур, и может быть насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим две или несколько двойных или тройных связей.

Термин "алифатический" означает фрагмент, который характеризуется неразветвленной или разветвленной структурой цепи, состоящей из атомов углерода, и может быть насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим две или несколько двойных или тройных связей.

Термин "алкил" сам по себе означает неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический радикал, содержащий указанное число атомов углерода (например, (C_1-6)алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метилаллил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т.п.). Алкил, представленный вместе с другими радикалами (например, как арилалкил), означает неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал, содержащий указанное число атомов, или при отсутствии атомов означает связь (например, (C_1-6)арил(C_0-3)алкил включает фенил, бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил и т.п.).

Термин "алкилен", если нет других указаний, означает неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический двухвалентный радикал, содержащий указанное число атомов углерода (например, (C_1-6)алкилен включает метилен(-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), триметилен (-CH₂CH₂CH₂-), тетраметилен (-CH₂CH₂СН₂CH₂-), 2-бутенилен (-CH₂CH=CHCH₂-), 2-метилтетраметилен (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-), пентаметилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) и т.п.).

Термин "алкилиден" означает неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический двухвалентный радикал, содержащий указанное число атомов углерода (например, (C_1-6)алкилиден включает метилен (=CH₂), этилиден (=CHCH₃), изопропилиден (=C(CH₃)₂), пропилиден (=CHCH₂CH₃), аллилиден (=CH-CH=CH₂) и т.п.).

Термин "амино" означает радикал -NH₂. Если нет других указаний, соединения настоящего изобретения, содержащие аминофрагменты, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминофрагментов включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.

Термин "животное" включает людей, отличных от людей млекопитающих (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.) и не млекопитающих (например, птиц и т.п.).

Термин "ароматический" означает фрагмент, где составляющие его атомы образуют ненасыщенную кольцевую систему, причем все атомы в кольцевой системе находятся в sp² гибридизации и полное число пи электронов равно 4n+2.

Термин "арил" означает моноциклическую или конденсированную бициклическую кольцевую систему, содержащую указанное полное число кольцевых атомов углерода, где каждое кольцо состоит из 6 атомов углерода и является ароматическим, или если конденсировано со вторым кольцом, образует ароматическую кольцевую систему. Например, необязательно замещенный (C_6-10)арил, как использовано в данном описании, включает, но не ограничивается ими, бифенил-2-ил, 2-бромфенил, 2-бромкарбонилфенил, 2-бромфтор-5-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-карбамоилфенил, 4-карбокси-2-нитрофенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-хлоркарбонилфенил, 4-хлоркарбонилфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 4-хлор-2-нитрофенил, 6-хлор-2-нитрофенил, 2,6-дибромфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2-дифторметоксифенил, 3,5-диметилфенил, 2-этоксикарбонилфенил, 2-фторфенил, 2-йодофенил, 4-изопропилфенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 5-метил-2-нитрофенил, 4-метилсульфонилфенил, нафт-2-ил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, фенил, 2-трифторметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-трифторметилсульфанилфенил, 4-трифторметилсульфанилфенил и т.п. Необязательно замещенный (C_6-10)арил, как использовано в данном описании, включает 3-ацетилфенил, 3-трет-бутоксикарбониламинометилфенил, бифенил-4-ил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3-метоксифенил, нафт-2-ил, 3-феноксифенил, фенил и т.п.

Термин "бициклоарил" означает бициклическую кольцевую систему, содержащую указанное число атомов углерода в кольце, где кольца связаны простой связью или конденсированы, и, по крайней мере, одно из колец, образующих кольцевую систему, является ароматическим, и любой карбоциклический кетон, тиокетон или его иминокетонное производное (например, (С_9-10)бициклоарил включает циклогексилфенил, 1,2-дигидронафтил, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил, инденил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и т.п.).

Термин "карбамоил" означает радикал -C(O)NH₂-. Если нет других указаний, соединения настоящего изобретения, содержащие карбамоильные фрагменты, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для карбамоильных фрагментов включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. и как незащищенные, так и защищенные производные входят в объем настоящего изобретения.

Термин "производное карбоциклического кетона" означает производное, содержащее фрагмент -С(О)-.

Термин "карбокси" означает радикал -C(O)OH. Если нет других указаний, соединения настоящего изобретения, содержащие карбоксифрагменты, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для карбоксифрагментов включают бензил, трет-бутил и т.п.

Термин "циклоалкил" означает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую кольцевую систему, содержащую указанное число кольцевых атомов углерода, и любой карбоциклический кетон, тиокетон или его иминокетонное производное (например, (C_3-10)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п.).

Термин "циклоалкилен" означает двухвалентную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую кольцевую или мостиковую полициклическую кольцевую систему, содержащую указанное число кольцевых атомов углерода, и любой карбоциклический кетон, тиокетон или его иминокетонное производное. Примеры того, когда R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому присоединены оба R¹ и R², образуют (C_3-8)циклоалкилен, включает, но не ограничиваются ими, следующие:

Термин "заболевание" конкретно включает любое болезненное состояние животного или его органов и включает болезненное состояние, которое может быть вызвано или которое является следствием медицинского или ветеринарного лечения, предпринятого в отношении животного, т.е. "побочными эффектами" такого лечения.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин "галогензамещенный алкил", как выделенная группа или часть более крупной группы, означает "алкил", замещенный одним или несколькими атомами "галогенов", в соответствии с тем, как этот термин определен в данном описании. Галогензамещенные алкилы включают галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, пергалогеналкил и т.п. (например, галогензамещенный (C_1-3)алкил включает хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-дихлорэтил и т.п.).

Термин "гетероатомный фрагмент" включает -N=, -NR-, -N⁺(O)=, -O-, -S- или -S(O)₂-, где R представляет водород, (C_1-6)алкил или защитную группу.

Термин "гетероциклоалкилен" означает циклоалкилен, как определено в данном описании, при условии, что один или несколько из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомным фрагментом, выбранным из -N=, -NR-, -O-, -S- или -S(O)₂-, где R представляет водород или (C_1-6)алкил. Примеры того, когда R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому присоединены оба R¹ и R², образуют гетеро(C_3-8)циклоалкилен, включают, но не ограничиваются ими, следующие:

где R представляет водород, (C_1-6)алкил или защитную группу.

Термин "гетероарил" означает арил, как определено в данном описании, при условии, что один или несколько из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомным фрагментом, выбранным из -N=, -NR-, -N⁺(O^-)=, -O- или -S-, где R представляет водород, (C_1-6)алкил, защитную группу или представляет свободную валентность, которая служит точкой присоединения к кольцевому азоту, и каждое кольцо состоит из 5 или 6 кольцевых атомов. Например, необязательно замещенный гетеро(C_5-13)арил в том смысле, как использовано в данном описании, включает, но не ограничивается ими, 4-амино-2-гидроксипиримидин-5-ил, дибензофуранил, бензотиазол-2-ил, 1H-бензоимидазол-2-ил, 2-бромпирид-5-ил, 5-бромпирид-2-ил, 4-карбамоилтиазол-2-ил, 3-карбоксипирид-4-ил, 5-карбокси-2,6-диметилпирид-3-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 5-этокси-2,6-диметилпирид-3-ил, 5-фтор-6-гидроксипиримидин-4-ил, фур-2-ил, фур-3-ил, 5-гидрокси-4,6-диметилпирид-3-ил, 8-гидрокси-5,7-диметилхинолин-2-ил, 5-гидроксиметилизоксазол-3-ил, 3-гидрокси-6-метилпирид-2-ил, 3-гидроксипирид-2-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил, 1H-индол-3-ил, изотиазол-4-ил, изоксазол-4-ил, 2-метилфур-3-ил, 5-метилфур-2-ил, 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 5-метил-3H-имидазол-4-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 5-метил-2Н-пиразол-3-ил, 3-метилпирид-2-ил, 4-метилпирид-2-ил, 5-метилпирид-2-ил, 6-метилпирид-2-ил, 2-метилпирид-3-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 5-нитропирид-2-ил, 2Н-пиразол-3-ил, 3Н-пиразол-4-ил, пиридазин-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, 5-пирид-3-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, 1Н-пиррол-3-ил, хинолин-2-ил, 1H-тетразол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, 2Н-[1,2,4]-триазол-3-ил, 3Н-[1,2,3]триазол-4-ил, 5-трифторметилпирид-2-ил и т.п. Подходящие защитные группы включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, 4-метоксибензил, 2-нитробензил и т.п. Необязательно замещенный гетеро(C_5-10)арил, как определено в данном описании для R⁴, включает бензофур-2-ил, фур-2-ил, фур-3-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, хинол-2-ил, хинол-3-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил и т.п.

Термин "гетеробициклоарил" означает бициклоарил, как определено в данном описании, при условии, что один или несколько из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомным фрагментом, выбранным из -N=, -NR-, -O- или -S-, где R представляет водород, (C_1-6)алкил, защитную группу или представляет свободную валентность, которая служит точкой присоединения к кольцевому азоту, и любой карбоциклический кетон, тиокетон или его иминокетонное производное. Например, необязательно замещенный гетеро(С_8-10)бициклоарил, как использовано в данном описании, включает, но не ограничивается ими, 2-амино-4-оксо-3,4-дигидроптеридин-6-ил и т.п. В общем, термин гетеробициклоарил, как использовано в данном описании, включает, например, бензо[1,3]диоксол-5-ил,

3,4-дигидро-2Н-[1,8]нафтиридинил, 3,4-дигидро-2Н-хинолинил,

2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-хиназолинил,

1,2,3,4,5,6-гексагидро[2,2']бипиридинилил,

3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазинил,

5,6,7,8-тетрагидрохинолинил и т.п.

Термин "гетероциклоалкил" означает циклоалкил, как определено в данном описании, при условии, что один или несколько из указанных кольцевых атомов углерода заменены гетероатомным фрагментом, выбранным из -N=, -NR-, -O- или -S-, где R представляет водород, (C_1-6)алкил, защитную группу, или представляет свободную валентность, которая служит точкой присоединения к кольцевому азоту, и любой карбоциклический кетон, тиокетон или его иминокетонное производное (например, термин гетеро(C_5-10)циклоалкил включает имидазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил и т.п.). Подходящие защитные группы включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, 4-метоксибензил, 2-нитробензил и т.п. Как незащищенные, так и защищенные производные входят в объем настоящего изобретения.

Термин "гидрокси" означает радикал -OH. Если нет других указаний, соединения настоящего изобретения, содержащие гидроксирадикалы, включают его защищенные производные. Подходящие защитные группы для гидрокси фрагментов включают бензил и т.п.

Термин "иминокетонное производное" означает производное, содержащее фрагмент -C(NR)-, где R представляет водород или (C_1-6)алкил.

Термин "изомеры" означает соединения формулы I, имеющие идентичные молекулярные формулы, но отличающиеся природой или последовательностью связывания их атомов, или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отображением друг друга, называют "диастереомерами", а стереоизомеры, которые не являются налагаемыми зеркальными изображениями, называют "энантиомерами" или иногда "оптическими изомерами". Атом углерода, который связан с четырьмя неидентичными заместителями, называют "хиральным центром". Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерные формы противоположной хиральности, и их называют "рацемической смесью". Соединение, которое содержит более одного хирального центра, имеет 2^n-1 энантиомерные пары, где n означает число хиральных центров. Соединения, содержащие более одного хирального центра, могут существовать либо как индивидуальные диастереомеры, либо как смесь диастереомеров, называемую "диастереомерной смесью". Если существует один хиральный центр, стереоизомер может отличаться абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к пространственной организации заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров, и описываются правилами R- и S-чередования Кахна, Инголда и Прелога (Cahn, Ingold and Prelog). Правила стереохимической номенклатуры, методы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны специалистам в данной области (например, см. "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). Понятно, что названия и иллюстрации, использованные в данном описании для определения соединений формулы I, подразумевают то, что они включают все возможные стереоизомеры. Так, например, подразумевается, что название [1-(1-бензоил-4-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты включает [S-1-(1-бензоил-4-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты и [R-1-(1-бензоил-4-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты и любые их смеси, рацемические они или нет.

Термин "производное кетона" означает производное, содержащее фрагмент -C(O)-. Например, для 2-ацетоксиазетидин-3-ила, "производным карбоциклического кетона" должен быть 2-ацетокси-4-оксоазетидин-3-ил.

Термин "нитро" означает радикал -NO₂.

Термин "возможно" или "необязательно" означает, что описываемое далее событие или обстоятельства могут наблюдаться, а могут и не наблюдаться, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельства наблюдаются, и случаи, когда они не наблюдаются. Например, фраза "где R³ и R⁴ в любой алициклической или ароматической кольцевой системе могут быть замещены, кроме того, 1-5 радикалами" означает, что R³ и R⁴ замещены они или нет, входят в объем настоящего изобретения.

Термин "оксоалкил" означает алкил, как определено выше, где один из указанного числа атомов углерода заменяют группой кислорода (-O-), например, оксо(C_2-6)алкил включает метоксиметил и т.д.

Термин "N-оксидные производные" означает производные соединения формулы I, в которых атомы азота находятся в окисленном состоянии (т.е. O-N) и которые обладают нужной фармакологической активностью.

Термин "патология" заболевания относится к идиопатическому природному, вызванному и развивающемуся заболеванию, а также к структурным и функциональным изменениям, причиной которых является развитие заболевания.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает, возможность использования при получении фармацевтической композиции, которая совершенно безопасна, нетоксична и не является нежелательной ни с биологической, ни с других точек зрения, и подразумевается возможность применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения в медицине.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли соединения формулы I, которые фармацевтически приемлемы, как указано выше, и которые обладают нужной фармакологической активностью. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, орто(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, парахлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутамовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения оснований, которые могут образоваться при наличии кислотных протонов, которые способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

Термин "пролекарство" означает соединение, которое претерпевает превращения in vivo в результате метаболизма (например, в результате гидролиза) в соединение формулы I. Например, сложный эфир соединения формулы I, содержащий гидроксигруппу, в результате гидролиза может превратиться in vivo в родственную молекулу. Альтернативно сложный эфир соединения формулы I, содержащий карбоксигруппу, может превратиться в результате гидролиза in vivo в предшествующую молекулу. Подходящими сложными эфирами соединения формулы I, содержащими гидроксигруппу, являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изотианаты, дипаратолуолтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, паратолуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Подходящими сложными эфирами соединений формулы I, содержащими карбоксигруппу, являются, например, эфиры, описанные F.J.Leinweber, в Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379. Особенно полезный класс сложных эфиров соединений формулы I, содержащих гидроксигруппу, может быть образован из кислотных фрагментов, выбранных из тех, которые описаны у Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507, и включают замещенные (аминометил)бензоаты, например, диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть объединены вместе и/или могут прерываться атомом кислорода или необязательно замещенным атомом азота, например, алкилированным атомом азота, более предпочтительно (морфолинометил)бензоаты, например, 3- или 4-(морфолинометил)бензоаты, и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например, 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты.

Термин "защищенные производные" означает производные соединения формулы I, в которых реакционно-способный сайт или сайты блокированы защитными группами. Защищенные производные соединения формулы I полезны при получении соединений формулы I или сами по себе они могут быть активными ингибиторами катепсина S. Исчерпывающий список подходящих защитных групп можно найти у T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает такое количество, которое, будучи введено животному для лечения заболевания, оказывается достаточным для осуществления такого лечения заболевания.

Термин "тиокетонное производное" означает производное, содержащее фрагмент -C(S)-.

Термин "обработка" или "лечение" означает любое введение соединения настоящего изобретения и включает:

(1) профилактику заболевания у животного, которое может быть предрасположено к такому заболеванию, но до сих пор не испытывает или не проявляет патологии или симптоматики такого заболевания,

(2) ингибирование заболевания у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптомы такого заболевания (т.e., остановку дальнейшего развития патологии и/или симптомматики), или

(3) облегчение заболевания у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптоматику такого заболевания (т.e., ослабление патологии и/или симптоматики).

Соединения формулы I, промежуточные соединения и исходные вещества, используемые при их получении, названы в соответствии с правилами номенклатуры IUPAC, где характеристические группы обладают уменьшающимся приоритетом для цитирования, как основные группы, в следующем порядке: кислоты, сложные эфиры, амиды и т.д. Альтернативно, соединения названы в соответствии с AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.). Например, соединение формулы I, где R³ представляет фенил, R⁴ представляет морфолин-4-карбонил и X³ представляет 1-бензоил-4-оксопирролидин-3-иламино; то есть, соединение формулы:

называется [1-(1-бензоил-4-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты.

Хотя наиболее широкие определения представлены выше, некоторые аспекты настоящего изобретения предпочтительны. Например, предпочтительны соединения формулы I, где X¹ и X² оба представляют метилен, или X¹ представляет этилен, а X² представляет связь; R³ представляет -CR⁵=CHR⁶, -CR⁵(CR⁶ ₃)₂ или -CR⁷=NR⁸, где R⁵ представляет водород и R⁶ представляет водород или (C_1-4)алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым присоединены R⁵ и R⁶, образуют (C_3-12)циклоалкенил, (C_6-12)арил, гетеро(C_6-12)арил или (C_9-12)бициклоарил, и R⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым присоединены R⁷ и R⁸, образуют гетеро(C_5-12)циклоалкенил или гетеро(C_6-12)арил, где R³ необязательно замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C_1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (C_1-4)алкила, -X⁴OR⁹ и -X⁴C(O)OR⁹, где X⁴ представляет связь или (C_1-2)алкилен, R⁹ в каждом случае независимо представляет (C_1-3)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил; R⁴ представляет -C(O)X⁵R¹¹ или -S(O)₂X⁵R¹¹, где X⁵ представляет связь, -O- или -NR¹²-, где R¹² представляет водород или (C_1-6)алкил, и R¹¹ представляет

(i) (C_1-6)алкил или

(ii) гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-3)алкил, (C_6-12)арил(C_0-3)алкил, гетеро(C_5-12)арил(C_0-3)алкил, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкил или гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3)алкил, или

(iii) гетеро(C_5-6)циклоалкил(C_0-3)алкил, фенил(C_0-3)алкил, замещенный -X⁶OR¹⁵, -X⁶С(О)R¹⁵ или -Х⁶NR¹⁶ С(О)OR¹⁶, где X⁶ представляет связь или метилен, R¹⁵ представляет фенил(C_0-3)алкил или гетеро(C_5-6)арил(C_0-3)алкил и R¹⁶ представляет водород или (C_1-6)алкил;

где R⁴ необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, галогена, -Х⁶NR¹⁷R¹⁷, -X⁶OR¹⁷, -X⁶C(O)OR¹⁷, -X⁶NC(O)R¹⁶ и -X⁶С(O)R¹⁸; R¹⁷ в каждом случае независимо представляет водород, (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил и R¹⁸ представляет (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил.

В частности, X³ представляет группу формулы (a), (b) или (c), где n представляет 0, 1 или 2;

R²⁰ выбран из группы, состоящей из водорода и (C_1-6)алкила;

R²¹ выбран из группы, состоящей из (C_1-9)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила, -C(О)R²⁶, -S(O)₂R²⁶, -C(O)OR²⁶ и -C(O)N(R²⁶)R²⁷;

R²³ выбран из (C_1-6)алкила, необязательно замещенного амино, -NHC(O)R¹⁵ или -R¹⁵, где R¹⁵